KDEL (Lys-Asp-Glu-Leu) эндоплазматический ретикулум белок рецептора удерживания 1 , также известный как KDELR1 , является белком , который в организме человека кодируется KDELR1 гена . [1] [2]
• ЭР к Гольджи везикул-опосредованной транспорта • удержания белка в ER просвете • белка транспорта • внутриклеточный белок транспорт • везикулы-опосредованный транспорт • ретроградной везикулы-опосредованный транспорт, Гольджи к ER • Т продуцирование клеток цитокин • дифференциации Т - клеток • процесс апоптоза Т - клеток
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
Разновидность
Человек
Мышь
Entrez
10945
68137
Ансамбль
ENSG00000105438
ENSMUSG00000002778
UniProt
P24390
Q99JH8
RefSeq (мРНК)
NM_006801
NM_133950
RefSeq (белок)
NP_006792
NP_598711
Расположение (UCSC)
Chr 19: 48.38 - 48.39 Мб
Chr 7: 45,87 - 45,88 Мб
PubMed поиск
[5]
[6]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека
Просмотр / редактирование мыши
СОДЕРЖАНИЕ
1 Функция
2 Дилатационная кардиомиопатия
3 Лимфопения
4 взаимодействия
5 Структура
6 См. Также
7 ссылки
8 Дальнейшее чтение
Функция [ править ]
Сохранение резидентных растворимых белков в просвет в эндоплазматический ретикулум (ER) достигается в обоих дрожжей и животных клеток путем их непрерывного извлечения из цис- Гольджи или отсека предварительно Гольджи. Сортировка этих белков зависит от С-концевого сигнала тетрапептида, как правило , лиз - осины - Glu - Leu ( KDEL клеток) в животных и его -Asp-Glu-Leu ( HDEL ) в S.cerevisiae , . Этот процесс опосредуется рецепторомкоторый распознает и связывает тетрапептид-содержащий белок, а затем возвращает его в ER. У дрожжей сортирующий рецептор кодируется одним геном ERD2, который представляет собой семимембранный белок. В отличие от дрожжей, было описано несколько человеческих гомологов гена ERD2, составляющих семейство генов рецептора KDEL. Белок, кодируемый этим геном, был первым идентифицированным членом семейства, и он кодирует белок, структурно и функционально сходный с продуктом дрожжевого гена ERD2. [2] Рецептор KDEL опосредует извлечение неправильно свернутых белков между ER и аппаратом Гольджи. [7] Рецептор KDEL функционирует путем связывания с шаперонами эндоплазматического ретикулума. [7]Эти шапероны распознаются рецептором KDEL в нижних отделах ER. После связывания они упаковываются в везикулы комплекса белков оболочки I для ретроградного транспорта в ER. [8] Исследования in vitro на дрожжах показали, что этот рецептор регулирует мембранный транспорт на ранних стадиях секреторного пути от ER к Golgi. [8] Ошибка или мутация в рецепторе KDEL нарушает контроль качества ER, и наблюдаются заболевания, связанные со стрессом ER. [9]
Дилатационная кардиомиопатия [ править ]
Рецепторы KDEL участвуют в развитии дилатационной кардиомиопатии (DCM). Для определения взаимосвязи между рецептором KDEL и дилатационной кардиомиопатией были получены трансгенные мыши с точечной мутацией (D193N). [7] Мыши, экспрессирующие транспортный мутантный ген D193N, росли нормально, пока не достигли совершеннолетия. Мутантный рецептор KDEL не функционировал после 14-недельного возраста, и у этих мышей развился DCM. У них были расширенные камеры сердца, а также более высокое соотношение сердца к телу с увеличенным сердцем, а сердечные миоциты были больше по размеру. [7] Не наблюдалось разницы в артериальном давлении между мышами дикого типа и мутантными мышами, таким образом, кардиомегалия не была связана с гипертонией. [7]После анализа было обнаружено, что мутантные мыши KDEL имели пролиферацию в их саркоплазматическом ретикулуме (SR) и сужение поперечных канальцев по сравнению с мышами дикого типа и контрольной группой. Более того, в расширенном SR наблюдались агрегации дегенеративных мембранных белков. Это предполагает, что мутантный рецептор KDEL приводит к нарушению рециклинга и контроля качества ER, что приводит к агрегации неправильно свернутых белков в ER. Кроме того, трансгенные мыши KDEL D193N имели дефекты в токе Са ++ канала L-типа в миоцитах желудочков. [7] Базальный ток этих каналов был значительно ниже, чем в контроле. Экспрессия каналов L-типа была ниже в плазматической мембране клеток сердца KDEL D193N из-за сужения поперечных канальцев. [7] BiP, белок-шаперон, был неравномерно распределен и синтезировался в большей пропорции у трансгенных мутантных мышей, что предполагает увеличение концентрации неправильно свернутых белков. [7]
