Терапия ингибиторами контрольных точек - это форма иммунотерапии рака . Терапия нацелена на иммунные контрольные точки , ключевые регуляторы иммунной системы, которые при стимуляции могут ослабить иммунный ответ на иммунологический стимул. Некоторые виды рака могут защитить себя от нападения, стимулируя иммунные контрольные точки. Контрольная терапия может блокировать тормозящие контрольные точки, восстанавливая функцию иммунной системы. [1] Первым противораковым препаратом, нацеленным на иммунную контрольную точку, был ипилимумаб , блокатор CTLA4, одобренный в США в 2011 году. [2]
В настоящее время одобренные ингибиторы контрольных точек нацелены на молекулы CTLA4 , PD-1 и PD-L1 . PD-1 представляет собой трансмембранный белок запрограммированной гибели клеток 1 (также называемый PDCD1 и CD279), который взаимодействует с PD-L1 ( лиганд 1 PD-1 или CD274). PD-L1 на поверхности клетки связывается с PD-1 на поверхности иммунных клеток, что подавляет активность иммунных клеток. Среди функций PD-L1 ключевая регулирующая роль в активности Т-клеток. [3] [4] Похоже, что (опосредованная раком) активация PD-L1 на поверхности клетки может ингибировать Т-клетки, которые в противном случае могли бы атаковать. Антитела, которые связываются либо с PD-1, либо с PD-L1 и, следовательно, блокируют взаимодействие, могут позволить Т-клеткам атаковать опухоль. [5]
Открытия в фундаментальной науке, позволяющие применять терапию ингибиторами контрольных точек, привели к тому, что Джеймс П. Эллисон и Тасуку Хондзё получили премию Тан в области биофармацевтики и Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 2018 году. [6] [7]
Типы
Имя | Название бренда | Маркетинговые права | Цель | Одобренный | Показания (апрель 2021 г.) [8] |
---|---|---|---|---|---|
Ипилимумаб | Ервой | Бристоль-Майерс Сквибб | CTLA-4 | 2011 г. | Метастатическая меланома, Почечно-клеточный рак, Колоректальный рак, Гепатоцеллюлярная карцинома, Немелкоклеточный рак легкого, Злокачественная мезотелиома плевры |
Ниволумаб | Opdivo | Бристол-Майерс Сквибб (Северная Америка) + Ono Pharmaceutical (другие страны) | ПД-1 | 2014 г. | Метастатическая меланома, Немелкоклеточный рак легкого, Почечно-клеточный рак, Лимфома Ходжкина, Рак головы и шеи, Уротелиальная карцинома, Колоректальный рак, Гепатоцеллюлярная карцинома, Мелкоклеточный рак легкого, Карцинома пищевода, Злокачественная мезотелиома плевры |
Пембролизумаб | Кейтруда | Merck Sharp & Dohme | ПД-1 | 2014 г. | Метастатическая меланома, Немелкоклеточный рак легкого, Рак головы и шеи, Лимфома Ходжкина, Уротелиальная карцинома, Рак желудка, Рак шейки матки, Гепатоцеллюлярная карцинома, Карцинома клеток Меркеля, Почечно-клеточный рак, Мелкоклеточный рак легкого, Карцинома пищевода, Рак эндометрия, Плоскоклеточная карцинома |
Атезолизумаб | Тецентрик | Genentech / Roche | PD-L1 | 2016 г. | Рак мочевого пузыря, Немелкоклеточный рак легкого, Рак молочной железы, Мелкоклеточный рак легкого, Гепатоцеллюлярная карцинома, Метастатическая меланома |
Авелумаб | Бавенсио | Merck KGaA и Pfizer | PD-L1 | 2017 г. | Карцинома клеток Меркеля, Уротелиальная карцинома, Почечно-клеточный рак |
Дурвалумаб | Имфинзи | Medimmune / AstraZeneca | PD-L1 | 2017 г. | Немелкоклеточный рак легкого, Мелкоклеточный рак легких |
Цемиплимаб | Либтайо | Регенерон | ПД-1 | 2018 г. | Плоскоклеточная карцинома, Базально-клеточная карцинома, Немелкоклеточный рак легкого |
Ингибиторы CTLA-4
Первым антителом контрольной точки, одобренным FDA, был ипилимумаб, одобренный в 2011 году для лечения меланомы . [2] Он блокирует молекулу иммунной контрольной точки CTLA-4 . Клинические испытания также показали некоторые преимущества терапии против CTLA-4 при раке легких или поджелудочной железы, особенно в сочетании с другими лекарствами. [9] [10]
Однако пациенты, получавшие лечение блокадой контрольных точек (в частности, антителами, блокирующими CTLA-4) или комбинацией антител, блокирующих контрольные точки, имеют высокий риск возникновения иммунных побочных эффектов, таких как дерматологические, желудочно-кишечные, эндокринные или печеночные. аутоиммунные реакции. [11] Это наиболее вероятно из-за широты индуцированной активации Т-клеток, когда антитела против CTLA-4 вводятся путем инъекции в кровоток.
