Из Википедии, свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Иммунные контрольные точки в микросреде опухоли
Иммунные контрольные точки иммуносупрессивного действия, связанного с раком груди

Иммунные контрольные точки - это регуляторы иммунной системы . Эти пути имеют решающее значение для самотолерантности , которая не позволяет иммунной системе без разбора атаковать клетки. Однако некоторые виды рака могут защитить себя от нападения, стимулируя иммунные контрольные точки. [1]

Молекулы с ингибирующими контрольными точками являются мишенями для иммунотерапии рака из-за их возможности использования при различных типах рака. В настоящее время утверждены ингибиторы контрольных точек блокировать CTLA4 и PD-1 и PD-L1 . За соответствующие открытия в фундаментальной науке Джеймс П. Эллисон и Тасуку Хондзё выиграли Танскую премию в области биофармацевтики и Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 2018 году [2] [3].

Стимулирующие молекулы контрольной точки [ править ]

Четыре молекулы стимулирующих контрольных точек являются членами суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли (TNF) - CD27, CD40, OX40, GITR и CD137. Еще две молекулы стимулирующих контрольных точек относятся к суперсемейству B7-CD28 - собственно CD28 и ICOS.

  • CD27 : эта молекула поддерживает антиген-специфическую экспансию наивных Т-клеток и жизненно важна для генерации Т-клеточной памяти. [4] CD27 также является маркером памяти В-клеток. [5] Активность CD27 регулируется временной доступностью его лиганда, CD70 , на лимфоцитах и ​​дендритных клетках. [6] Костимуляция CD27, как известно, подавляет функцию эффекторных клеток Th17 . [7] Американская биотехнологическая компания Celldex Therapeutics работает над CDX-1127, агонистическим моноклональным антителом против CD27 [8], которое на животных моделях доказало свою эффективность в контексте стимуляции рецепторов Т-клеток. [9]
  • CD28 : эта молекула конститутивно экспрессируется почти на всех CD4 + T-клетках человека и примерно на половине всех CD8 T-клеток. Связывание с двумя его лигандами, CD80 и CD86 , экспрессируемыми на дендритных клетках, вызывает экспансию Т-клеток. CD28 был мишенью «суперагониста» TGN1412 , который вызвал тяжелые воспалительные реакции в первом исследовании на людях в Лондоне в марте 2006 г. [10]
  • CD40 : Эта молекула, обнаруженная на множестве клеток иммунной системы, включая антигенпрезентирующие клетки, имеет CD40L, иначе известный как CD154, и временно экспрессируется на поверхности активированных CD4 + Т-клеток в качестве лиганда. Известно, что передача сигналов CD40 «лицензирует» дендритные клетки на созревание и тем самым запускает активацию и дифференцировку Т-клеток. [11] В 2012 году ныне не существующая биотехнологическая компания из Сиэтла под названием VLST получила лицензию на моноклональные антитела к агонистам CD40 у Pfizer . Швейцарская фармацевтическая компания Roche приобрела этот проект после закрытия VLST в 2013 году. [12]
  • CD122 : Эта молекула, которая является субъединицей бета -рецептора интерлейкина-2 , как известно, увеличивает пролиферацию эффекторных Т-клеток CD8 +. [13] Американская биотехнологическая компания Nektar Therapeutics работает над NKTR-214, иммуностимулирующим цитокином, связанным с CD122. [14] Результаты фазы I объявлены в ноябре 2016 года. [15]
  • CD137 : когда эта молекула, также называемая 4-1BB, связывается лигандом CD137, результатом является пролиферация Т-клеток. Также известно, что передача сигналов, опосредованная CD137, защищает Т-клетки и, в частности, CD8 + Т-клетки от гибели клеток, вызванной активацией. [16] Немецкая биотехнологическая компания Pieris Pharmaceuticals разработала модифицированный липокалин, который является биспецифичным в отношении CD137 и HER2 . [17]
