Трианион трифосфата инозита | |
Имена | |
---|---|
Название ИЮПАК [(1 R , 2 S , 3 R , 4 R , 5 S , 6 R ) -2,3,5-тригидрокси-4,6-дифосфонооксициклогексил] дигидрофосфат | |
Другие названия IP 3 ; Трифосфоинозитол; Инозитол 1,4,5-трифосфат | |
Идентификаторы | |
3D модель ( JSmol ) | |
ChemSpider | |
PubChem CID | |
| |
| |
Характеристики | |
C 6 H 15 O 15 P 3 | |
Молярная масса | 420,096 г / моль |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа). | |
Ссылки на инфобоксы | |
Инозитолтрифосфат или инозитол - 1,4,5-трифосфата сокращенном InsP 3 или Ins3P или IP - 3 представляет собой инозитол фосфата сигнальной молекулы. Это делается путем гидролиза из фосфатидилинозитол 4,5-бисфосфат (PIP 2 ), в фосфолипида , который расположен в плазматической мембране , с помощью фосфолипазы С (PLC). Вместе с диацилглицерином (DAG) IP 3 является второй молекулой- мессенджером , используемой в передаче сигнала вбиологические клетки . В то время как DAG остается внутри мембраны, IP 3 растворяется и диффундирует через клетку, где он связывается со своим рецептором , который представляет собой кальциевый канал, расположенный в эндоплазматическом ретикулуме. Когда IP 3 связывает свой рецептор, кальций высвобождается в цитозоль, тем самым активируя различные регулируемые кальцием внутриклеточные сигналы.
Свойства [ править ]
Химическая формула и молекулярный вес [ править ]
IP 3 представляет собой органическую молекулу с молекулярной массой 420,10 г / моль. Его эмпирическая формула : C 6 H 15 O 15 P 3 . Он состоит из инозитольного кольца с тремя фосфатными группами, связанными в положениях 1, 4 и 5 углерода, и тремя гидроксильными группами, связанными в положениях 2, 3 и 6. [1]
Химические свойства [ править ]
Фосфатные группы могут существовать в трех различных формах в зависимости от pH раствора . Атомы фосфора могут связывать три атома кислорода одинарными связями и четвертый атом кислорода, используя двойную / дательную связь. PH раствора и, следовательно, форма фосфатной группы определяют его способность связываться с другими молекулами. Связывание фосфатных групп с инозитольным кольцом осуществляется связыванием эфира фосфора (см. Фосфорные кислоты и фосфаты ). Эта связь включает объединение гидроксильной группы из инозитольного кольца и свободной фосфатной группы посредством реакции дегидратации . Учитывая, что средний физиологический pH составляет примерно 7,4, основная форма фосфатных групп, связанных с инозитоловым кольцом in vivoэто PO 4 2− . Это дает IP 3 чистый отрицательный заряд, который важен для того, чтобы позволить ему стыковаться со своим рецептором за счет связывания фосфатных групп с положительно заряженными остатками на рецепторе. IP 3 имеет три донора водородных связей в виде трех гидроксильных групп. Гидроксильная группа на 6-м атоме углерода в инозитоловом кольце также участвует в стыковке IP 3 . [2]
Связывание с рецептором [ править ]
Привязка IP 3 к его рецептору, который называется инозитолтрисфосфатным рецептором (InsP3R), была впервые изучена с использованием делеционного мутагенеза в начале 1990-х годов. [3] Исследования были сосредоточены на стороне N-конца рецептора IP 3 . В 1997 году исследователи локализовали область рецептора IP 3, участвующую в связывании IP 3 между аминокислотными остатками 226 и 578 в 1997 году. Учитывая, что IP 3 представляет собой отрицательно заряженную молекулу, положительно заряженные аминокислоты, такие как аргинин и лизин.считались причастными. Было обнаружено, что два остатка аргинина в положениях 265 и 511 и один остаток лизина в положении 508 являются ключевыми в стыковке IP 3 . Используя модифицированную форму IP 3 , было обнаружено, что все три фосфатные группы взаимодействуют с рецептором, но не одинаково. Фосфаты в 4-м и 5-м положениях взаимодействуют более широко, чем фосфат в 1-м положении и гидроксильная группа в 6-м положении инозитолового кольца. [4]
Открытие [ править ]
Открытие , что гормон может влиять на фосфоинозитидного метаболизм был сделан Мейбл Р. Хокин (1924-2003) и ее тогда муж Лоуэлл Е. Хокин в 1953 году, когда они обнаружили , что радиоактивные 32 Р фосфата была включена в состав фосфатидилинозитол из поджелудочной железы срезов при стимуляции с ацетилхолином . До этого считалось, что фосфолипиды представляют собой инертные структуры, используемые клетками только в качестве строительных блоков для построения плазматической мембраны. [5]