Они также наблюдали агрегаты убиквитин-протеасомной системы (система деградации); это говорит о том, что произошло насыщение системы из-за высоких уровней неправильно свернутых белков, которые приводят к нарушению контроля качества ER. [7] Исследователи пришли к выводу, что гиперубиквитинирование и насыщение протеасомной системы происходит из-за накопления неправильно свернутого белка, который вызывает стресс. [7] Накопление неправильно свернутых белков, вызванное стрессом ER, также наблюдалось в DCM человека. [10]Исследование DCM на мышах показало увеличение апоптоза из-за высоких уровней экспрессии CHOP. CHOP - это фактор транскрипции, который повышается во время стресса ER и вызывает апоптоз клеток в процессе развернутого белкового ответа. [11] Повышение давления / механического стресса у мышей KDEL D193N вызвало еще больший синтез BiP, CHOP и других белков, которые являются биомаркерами клеточного стресса и стресса ER, поскольку способность ER справляться с этим очень ограничена. [7]
Лимфопения [ править ]
KDELR1 также важен для развития лимфоцитов . Мыши с миссенс-мутацией Y158C в Kdelr1 имеют уменьшенное количество В- и Т-лимфоцитов и более восприимчивы к вирусной инфекции. [12]
Взаимодействия [ править ]
KDELR1 взаимодействует с ARFGAP1 . [13] [14]
Структура [ править ]
Структура Gallus gallus KDELR2 (Uniprot Q5ZKX9 ) была решена в состоянии Apo, связанном с пептидом KDEL состоянии и связана с синтетическим нанотелом. [15] Идентичность последовательностей KDELR1 человека и KDELR2 курицы составляет 84,4%.
^ a b «Ген Entrez: KDELR1 KDEL (Lys-Asp-Glu-Leu) рецептор удержания белка эндоплазматического ретикулума 1» .
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000105438 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000002778 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ a b c d e f g h i j k Хамада Х, Сузуки М., Юаса С., Мимура Н., Шинозука Н., Такада Й., Сузуки М., Нишино Т., Накая Х., Косеки Х., Aoe T (сентябрь 2004 г.). «Дилатационная кардиомиопатия, вызванная аберрантным контролем качества эндоплазматического ретикулума у трансгенных мышей с мутантным рецептором KDEL» . Молекулярная и клеточная биология . 24 (18): 8007–17. DOI : 10.1128 / MCB.24.18.8007-8017.2004 . PMC 515036 . PMID 15340063 .
^ a b Семенца JC, Hardwick KG, Dean N, Pelham HR (июнь 1990). «ERD2, дрожжевой ген, необходимый для опосредованного рецептором извлечения белков ER в просвете секреторного пути». Cell . 61 (7): 1349–57. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (90) 90698-е . PMID 2194670 . S2CID 37455066 .
^ Townsley FM, Wilson DW, Pelham HR (июль 1993). «Мутационный анализ человеческого рецептора KDEL: различные структурные требования для удержания Гольджи, связывания лиганда и ретроградного транспорта» . Журнал EMBO . 12 (7): 2821–9. DOI : 10.1002 / j.1460-2075.1993.tb05943.x . PMC 413532 . PMID 8392934 .
^ Уикс Дж, Моррисона К, Маллен А, Р Подождите, Бартон Р, Данна МДж (февраль 2003 г.). «Гиперубиквитинирование белков при дилатационной кардиомиопатии». Протеомика . 3 (2): 208–16. DOI : 10.1002 / pmic.200390029 . PMID 12601813 .
^ Zinszner Н, Курода М, Ван Х, Batchvarova Н, Лайтфут РТ, Remotti Н, Стивенс ДЛ, Рон D (апрель 1998 г.). «CHOP участвует в запрограммированной гибели клеток в ответ на нарушение функции эндоплазматического ретикулума» . Гены и развитие . 12 (7): 982–95. DOI : 10,1101 / gad.12.7.982 . PMC 316680 . PMID 9531536 .
^ Сиггс О.М., Попкин Д.Л., Кребс П., Ли Х, Тан М, Чжан Х, Цзэн М., Линь П., Ся Й, Олдстон МБ, Корнолл Р.Дж., Бейтлер Б. (октябрь 2015 г.). «Мутация удерживающего рецептора ER KDELR1 приводит к внутренней лимфопении и неспособности контролировать хроническую вирусную инфекцию» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 112 (42): E5706-14. Bibcode : 2015PNAS..112E5706S . DOI : 10.1073 / pnas.1515619112 . PMC 4620900 . PMID 26438836 .
^ Aoe T, Цукерман Е, Ли A, D Cassel, Петерс PJ, Hsu VW (декабрь 1997). «Рецептор KDEL, ERD2, регулирует внутриклеточный трафик, рекрутируя белок, активирующий GTPase, для ARF1» . Журнал EMBO . 16 (24): 7305–16. DOI : 10.1093 / emboj / 16.24.7305 . PMC 1170331 . PMID 9405360 .