  • OX40 : эта молекула, также называемая CD134, имеет OX40L или CD252 в качестве лиганда. Подобно CD27, OX40 способствует размножению эффекторных Т-клеток и Т-клеток памяти, однако он также известен своей способностью подавлять дифференцировку и активность Т-регуляторных клеток, а также регулировать выработку цитокинов. [18] Ценность OX40 как лекарственной мишени в первую очередь заключается в том, что, будучи временно экспрессируемым после взаимодействия с Т-клеточным рецептором, он активируется только на самых недавно активированных антигеном Т-клетках в воспалительных очагах. [19] Было показано, что моноклональные антитела против OX40 имеют клиническое применение при запущенном раке. [20] Фармацевтическая компания AstraZeneca.в разработке находятся три препарата, нацеленных на OX40: MEDI0562 - гуманизированный агонист OX40; MEDI6469, мышиный агонист OX4; и MEDI6383, агонист OX40 [21]
  • GITR : сокращение от Glucocorticoid-Induced TNFR family Родственный ген, вызывает экспансию Т-клеток, включая экспансию Treg. [22] Лиганд GITR в основном экспрессируется на антигенпрезентирующих клетках . [23] Было показано, что антитела к GITR способствуют противоопухолевому ответу за счет потери стабильности линии Treg. [24] Биотехнологическая компания TG Therapeutics работает над антителами против GITR [25]
  • ICOS : эта молекула, сокращенно от Inducible T-cell costimulator, также называемая CD278, экспрессируется на активированных Т-клетках. Его лиганд - ICOSL, экспрессируется в основном на В-клетках и дендритных клетках. Молекула, по-видимому, играет важную роль в эффекторной функции Т-клеток. [26] Американская биотехнологическая компания Jounce Therapeutics разрабатывает агонист ICOS.

Блокирующие молекулы контрольной точки [ править ]

Лечение рака путем ингибирования отрицательной иммунной регуляции (CTLA4, PD1)
  • A2AR : рецептор аденозина A2A считается важной контрольной точкой в терапии рака, потому что аденозин в иммунном микросреде, ведущий к активации рецептора A2a, представляет собой петлю отрицательной иммунной обратной связи, а в микроокружении опухоли есть относительно высокие концентрации аденозина. [27]
  • B7-H3 : также называемый CD276, первоначально предполагалось, что это костимулирующая молекула [28], но теперь рассматривается как ко-ингибирующая. [29] Американская биотехнологическая компания MacroGenics работает над MGA271 - оптимизированным для Fc моноклональным антителом, нацеленным на B7-H3. [30] Рецепторы B7-H3 еще не идентифицированы. [31]
  • B7-H4 : также называемый VTCN1, экспрессируется опухолевыми клетками и связанными с опухолью макрофагами и играет роль в ускользании от опухоли. [32]
  • BTLA : эта молекула, сокращенно от B и T лимфоцитов аттенюатора и также называемая CD272, имеет HVEM (медиатор проникновения герпесвируса) в качестве лиганда. Поверхностная экспрессия BTLA постепенно снижается во время дифференцировки CD8 + T-клеток человека от фенотипа наивных до эффекторных клеток, однако опухолеспецифические CD8 + T-клетки человека экспрессируют высокие уровни BTLA. [33]
  • CTLA-4 : сокращение от Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated protein 4, также называемое CD152, является мишенью для препарата Yervoy от компании Bristol-Myers Squibb для лечения меланомы, который получил одобрение FDA в марте 2011 года. Экспрессия CTLA-4 на Treg-клетках служит контролировать пролиферацию Т-клеток. [34] [35]
  • IDO : сокращение от индолеамин-2,3-диоксигеназа, это катаболический фермент триптофана с иммуно-ингибирующими свойствами. Другой важной молекулой является ТДО, триптофан-2,3-диоксигеназа. IDO, как известно, подавляет Т- и NK-клетки, генерирует и активирует Treg и миелоидные супрессорные клетки и способствует ангиогенезу опухоли. [36] [35]
  • KIR : сокращение от Killer-cell Immunoglobulin-like Receptor, является рецептором для молекул MHC класса I на естественных киллерных клетках . Bristol-Myers Squibb работает над Lirilumab, моноклональным антителом к ​​KIR.