В течение следующих 20 лет мало что было обнаружено о важности метаболизма PIP 2 с точки зрения передачи сигналов клеток до середины 1970-х годов, когда Роберт Х. Мичелл выдвинул гипотезу о связи между катаболизмом PIP 2 и увеличением внутриклеточного кальция (Ca 2+ ) уровней. Он предположил, что активируемый рецептором гидролиз PIP 2 дает молекулу, которая вызывает увеличение мобилизации внутриклеточного кальция. [6] Эта идея была широко исследована Мичеллом и его коллегами, которые в 1981 году смогли показать, что PIP 2 гидролизуется до DAG и IP 3 неизвестной тогда фосфодиэстеразой.. В 1984 году было обнаружено, что IP 3 действует как вторичный мессенджер, способный перемещаться через цитоплазму в эндоплазматический ретикулум (ER), где он стимулирует высвобождение кальция в цитоплазму. [7]
Дальнейшие исследования предоставили ценную информацию о пути IP 3 , например, открытие в 1986 году, что одна из многих ролей кальция, высвобождаемого IP 3, заключается в работе с DAG для активации протеинкиназы C (PKC). [8] В 1989 году было обнаружено, что фосфолипаза C (PLC) является фосфодиэстеразой, ответственной за гидролиз PIP 2 в DAG и IP 3 . [9] На сегодняшний день сигнальный путь IP 3 хорошо изучен и, как известно, играет важную роль в регуляции различных кальций-зависимых клеточных сигнальных путей.
Путь передачи сигналов [ править ]
Повышение внутриклеточной концентрации Ca 2+ часто является результатом активации IP 3 . Когда лиганд связывается с рецептором, связанным с G-белком (GPCR), который связан с гетеротримерным G-белком Gq , α-субъединица Gq может связываться с изоферментом PLC PLC-β и индуцировать активность в нем , что приводит к расщеплению PIP 2 в IP 3 и DAG. [10]
Если рецепторная тирозинкиназа (RTK) участвует в активации пути, изофермент PLC-γ имеет остатки тирозина, которые могут фосфорилироваться при активации RTK, и это активирует PLC-γ и позволяет ему расщеплять PIP 2 до DAG и IP 3 . Это происходит в клетках, которые способны реагировать на факторы роста, такие как инсулин , поскольку факторы роста являются лигандами, ответственными за активацию RTK. [11]
IP 3 (также сокращенно Ins (1,4,5) P 3 - это растворимая молекула, способная диффундировать через цитоплазму в ER или саркоплазматический ретикулум (SR) в случае мышечных клеток, после того как он был продуцирован. под действием PLC. Попав в ER, IP 3 способен связываться с IIns (1,4,5) P 3 рецептором Ins (1,4,5) P 3 R на лиганд-зависимом канале Ca 2+. который находится на поверхности ER. Связывание IP 3 (в данном случае лиганда) с Ins (1,4,5) P 3 R запускает открытие канала Ca 2+ и, таким образом, высвобождение Ca2+ в цитоплазму. [11] В клетках сердечной мышцы это увеличение Ca 2+ активирует управляемый рианодиновым рецептором канал на SR, что приводит к дальнейшему увеличению Ca 2+ посредством процесса, известного как индуцированное кальцием высвобождение кальция. IP 3 может также косвенно активировать каналы Ca 2+ на клеточной мембране, увеличивая внутриклеточную концентрацию Ca 2+ . [10]
Функция [ править ]
Человек [ править ]
Основные функции IP 3 заключаются в мобилизации Ca 2+ из запасающих органелл и в регулировании пролиферации клеток и других клеточных реакций, требующих свободного кальция. В клетках гладких мышц , например, увеличение концентрации цитоплазматического Ca 2+ приводит к сжатию мышечных клеток. [12]
В нервной системе IP 3 служит вторым посредником, при этом мозжечок содержит самую высокую концентрацию рецепторов IP 3 . [13] Имеются данные о том, что рецепторы IP 3 играют важную роль в индукции пластичности клеток Пуркинье мозжечка . [14]
Яйца морских ежей [ править ]
Медленный блок полиспермии в морском еже опосредуются ПГИ 2 вторичной система обмена сообщений. Активация связывающих рецепторов активирует PLC, который расщепляет PIP 2 в плазматической мембране яйца, высвобождая IP 3 в цитоплазму яйцеклетки. IP 3 диффундирует в ER, где открывает каналы Ca 2+ .