^ Majoul I, Строб M, Ад SW, Duden R, Солинг HD (июль 2001). «KDEL-cargo регулирует взаимодействия между белками, участвующими в перемещении везикул COPI: измерения в живых клетках с использованием FRET». Клетка развития . 1 (1): 139–53. DOI : 10.1016 / S1534-5807 (01) 00004-1 . PMID 11703931 .
^ Брауэра P, Parker JL, Gerondopoulos A, Циммерман I, Сигер М.А., Барр Ф., Ньюстед S (март 2019). «Структурная основа для pH-зависимого извлечения белков ER из Golgi рецептором KDEL» . Наука . 363 (6431): 1103–1107. DOI : 10.1126 / science.aaw2859 . PMID 30846601 . S2CID 72336061 .
Дальнейшее чтение [ править ]
Pelham HR (октябрь 1996 г.). «Динамическая организация секреторного пути» . Структура и функции клеток . 21 (5): 413–9. DOI : 10,1247 / csf.21.413 . PMID 9118249 .
Льюис М.Дж., Пелхэм Х.Р. (январь 1992 г.). «Лиганд-индуцированное перераспределение человеческого рецептора KDEL из комплекса Гольджи в эндоплазматический ретикулум». Cell . 68 (2): 353–64. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (92) 90476-S . PMID 1310258 . S2CID 43356178 .
Aoe T, Cukierman E, Lee A, Cassel D, Peters PJ, Hsu VW (декабрь 1997 г.). «Рецептор KDEL, ERD2, регулирует внутриклеточный трафик, рекрутируя белок, активирующий GTPase, для ARF1» . Журнал EMBO . 16 (24): 7305–16. DOI : 10.1093 / emboj / 16.24.7305 . PMC 1170331 . PMID 9405360 .
Смит Дж. С., Тачибана И., Поль У, Ли Х. К., Танараджасингам У., Портье Б. П., Уэки К., Рамасвами С., Биллингс С. Дж., Моренвайзер Х. У., Луис Д. Н., Дженкинс Р. Б. (февраль 2000 г.). «Карта транскриптов области супрессора опухоли глиомы 19q-плеча хромосомы». Геномика . 64 (1): 44–50. DOI : 10.1006 / geno.1999.6101 . PMID 10708517 .
Мацуда А., Сузуки Ю., Хонда Дж., Мурамацу С., Мацузаки О, Нагано Ю., Дои Т., Шимотохно К., Харада Т., Нисида Е., Хаяси Н., Сугано С. (май 2003). «Крупномасштабная идентификация и характеристика человеческих генов, активирующих сигнальные пути NF-kappaB и MAPK» . Онкоген . 22 (21): 3307–18. DOI : 10.1038 / sj.onc.1206406 . PMID 12761501 .
Ямамото К., Хамада Х, Синкай Х, Коно Й, Косеки Х, Аое Т. (сентябрь 2003 г.). «Рецептор KDEL модулирует стрессовую реакцию эндоплазматического ретикулума посредством сигнальных каскадов митоген-активируемой протеинкиназы» . Журнал биологической химии . 278 (36): 34525–32. DOI : 10.1074 / jbc.M304188200 . PMID 12821650 .
Бард Ф., Мазелин Л., Пешу-Лонген С., Малхотра В., Юрдик П. (ноябрь 2003 г.). «Src регулирует структуру Гольджи и зависимый от рецептора KDEL ретроградный транспорт в эндоплазматический ретикулум» . Журнал биологической химии . 278 (47): 46601–6. DOI : 10.1074 / jbc.M302221200 . PMID 12975382 .
Breuza L, Halbeisen R, Jenö P, Otte S, Barlowe C, Hong W., Hauri HP (ноябрь 2004 г.). «Протеомика мембран эндоплазматического ретикулума-промежуточного компартмента Гольджи (ERGIC) из клеток HepG2, обработанных брефельдином А, позволяет идентифицировать ERGIC-32, новый циклический белок, который взаимодействует с человеческим Erv46» . Журнал биологической химии . 279 (45): 47242–53. DOI : 10.1074 / jbc.M406644200 . PMID 15308636 .
Юинг Р.М., Чу П., Элизма Ф, Ли Х, Тейлор П., Клими С., МакБрум-Цераевски Л., Робинсон, доктор медицины, О'Коннор Л., Ли М., Тейлор Р., Дхарси М., Хо Й, Хейлбут А., Мур Л., Чжан S, Орнатски O, Бухман YV, Ethier M, Sheng Y, Vasilescu J, Abu-Farha M, Lambert JP, Duewel HS, Stewart II, Kuehl B, Hogue K, Colwill K, Gladwish K, Muskat B, Kinach R, Adams С.Л., Моран М.Ф., Морин Г.Б., Топалоглоу Т., Фигейз Д. (2007). «Крупномасштабное картирование белок-белковых взаимодействий человека с помощью масс-спектрометрии» . Молекулярная системная биология . 3 (1): 89. DOI : 10.1038 / msb4100134 . PMC 1847948 . PMID 17353931 .