  • LAG3 : сокращение от Lymphocyte Activation Gene-3, работает для подавления иммунного ответа путем воздействия на Treg [37], а также прямого воздействия на CD8 + T-клетки. [38] [35] Компания Bristol-Myers Squibb находится в фазе I с моноклональным антителом против LAG3 под названием BMS-986016. [39]
  • NOX2 : сокращение от никотинамидадениндинуклеотидфосфат изоформа 2 НАДФН- оксидазы, представляет собой фермент миелоидных клеток, который генерирует иммуносупрессивные реактивные формы кислорода . Генетическое и фармакологическое ингибирование NOX2 в миелоидных клетках улучшает противоопухолевые функции соседних NK-клеток и Т-клеток, а также запускает аутоиммунитет у людей и экспериментальных животных. NOX2 является мишенью для Цеплена , который получил одобрение для использования при остром миелоидном лейкозе в ЕС . [40] [35]
  • PD-1 : сокращение от рецептора Programmed Death 1 (PD-1), имеет два лиганда, PD-L1 и PD-L2 . Этот контрольно-пропускной пункт является целью препарата Кейтруда, выпускаемого Merck & Co., который получил одобрение FDA в сентябре 2014 года. Контрольно-пропускной пункт также является целью препарата Bavencio компании EMD Serono (Merck KGaA), который получил одобрение FDA в 2017 году. Преимущество нацеливания на PD-1 состоит в том, что он может восстанавливать иммунную функцию в микросреде опухоли. [41] [35]
  • TIM-3 : сокращенно от Т-клеточного домена иммуноглобулина и муцинового домена 3, экспрессируется на активированных человеческих CD4 + Т-клетках и регулирует цитокины Th1 и Th17. [42] TIM-3 действует как негативный регулятор функции Th1 / Tc1, вызывая гибель клеток при взаимодействии с его лигандом, галектином-9 . [43] [35]
  • VISTA : сокращение от V-домена Ig, супрессор активации Т-клеток, VISTA в первую очередь экспрессируется на гематопоэтических клетках [44], поэтому последовательная экспрессия VISTA на лейкоцитах в опухолях может позволить блокаде VISTA быть эффективной в широком диапазоне солидных опухолей. [45] [35]
  • SIGLEC7 (лектин 7 иммуноглобулина, связывающий сиаловую кислоту, также обозначаемый как CD328) и SIGLEC9 (лектин 9 типа иммуноглобулина, связывающий сиаловую кислоту, также обозначаемый как CD329) - это белки, обнаруженные на поверхности различных иммунных клеток, включая естественные клетки-киллеры и макрофаги ( SIGLEC7 ) и нейтрофилы, макрофаги, дендритные клетки и активированные Т-клетки ( SIGLEC9 ). [46] SIGLEC 7 и 9 подавляют иммунную функцию этих клеток, связываясь с терминальной сиаловой кислотой на гликанах, которые покрывают поверхность клеток. [47] [48]

Ингибиторы иммунных контрольных точек [ править ]

Лекарства или лекарственные препараты-кандидаты, которые ингибируют / блокируют молекулы ингибирующих контрольных точек, иногда называют ингибиторами контрольных точек ; эту идею часто называют блокадой иммунных контрольных точек или просто блокадой контрольных точек. [49] [35] Препараты-ингибиторы контрольных точек стали объектом фармацевтических исследований по борьбе с раком такими компаниями, как Bristol-Myers Squibb, Merck , Merck KGaA, Roche и AstraZeneca . [50] Новая область препаратов-ингибиторов контрольных точек разрабатывается компанией Palleon Pharmaceuticals, которая работает над ингибированием SIGLEC 7 и SIGLEC 9 как нового класса рецепторов для терапевтических средств на основе антител.

Ссылки [ править ]

  1. ^ Pardoll DM (март 2012). «Блокада иммунных контрольных точек в иммунотерапии рака» . Обзоры природы. Рак . 12 (4): 252–64. DOI : 10.1038 / nrc3239 . PMC  4856023 . PMID  22437870 .
  2. ^ "Премия Тан 2014 года в области биофармацевтики" . Архивировано 20 октября 2017 года . Проверено 18 июня 2016 .
  3. ^ Девлин, Ханна (2018-10-01). «Джеймс П. Эллисон и Тасуку Хондзё получили Нобелевскую премию по медицине» . Хранитель . Проверено 1 октября 2018 .
  4. ^ Хендрикс J; Грейвштейн Л.А.; Tesselaar K; ван Лиер РА; Шумахер Т.Н.; Борст Дж. (1 ноября 2000 г.). «CD27 необходим для генерации и длительного поддержания Т-клеточного иммунитета». Nat Immunol . 1 (5): 433–40. DOI : 10.1038 / 80877 . PMID 11062504 . 