Исследование [ править ]
Болезнь Хантингтона [ править ]
Болезнь Хантингтона возникает, когда цитозольный белок Хантингтин (Htt) имеет дополнительные 35 остатков глутамина, добавленные к его аминоконцевой области. Эта модифицированная форма Htt называется Htt exp . Htt exp делает рецепторы IP 3 типа 1 более чувствительными к IP 3 , что приводит к высвобождению слишком большого количества Ca 2+ из ER. Высвобождение Ca 2+ из ER вызывает увеличение цитозольной и митохондриальной концентрации Ca 2+ . Считается, что это увеличение Ca 2+ является причиной деградации GABAergic MSN. [15]
Болезнь Альцгеймера [ править ]
Болезнь Альцгеймера включает прогрессирующую дегенерацию мозга, серьезно влияющую на умственные способности. [16] С тех пор, как в 1994 г. была предложена гипотеза Са 2+ при болезни Альцгеймера, несколько исследований показали, что нарушения передачи сигналов Са 2+ являются основной причиной болезни Альцгеймера. Семейная болезнь Альцгеймера тесно связана с мутациями в генах пресенилина 1 (PS1), пресенилина 2 (PS2) и белка-предшественника амилоида (APP) . Было обнаружено, что все мутировавшие формы этих генов, наблюдаемые на сегодняшний день, вызывают аномальный Ca 2+.сигнализация в ER. Функции PS1 еще не известны, но было показано, что мутации в PS1 увеличивают опосредованное IP 3 высвобождение Ca 2+ из ER в нескольких моделях животных. Блокаторы кальциевых каналов с некоторым успехом применялись для лечения болезни Альцгеймера, и использование лития для уменьшения оборота IP 3 также было предложено в качестве возможного метода лечения. [17] [18]
См. Также [ править ]
- Аденофостин
- Инозитол
- Инозитол фосфат
- мио- инозитол
- Мио-инозитол триспирофосфат
- Инозитол пентакисфосфат
- Гексафосфат инозита
- Инозитол-трифосфатный рецептор
- ITPR1
- ITPKC
Ссылки [ править ]
- ^ CID 439456 из PubChem
- ^ Bosanac, Иван; Митикава, Такаюки; Микошиба, Кацухико; Икура, Мицухико (2004). «Структурные представления о регуляторном механизме рецептора IP3» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Исследование молекулярных клеток . 1742 (1–3): 89–102. DOI : 10.1016 / j.bbamcr.2004.09.016 . PMID 15590059 .
- ^ Миньери, Джорджия; Зюдхоф, TC (1990). «Сайт связывания лиганда и механизм трансдукции в инозитол-1,4,5-трифосфатном рецепторе» . Журнал EMBO . 9 (12): 3893–8. DOI : 10.1002 / j.1460-2075.1990.tb07609.x . PMC 552159 . PMID 2174351 .
- ^ Тейлор, Колин В .; Да Фонсека, Паула Калифорния; Моррис, Эдвард П. (2004). «Рецепторы IP3: поиск структуры» (PDF) . Направления биохимических наук . 29 (4): 210–9. DOI : 10.1016 / j.tibs.2004.02.010 . PMID 15082315 .
- ^ Хокин, LE; Хокин, MR (1953). «Секреция ферментов и включение 32 P в фосфлипиды срезов поджелудочной железы». Журнал биологической химии . 203 (2): 967–977. PMID 13084667 .
- Перейти ↑ Michell, RH (1975). «Инозитолфосфолипиды и функция рецепторов клеточной поверхности». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Обзоры биомембран . 415 (1): 81–147. DOI : 10.1016 / 0304-4157 (75) 90017-9 . PMID 164246 .
