Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
KLF2
Идентификаторы
ПсевдонимыKLF2 , LKLF, фактор типа Круппеля 2, фактор типа Круппеля 2
Внешние идентификаторыOMIM : 602016 MGI : 1342772 HomoloGene : 133978 GeneCards : KLF2
Расположение гена ( человек )
Хромосома 19 (человек)
Chr.Хромосома 19 (человека) [1]
Хромосома 19 (человек)
Геномное расположение KLF2
Геномное расположение KLF2
Группа19п13.11Начинать16 324 817 п.н. [1]
Конец16 327 874 п.н. [1]
Расположение гена ( Мышь )
Хромосома 8 (мышь)
Chr.Хромосома 8 (мышь) [2]
Хромосома 8 (мышь)
Геномное расположение KLF2
Геномное расположение KLF2
Группа8 | 8 B3.3Начинать72 319 033 п.н. [2]
Конец72 321 656 п.н. [2]
Паттерн экспрессии РНК
PBB GE KLF2 219371 s в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология
Молекулярная функция• Последовательно-специфическое связывание ДНК
• GO: 0001131, GO: 0001151, GO: 0001130, GO: 0001204 ДНК-связывающий фактор транскрипции
• Связывание с ионами металлов
• Связывание с белками GO: 0001948
• Связывание с нуклеиновой кислотой
• Связывание с ДНК
• GO: 0001200, GO: 0001133, GO: 0001201 Активность ДНК-связывающего фактора транскрипции, специфично для РНК-полимеразы II
Сотовый компонент• ядро клетки
• ядерный хроматин
Биологический процесс• клеточный ответ на пептид
• регуляция транскрипции по шаблону ДНК
• эпигенетическая регуляция экспрессии генов
• рост многоклеточного организма
• клеточный ответ на напряжение сдвига ламинарной жидкости
• позитивная регуляция транскрипции промотора РНК-полимеразы II в ответ на стресс
• позитивная регуляция азотной кислоты процесс биосинтеза оксидов
• негативная регуляция выработки интерлейкина-6
• клеточный ответ на фактор некроза опухоли
• клеточный ответ на органические циклические соединения
• ответ на сдвиговое напряжение ламинарной жидкости
• внутриутробное эмбриональное развитие
• транскрипция, ДНК-шаблон
• позитивная регуляция процесса метаболизма белков
• позитивная регуляция транскрипции, ДНК-шаблон
• гомеостаз эритроцитов
• дифференцировка пневмоцитов I типа
• клеточный ответ на интерлейкин-1
• клеточный морфогенез
• клеточный ответ на циклогексимид
• клеточный ответ на водород пероксид
• созревание эритроцитов
• положительная регуляция транскрипции с промотора РНК-полимеразы II
• клеточный ответ на напряжение сдвига жидкости
• негативная регуляция транскрипции с промотора РНК-полимеразы II
• реакция клеточного стресса на кислотные химические вещества
• негативная регуляция ангиогенеза прорастания
• регуляция транскрипции с промотора РНК-полимеразы II
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

10365

16598

Ансамбль

ENSG00000127528

ENSMUSG00000055148

UniProt

Q9Y5W3

Q60843

RefSeq (мРНК)

NM_016270

NM_008452

RefSeq (белок)

NP_057354

NP_032478

Расположение (UCSC)Chr 19: 16.32 - 16.33 МбChr 8: 72.32 - 72.32 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Kruppel-подобный фактор 2 (KLF2) , также известный как легких Kruppel-подобный фактор (LKLF) , представляет собой белок , который у человека кодируется KLF2 гена на хромосоме 19 . [5] [6] Он является членом семейства факторов транскрипции цинкового пальца, подобного Крюппелю , и участвует в различных биохимических процессах в организме человека, включая развитие легких , эмбриональный эритропоэз , целостность эпителия , T. жизнеспособность клеток и адипогенез . [7]

Открытие [ править ]

Эритроидный Крюппель-подобный фактор ( EKLF или KLF1) был первым обнаруженным Крюппель-подобным фактором. Было обнаружено, что он жизненно важен для эмбрионального эритропоэза, способствуя переключению с фетального гемоглобина ( гемоглобина F ) на экспрессию гена гемоглобина взрослого (гемоглобина A) путем связывания с высококонсервативными доменами CACCC. [8] EKLF абляция у эмбрионов мышея приводит к летальной анемии фенотипа , в результате чего смерти эмбрионального дня 14, и природные мутации приводят к р + талассемиям у людей. [9] Однако экспрессия эмбрионального гемоглобинаи гены фетального гемоглобина нормальны для EKLF- дефицитных мышей, и поскольку все гены в локусе β-глобина человека обнаруживают элементы CACCC, исследователи начали поиск других подобных Крюппелю факторов. [10]

KLF2, первоначально названный легочным Krüppel-подобным фактором из-за его высокой экспрессии в легких взрослых мышей, был впервые выделен в 1995 году с использованием домена цинкового пальца EKLF в качестве зонда для гибридизации . [11] С помощью анализа трансактивации в фибробластах мыши было также замечено, что KLF2 связывается с промотором гена β-глобина , содержащим последовательность CACCC, которая, как показано, является сайтом связывания для EKLF, подтверждая, что KLF2 является членом семейства Krüppel-подобных факторов. [11] С тех пор были обнаружены многие другие белки KLF.