  5. ^ Agematsu К (1 апреля 2000). «В-клетки памяти и CD27». Гистология и гистопатология . 15 (2): 573–6. PMID 10809378 . 
  6. ↑ Borst J, Hendriks J, Xiao Y (1 июня 2005 г.). «CD27 и CD70 в активации Т-клеток и В-клеток». Curr Opin Immunol . 17 (3): 275–81. DOI : 10.1016 / j.coi.2005.04.004 . PMID 15886117 . 
  7. ^ Коке JM, Middendorp S, ван дер Хорст G, J, Kind Veraar Е.А., Xiao Y, H, Jacobs Borst J (24 января 2013 года ). «Костимулирующий путь CD27 и CD70 ингибирует эффекторную функцию Т-хелперных клеток 17 и ослабляет связанный с ними аутоиммунитет» . Иммунитет . 38 (1): 53–65. DOI : 10.1016 / j.immuni.2012.09.009 . PMID 23159439 . 
  8. ^ «CDX-1127 - моноклональные антитела, нацеленные на CD27» . Celldex Therapeutics.
  9. ^ He LZ, Prostak N, Thomas LJ, Vitale L, Weidlick J, Crocker A, Pilsmaker CD, Round SM, Tutt A, Glennie MJ, Marsh H, Keler T (15 октября 2013 г.). «Агонистическое моноклональное антитело против CD27 человека индуцирует активацию Т-клеток и противоопухолевый иммунитет у мышей, трансгенных по CD27 человека» . J Immunol . 191 (8): 4174–83. DOI : 10.4049 / jimmunol.1300409 . PMID 24026078 . 
  10. ↑ Иствуд Д., Финдли Л., Пул С., Птица С., Вадхва М., Мур М., Бернс С., Торп Р., Стеббингс Р. (1 октября 2010 г.). «Неудача в испытании моноклонального антитела TGN1412, объясненная видовыми различиями в экспрессии CD28 на CD4 + эффекторных Т-клетках памяти» . Br J Pharmacol . 161 (3): 512–526. DOI : 10.1111 / j.1476-5381.2010.00922.x . PMC 2990151 . PMID 20880392 .  
  11. ↑ О'Салливан Б., Томас Р. (1 января 2003 г.). «CD40 и функция дендритных клеток». Crit Rev Immunol . 23 (1): 83–107. DOI : 10,1615 / critrevimmunol.v23.i12.50 . PMID 12906261 . 
  12. ^ Зимм, Анджела (12 апреля 2014). "Чудо-больные раком" заново изучали ключи к разгадке болезни " . Блумберг . Проверено 25 июня 2015 года .
  13. ^ Boyman O, Sprent J (17 февраля 2012). «Роль интерлейкина-2 в гомеостазе и активации иммунной системы». Nat Rev Immunol . 12 (3): 180–190. DOI : 10.1038 / nri3156 . PMID 22343569 . 
  14. ^ "Нектар и онкологический центр Андерсона объявляют о сотрудничестве в области клинических исследований фазы 1/2 для NKTR-214, иммуностимулирующего цитокина, связанного с CD122" . Nektar Therapeutics . 2 июня, 2015. Архивировано из оригинала 19 декабря 2017 . Проверено 25 июня 2015 года .
  15. ^ Иммунотерапия, NKTR-214, показывает активность против солидных опухолей в клинических испытаниях
  16. ^ Mittler RS, Foell J, M МакКосланд, Strahotin S, Ню L, Бапат A, Hewes LB (1 июня 2004 года). «Антитела к CD137 в лечении аутоиммунных заболеваний и рака». Immunol Res . 29 (1): 197–208. DOI : 10.1385 / ir: 29: 1-3: 197 . PMID 15181282 . 
  17. ^ «Pieris Pharmaceuticals представит данные о новой биспецифической иммуноонкологической программе против CD137 и HER2 на Всемирной конференции здравоохранения UBS» . Pieris Pharmaceuticals. 19 мая 2015 . Дата обращения 5 июня 2015 .
  18. ^ Крофт M, T Так, Дуань W, Soroosh P (1 мая 2009). «Значение OX40 и OX40L для биологии Т-клеток и иммунных заболеваний» . Immunol Rev . 229 (1): 173–91. DOI : 10.1111 / j.1600-065x.2009.00766.x . PMC 2729757 . PMID 19426222 .  