Используя мышиную модель рака мочевого пузыря, исследователи обнаружили, что локальная инъекция низкой дозы анти-CTLA-4 в область опухоли имела такую же способность ингибировать опухоль, как и при доставке антитела в кровь. [12] В то же время уровни циркулирующих антител были ниже, что позволяет предположить, что местное введение анти-CTLA-4 терапии может привести к меньшему количеству побочных эффектов. [12]
Ингибиторы PD-1
Первоначальные результаты клинических испытаний с антителом IgG4 PD-1 ниволумабом (под торговой маркой Opdivo и разработанным Bristol-Myers Squibb ) были опубликованы в 2010 году. [1] Он был одобрен в 2014 году. Ниволумаб одобрен для лечения меланомы, рака легких, почек. рак, рак мочевого пузыря, рак головы и шеи и лимфома Ходжкина . [13]
- Пембролизумаб (торговая марка Keytruda) - еще один ингибитор PD-1, который был одобрен FDA в 2014 году и стал вторым ингибитором контрольной точки, одобренным в США. [14] Кейтруда одобрена для лечения меланомы и рака легких и производится компанией Merck . [13]
- Спартализумаб (PDR001) - ингибитор PD-1, разработанный Novartis для лечения как солидных опухолей, так и лимфом. [15] [16] [17]
Ингибиторы PD-L1
В мае 2016 года ингибитор PD-L1 атезолизумаб был одобрен для лечения рака мочевого пузыря. [18]
Другой
Другие способы усиливающей [адоптивной] иммунотерапии включают нацеливание на так называемые внутренние блокады контрольных точек , например CISH .
Побочные эффекты
Иммунологические побочные эффекты могут быть вызваны ингибиторами контрольных точек. Изменение запрета на контрольную точку может иметь различные последствия для большинства систем органов тела. Колит (воспаление толстой кишки) встречается часто. Точный механизм неизвестен, но в некоторых отношениях он отличается в зависимости от целевой молекулы. [19] Введение ингибиторов контрольных точек также было связано с острой серонегативной миастенией . [20] Более низкая частота гипотиреоза наблюдалась в испытании комбинированного лечения истощения В-клеток и лечения ингибиторами иммунных контрольных точек по сравнению с исследованиями монотерапии ингибиторами иммунных контрольных точек. [21] Это обещает объединить терапию ингибиторами контрольных точек с иммунодепрессантами для достижения противоракового эффекта с меньшей токсичностью.
Смотрите также
- Иммунотерапия рака
- Химерный антигенный рецептор
Рекомендации
- ^ a b Pardoll DM (март 2012 г.). «Блокада иммунных контрольных точек в иммунотерапии рака» . Обзоры природы. Рак . 12 (4): 252–64. DOI : 10.1038 / nrc3239 . PMC 4856023 . PMID 22437870 .
- ^ а б Кэмерон Ф., Уайтсайд Дж., Перри С. (май 2011 г.). «Ипилимумаб: первое глобальное одобрение». Наркотики . 71 (8): 1093–104. DOI : 10.2165 / 11594010-000000000-00000 . PMID 21668044 .
- ^ Бьют М.Дж., Кейр М.Э., Фамдуй ТБ, Шарп А.Х., Фриман Г.Дж. (июль 2007 г.). «Лиганд 1 запрограммированной смерти-1 специфически взаимодействует с костимулирующей молекулой B7-1, подавляя ответы Т-клеток» . Иммунитет . 27 (1): 111–22. DOI : 10.1016 / j.immuni.2007.05.016 . PMC 2707944 . PMID 17629517 .
- ^ Karwacz K, Bricogne C, MacDonald D, Arce F, Bennett CL, Collins M, Escors D (октябрь 2011 г.). «Костимуляция PD-L1 способствует понижающей модуляции Т-клеточного рецептора, индуцированной лигандом, на CD8 + Т-клетках» . EMBO Молекулярная медицина . 3 (10): 581–92. DOI : 10.1002 / emmm.201100165 . PMC 3191120 . PMID 21739608 .