- ^ Мичелл, RH; Кирк, CJ; Джонс, Л. М.; Даунс, КП; Creba, JA (1981). «Стимуляция липидного обмена инозита, сопровождающая мобилизацию кальция в стимулированных клетках: определенные характеристики и вопросы без ответа» . Философские труды Королевского общества B . 296 (1080): 123–137. Bibcode : 1981RSPTB.296..123M . DOI : 10.1098 / rstb.1981.0177 . PMID 6121338 .
- ^ Nishizuka, Y (1986). «Исследования и перспективы протеинкиназы С». Наука . 233 (4761): 305–312. Bibcode : 1986Sci ... 233..305N . DOI : 10.1126 / science.3014651 . PMID 3014651 .
- ^ Ри, SG; Suh, PG; Рю, SH; Ли, SY (1989). «Исследования инозитолфосфолипид-специфической фосфолипазы C» . Наука . 244 (4904): 546–550. Bibcode : 1989Sci ... 244..546R . DOI : 10.1126 / science.2541501 . PMID 2541501 .
- ^ a b Бьяджони И., Робертсон Д. (2011). Глава 9. Агонисты адренорецепторов и симпатомиметические препараты. В: BG Katzung, SB Masters, AJ Trevor (Eds), Basic & Clinical Pharmacology, 11e. Получено 11 октября 2011 г. из «Архивной копии» . Архивировано из оригинала на 2011-09-30 . Проверено 30 ноября 2011 .CS1 maint: заархивированная копия как заголовок ( ссылка ).
- ^ a b Барретт К.Э., Барман С.М., Бойтано С., Брукс Х. Глава 2. Обзор клеточной физиологии в медицинской физиологии. В: KE Barrett, SM Barman, S. Boitano, H. Brooks (Eds), Ganong's Review of Medical Physiology, 23e. «Архивная копия» . Архивировано из оригинала на 2012-06-14 . Проверено 30 ноября 2011 .CS1 maint: заархивированная копия как заголовок ( ссылка ).
- ^ Somlyo, AP; Сомлё А.В. (1994). «Передача и регуляция сигналов в гладких мышцах». Природа . 372 (6503): 231–6. Bibcode : 1994Natur.372..231S . DOI : 10.1038 / 372231a0 . PMID 7969467 . S2CID 4362367 .
- ^ Уорли, П. Ф.; Барабан, JM; Снайдер, SH (1989). «Связывание инозитол-1,4,5-трифосфатного рецептора: авторадиографическая локализация в головном мозге крысы» . J. Neurosci. 9 (1): 339–46. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.09-01-00339.1989 . PMC 6569993 . PMID 2536419 .
- ^ Саркисов, ДВ; Ван, СС (2008). «Порядок-зависимое обнаружение совпадений в нейронах Пуркинье мозжечка на инозитол-трифосфатном рецепторе» . J. Neurosci. 28 (1): 133–42. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.1729-07.2008 . PMC 6671165 . PMID 18171931 .
- ^ Безпрозванный, И .; Хайден, MR (2004). «Нарушение нейрональной передачи сигналов кальция и болезнь Хантингтона». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 322 (4): 1310–1317. DOI : 10.1016 / j.bbrc.2004.08.035 . PMID 15336977 .
- ^ Общество Альцгеймера Канады. (2009). Болезнь Альцгеймера: что такое болезнь Альцгеймера? Получено с: http://www.alzheimer.ca/english/disease/whatisit-intro.htm Архивировано 5 декабря 2011 г. на Wayback Machine.
- ^ Stutzmann, GE (2005). «Нарушение регуляции кальция, передача сигналов IP3 и болезнь Альцгеймера». Невролог . 11 (2): 110–115. DOI : 10.1177 / 1073858404270899 . PMID 15746379 . S2CID 20512555 .
- ^ Берридж, MJ (2016). "Путь передачи сигналов трифосфата инозита / кальция в здоровье и болезни" . Физиологические обзоры . 96 (4): 1261–1296. DOI : 10.1152 / Physrev.00006.2016 . PMID 27512009 .
Внешние ссылки [ править ]
- Инозитол + 1,4,5-трифосфат в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)