  19. ^ Вайнберг Д., Моррис Н.П., Kovacsovics-Bankowski М, Урба WJ, Curti BD (1 ноября 2011 г.). «Наука стала трансляционной: история агонистов OX40» . Immunol Rev . 244 (1): 218–31. DOI : 10.1111 / j.1600-065x.2011.01069.x . PMC 3622727 . PMID 22017441 .  
  20. ^ Curti BD; Ковачович-Банковски М; Моррис Н; Уокер Э; Чисхолм Л; Флойд К; Уокер Дж; Гонсалес I; Meeuwsen T; Fox BA; Moudgil T; Миллер В; Хейли Д; Коффи Т; Фишер Б; Delanty-Miller L; Рымарчик Н; Келли Т; Crocenzi T; Бернштейн Э; Sanborn R; Urba WJ; Вайнберг А.Д. (15 декабря 2013 г.). «OX40 является мощной иммуностимулирующей мишенью для пациентов с поздней стадией рака» . Cancer Res . 73 (24): 7189–98. DOI : 10,1158 / 0008-5472.can-12-4174 . PMC 3922072 . PMID 24177180 .  
  21. ^ «Результат за 1 квартал 2015 года» . AstraZeneca. 24 апреля 2015 . Дата обращения 5 июня 2015 .
  22. ↑ Ronchetti S, Zollo O, Bruscoli S, Agostini M, Bianchini R, Nocentini G, Ayroldi E, Riccardi C (1 марта 2004 г.). «GITR, член суперсемейства рецепторов TNF, костимулирует субпопуляции Т-лимфоцитов мышей» . Eur J Immunol . 34 (3): 613–22. DOI : 10.1002 / eji.200324804 . PMID 14991590 . 
  23. ^ Nocentini G, Ronchetti S, Cuzzocrea S, Риккарди C (1 мая 2007). «GITR / GITRL: больше, чем костимуляторная система эффекторных Т-клеток» . Eur J Immunol . 37 (5): 1165–9. DOI : 10.1002 / eji.200636933 . PMID 17407102 . 
  24. ^ Schaer Д.А., Budhu S, Лю С, Брайсон С, Malandro Н, Коэна А, Чжун Н, Ян Х, Houghton А.Н., Merghoub Т, Wolchok JD (1 ноября, 2013 г. ). «Активация пути GITR отменяет подавление опухолевого иммунитета из-за потери стабильности клонов регуляторных Т-клеток» . Cancer Immunol Res . 1 (5): 320–31. DOI : 10.1158 / 2326-6066.cir-13-0086 . PMC 3885345 . PMID 24416730 .  
  25. ^ «TG Therapeutics вступает в глобальное сотрудничество с Checkpoint Therapeutics для разработки и коммерциализации новых иммуноонкологических целевых антител» . TG Therapeutics. 4 марта 2015 . Дата обращения 5 июня 2015 .
  26. ^ Burmeister Y, Lischke T, Dahler AC, Маги HW, Lam KP, Койл AJ, Kroczek RA, Hutloff A (15 января 2008). «ICOS контролирует размер пула эффекторных и регуляторных Т-клеток» . J Immunol . 180 (2): 774–782. DOI : 10.4049 / jimmunol.180.2.774 . PMID 18178815 . 
  27. Перейти ↑ Leone RD, Lo YC, Powell JD (8 апреля 2015 г.). «Антагонисты A2aR: блокада контрольных точек нового поколения для иммунотерапии рака» . Вычи Struct Biotechnol Дж . 13 : 265–72. DOI : 10.1016 / j.csbj.2015.03.008 . PMC 4415113 . PMID 25941561 .  
  28. ^ Chapoval А.И., Ni - J, Лау JS, Уилкокс Р.А., Мухи DB, Лю D, H, Dong Сика GL, Zhu G, K, TAMADA Chen L (1 марта 2001). «B7-H3: костимулирующая молекула для активации Т-клеток и продукции IFN-гамма». Nat Immunol . 2 (3): 269–74. DOI : 10.1038 / 85339 . PMID 11224528 . 
  29. ↑ Leitner J, Klauser C, Pickl WF, Stöckl J, Majdic O, Bardet AF, Kreil DP, Dong C, Yamazaki T, Zlabinger G, Pfistershammer K, Steinberger P (1 июля 2009 г.). «B7-H3 является мощным ингибитором активации человеческих Т-клеток: нет доказательств взаимодействия B7-H3 и TREML2» . Eur J Immunol . 39 (7): 1754–64. DOI : 10.1002 / eji.200839028 . PMC 2978551 . PMID 19544488 .  