- ^ Syn NL, Teng MW, Mok TS, Soo RA (декабрь 2017 г.). «De-novo и приобретенная устойчивость к нацеливанию на иммунные контрольные точки». Ланцет. Онкология . 18 (12): e731 – e741. DOI : 10.1016 / s1470-2045 (17) 30607-1 . PMID 29208439 .
- ^ «Премия Тан 2014 года в области биофармацевтики» . Архивировано 20 июня 2016 года . Проверено 18 июня 2016 .
- ^ Девлин Х (2018-10-01). «Джеймс П. Эллисон и Тасуку Хондзё получили Нобелевскую премию по медицине» . Хранитель . Проверено 1 октября 2018 .
- ^ «История утверждения FDA» . Drugs.com . Проверено 26 апреля 2021 .
- ^ Линч Т.Дж., Бондаренко И., Люфт А., Серватовски П., Барлези Ф., Чако Р. и др. (Июнь 2012 г.). «Ипилимумаб в комбинации с паклитакселом и карбоплатином в качестве терапии первой линии при немелкоклеточном раке легкого IIIB / IV стадии: результаты рандомизированного двойного слепого многоцентрового исследования фазы II». Журнал клинической онкологии . 30 (17): 2046–54. DOI : 10.1200 / JCO.2011.38.4032 . PMID 22547592 .
- ^ Le DT, Lutz E, Uram JN, Sugar EA, Onners B, Solt S и др. (Сентябрь 2013). «Оценка ипилимумаба в комбинации с аллогенными опухолевыми клетками поджелудочной железы, трансфицированными геном GM-CSF, при ранее пролеченном раке поджелудочной железы» . Журнал иммунотерапии . 36 (7): 382–9. DOI : 10.1097 / CJI.0b013e31829fb7a2 . PMC 3779664 . PMID 23924790 .
- ^ Постов М.А., Каллахан М.К., Волчок Д.Д. (июнь 2015 г.). «Блокада иммунных контрольных точек в терапии рака» . Журнал клинической онкологии . 33 (17): 1974–82. DOI : 10.1200 / JCO.2014.59.4358 . PMC 4980573 . PMID 25605845 .
- ^ а б van Hooren L, Sandin LC, Moskalev I., Ellmark P, Dimberg A, Black P, et al. (Февраль 2017 г.). «Локальное подавление контрольной точки CTLA-4 в качестве монотерапии или в комбинации с анти-PD1 предотвращает рост рака мочевого пузыря у мышей». Европейский журнал иммунологии . 47 (2): 385–393. DOI : 10.1002 / eji.201646583 . PMID 27873300 .
- ^ а б Поллак А (18.05.2016). «FDA одобряет препарат для иммунотерапии рака мочевого пузыря» . Нью-Йорк Таймс . ISSN 0362-4331 . Проверено 21 мая 2016 .
- ^ «Включение иммунной системы в борьбу с раком» . Экономист . Проверено 1 октября 2017 .
- ^ Всемирная организация здравоохранения (2017 г.). «Международные непатентованные названия фармацевтических субстанций (МНН)» (PDF) . Информация о лекарствах ВОЗ . 31 (2).
- ^ «PDR001» . Новости иммуно-онкологии.
- ^ «Спартализумаб» . Словарь лекарств NCI, Национальный институт рака .
- ^ Heimes AS, Schmidt M (январь 2019 г.). «Атезолизумаб для лечения тройного отрицательного рака груди». Заключение эксперта по исследуемым препаратам . 28 (1): 1–5. DOI : 10.1080 / 13543784.2019.1552255 . PMID 30474425 .
- ^ Постов М.А., Сидлоу Р., Хеллманн М.Д. (январь 2018 г.). «Иммунные побочные эффекты, связанные с блокадой иммунных контрольных точек». Медицинский журнал Новой Англии . 378 (2): 158–168. DOI : 10.1056 / nejmra1703481 . PMID 29320654 .
- ^ Баттерворт Дж. Ф. (2018). 6-е издание клинической анестезиологии Моргана и Михаила . США: McGraw-Hill Education. п. 638. ISBN 978-1-260-28843-8.
- ^ Рисбьерг Р.С., Хансен М.В., Соренсен А.С., Крагструп Т.В. (25 мая 2020 г.). «Влияние истощения В-клеток на иммунные побочные эффекты, связанные с ингибированием иммунных контрольных точек» . Экспериментальная гематология и онкология . 9 (1): 9. DOI : 10,1186 / s40164-020-00167-1 . PMC 7249386 . PMID 32509417 .