  30. ^ «MacroGenics предоставляет обновленную информацию о корпоративном прогрессе и финансовых результатах за первый квартал 2015 года» . MacroGenics. 6 мая 2015 . Дата обращения 5 июня 2015 .
  31. Перейти ↑ Mao Y, Li W, Chen K, Xie Y, Liu Q, Yao M, Duan W, Zhou X, Liang R, Tao M (20 февраля 2015 г.). «B7-H1 и B7-H3 являются независимыми предикторами плохого прогноза у пациентов с немелкоклеточным раком легкого» . Oncotarget . 6 (5): 3452–61. DOI : 10.18632 / oncotarget.3097 . PMC 4413666 . PMID 25609202 .  
  32. ^ Dangaj Д, Й Ланитис, Чжао А, Джошите S, Ченг Y, Sandaltzopoulos R, Ra HJ, Данеты-Денуайе G, Пауэлл DJ - младший, Шоллер N (1 августа, 2013 г. ). «Новые рекомбинантные человеческие антитела против b7-h4 преодолевают ускользание от опухолевого иммунитета, чтобы усилить противоопухолевые реакции Т-клеток» . Cancer Res . 73 (15): 4820–9. DOI : 10,1158 / 0008-5472.can-12-3457 . PMC 3732560 . PMID 23722540 .  
  33. ^ Деру л, Конкурирующие JP, Jandus C, S Пастора, Rimoldi D, P Ромеро, Michielin O, оливковое D, Спейсера DE (1 января 2010 года). «BTLA опосредует ингибирование опухолеспецифических CD8 + Т-клеток человека, которое может быть частично отменено вакцинацией» . J Clin Invest . 120 (1): 157–67. DOI : 10,1172 / jci40070 . PMC 2799219 . PMID 20038811 .  
  34. ^ Колара Р, Knieke К, Гегель Ю.К., Quandt D, Бурместер GR, Hoff Н, Brunner-Weinzierl МС (1 января 2009 г.). «CTLA-4 (CD152) контролирует гомеостаз и подавляющую способность регуляторных Т-клеток у мышей». Ревматоидный артрит . 60 (1): 123–32. DOI : 10.1002 / art.24181 . PMID 19116935 . 
  35. ^ a b c d e f g h Син, Николай Л; Teng, Michele WL; Мок, Тони СК; Су, Росс А. (2017). «De-novo и приобретенная устойчивость к нацеливанию на иммунные контрольные точки». Ланцетная онкология . 18 (12): e731 – e741. DOI : 10.1016 / s1470-2045 (17) 30607-1 . PMID 29208439 . 
  36. ^ Прендергаст ГХ, Смит С, Томас S, Mandik-Найяк л, Лаури-Kleintop л, Metz К, Мюллер AJ (1 июля 2014 г.). «Индолеамин 2,3-диоксигеназные пути патогенного воспаления и иммунного спасения при раке» . Cancer Immunol Immunother . 63 (7): 721–35. DOI : 10.1007 / s00262-014-1549-4 . PMC 4384696 . PMID 24711084 .  
  37. ^ Хуанг CT; Workman CJ; Летает D; Pan X; Марсон А.Л .; Чжоу Г; Hipkiss EL; Рави С; Kowalski J; Левицкий HI; Пауэлл Дж. Д.; Pardoll DM; Drake CG; Вигнали Д.А. (1 октября 2004 г.). «Роль LAG-3 в регуляторных Т-клетках». Иммунитет . 21 (4):: 503–13. DOI : 10.1016 / j.immuni.2004.08.010 . PMID 15485628 . 
  38. ↑ Grosso JF, Kelleher CC, Harris TJ, Maris CH, Hipkiss EL, De Marzo A, Anders R, Netto G, Getnet D, Bruno TC, Goldberg MV, Pardoll DM, Drake CG (1 ноября 2007 г.). «LAG-3 регулирует накопление CD8 + Т-клеток и эффекторную функцию в мышиной системе само- и толерантности к опухоли» . J Clin Invest . 117 (11): 3383–92. DOI : 10,1172 / jci31184 . PMC 2000807 . PMID 17932562 .  
  39. ^ Номер клинического испытания NCT01968109 "Исследование безопасности анти-LAG-3 с анти-PD-1 и без него при лечении солидных опухолей" на ClinicalTrials.gov
  40. ^ Мартнер A, E Айдын, Хелльстранд K (1 октября 2018). «NOX2 при аутоиммунитете, росте опухоли и метастазировании» . J Pathol . 247 (2): 151–154. DOI : 10.1002 / path.5175 . PMC 6587556 . PMID 30270440 .  
  41. ↑ Philips GK, Atkins M (1 января 2015 г.). «Терапевтическое использование антител против PD-1 и PD-L1» . Int Immunol . 27 (1): 39–46. DOI : 10,1093 / intimm / dxu095 . PMID 25323844 . 
  42. ^ Гастингс WD, Anderson DE, Кассам N, Koguchi K, Greenfield EA, Кент SC, Чжэн XX, Strom TB, Hafler Д.А., Kuchroo В.К. (1 сентября 2009). «TIM-3 экспрессируется на активированных CD4 + Т-клетках человека и регулирует цитокины Th1 и Th17» . Eur J Immunol . 39 (9): 2492–501. DOI : 10.1002 / eji.200939274 . PMC 2759376 . PMID 19676072 .  
  43. ^ Zhu C, Андерсон AC, Kuchroo В.К. (11 августа 2010). TIM-3 и его регулирующая роль в иммунных ответах . Curr Top Microbiol Immunol . Актуальные темы микробиологии и иммунологии. 350 . С. 1–15. DOI : 10.1007 / 82_2010_84 . ISBN 978-3-642-19544-0. PMID  20700701 .
  44. ^ Ван L, R Рубинштейн, Линии ДЛ, Wasiuk А, Ahonen С, Го У, Лу Л.Ф., Гондек D, Ван У, Фава Р.А., Fiser А, Almo S, Ноэль RJ (14 марта 2011 г.). «VISTA, новый лиганд суперсемейства Ig мыши, который негативно регулирует Т-клеточные ответы» . J Exp Med . 208 (3): 577–92. DOI : 10,1084 / jem.20100619 . PMC 3058578 . PMID 21383057 .  
  45. ↑ Lines JL, Pantazi E, Mak J, Sempere LF, Wang L, O'Connell S, Ceeraz S, Suriawinata AA, Yan S, Ernstoff MS, Noelle R (1 апреля 2014 г.). «VISTA - это молекула иммунной контрольной точки для человеческих Т-клеток» . Cancer Res . 74 (7): 1924–32. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-13-1504 . PMC 3979527 . PMID 24691993 .  
  46. ^ Läubli, Heinz; Циппелиус, Альфред; Варки, Аджит; Speiser, Daniel E .; Стеннер, Фрэнк; Эгли, Адриан; Сайедбаша, Мохаммедьясин; Амос, Кристофер I .; Хан, Ёнхун (2018-11-01). «Самоассоциированные молекулярные паттерны опосредуют уклонение от ракового иммунитета, задействуя Siglecs на Т-клетках» . Журнал клинических исследований . 128 (11): 4912–4923. DOI : 10.1172 / JCI120612 . ISSN 0021-9738 . PMC 6205408 . PMID 30130255 .   
  47. ^ Варки, Аджит; Полсон, Джеймс С .; Крокер, Пол Р. (2007). «Сиглеки и их роль в иммунной системе». Обзоры природы Иммунология . 7 (4): 255–266. DOI : 10.1038 / nri2056 . ISSN 1474-1741 . PMID 17380156 .  
  48. ^ Полсон, Джеймс С .; Crocker, Paul R .; Маколи, Мэтью С. (2014). «Siglec-опосредованная регуляция функции иммунных клеток при заболевании» . Обзоры природы Иммунология . 14 (10): 653–666. DOI : 10.1038 / nri3737 . ISSN 1474-1741 . PMC 4191907 . PMID 25234143 .   
  49. ^ Pardoll, Дрю М. (22 марта 2012). «Блокада иммунных контрольных точек в иммунотерапии рака» . Обзоры природы Рак . 12 (4): 252–264. DOI : 10.1038 / nrc3239 . PMC 4856023 . PMID 22437870 .  
  50. ^ «Лекарства от рака становятся лучше и дороже» . Экономист . 2017-05-04 . Проверено 19 мая 2017 .