Структура [ править ]

Основным отличительным признаком семейства KLF является наличие трех высококонсервативных цинковых пальцев Cysteine 2 / Histidine 2 длиной 21 или 23 аминокислотных остатков , расположенных на С-конце белка. Каждая из этих аминокислотных последовательностей хелатирует один ион цинка , координированный между двумя остатками цистеина и двумя остатками гистидина. Эти цинковые пальцы соединены консервативной последовательностью из семи аминокислот; Т Г Е К П ( Д / Ж ) X. Цинковые пальцы позволяют всем белкам KLF связываться с CACCC.промоторы генов , поэтому, хотя они могут выполнять различные функции (из-за отсутствия гомологии вдали от «цинковых пальцев»), все они распознают сходные связывающие домены . [7]

KLF2 также демонстрирует эти структурные особенности. МРНК транскрипта приблизительно 1,5 т.п.н. в длину и 37,7 кДа белок содержит 354 аминокислот. [11] KLF2 также имеет некоторую гомологию с EKLF на N-конце с богатой пролином областью, которая, как предполагается, функционирует как домен трансактивации . [11]

Экспрессия гена [ править ]

KLF2 был впервые обнаружен и высоко экспрессируется в легких взрослых мышей , но он также экспрессируется временно во время эмбриогенеза в эритроидных клетках , эндотелии , лимфоидных клетках , селезенке и белой жировой ткани . [7] [11] Он экспрессируется уже на 9,5-й день эмбриона в эндотелии.

KLF2 имеет особенно интересный профиль экспрессии в эритроидных клетках. Он минимально экспрессируется в первичных и дефинитивных эритроидных клетках плода, но высоко экспрессируется в дефинитивных эритроидных клетках взрослых, особенно в проэритробластах и полихроматических и ортохроматических нормобластах . [12]

Нокаут мыши [ править ]

Гомологичные рекомбинация из эмбриональных стволовых клеток использовали для получения KLF2 эмбрионов дефицитных мышей. И васкулогенез, и ангиогенез были нормальными у эмбрионов, но они умерли к 14,5-му дню эмбриона от сильного кровотечения . Васкулатура отображается дефектная морфология, с тонкими туникой СМИ и аневризмой дилатацией , которые привели к разрыву. Клетки гладких мышц сосудов аорты не смогли организовать нормальную среднюю оболочку, и количество перицитов было низким. Эти KLF2 таким образом дефицитного мышей продемонстрировал важную роль KLF2в стабилизации кровеносных сосудов в эмбриогенезе. [13]

Из-за эмбриональной летальности у эмбрионов с дефицитом KLF2 трудно исследовать роль KLF2 в нормальной послеродовой физиологии , например, в развитии и функции легких . [14]

Функция [ править ]

Развитие легких [ править ]

Почки легких удаляют из эмбрионов мышей с дефицитом KLF2 и культивируют из нормальных трахеобронхиальных деревьев . Чтобы избежать эмбриональной летальности, обычно наблюдаемой у KLF2- дефицитных эмбрионов, были сконструированы гомозиготные нулевые по KLF2 мышиные эмбриональные стволовые клетки, которые использовали для получения химерных животных . Эти эмбриональные стволовые клетки с дефицитом KLF2 вносят значительный вклад в развитие скелетных мышц, селезенки, сердца, печени, почек, желудка, мозга, матки, семенников и кожи, но не в развитие легких. У этих эмбрионов легкие были арестованы на поздней канальцевой стадии развития легких с недилатированными ацинарными канальцами.. Напротив, эмбрионы дикого типа рождаются на мешковидной стадии развития легких с расширенными альвеолами. Это предполагает, что KLF2 является важным фактором транскрипции, необходимым на поздних сроках беременности для развития легких. [7]

Эмбриональный эритропоэз [ править ]

В настоящее время считается, что KLF2 играет важную роль в эмбриональном эритропоэзе, особенно в регуляции эмбриональной и эмбриональной экспрессии β-подобных генов глобина. В мышиных эмбрионах с дефицитом KLF2 экспрессия β-подобных глобиновых генов, обычно экспрессируемых в примитивных эритроидных клетках, была значительно снижена, хотя на экспрессию взрослых β-глобиновых генов это не повлияло. [15]

Роль KLF2 в экспрессии гена β-подобного глобина человека была дополнительно выяснена путем трансфекции мышиного эмбриона с дефицитом KLF2 локусом β-глобина человека. Было обнаружено, что KLF2 важен для экспрессии генов ε-глобина (обнаруженного в эмбриональном гемоглобине) и γ-глобина (обнаруженного в гемоглобине плода ). Однако, как и раньше, KLF2 не играет роли в экспрессии гена β-глобина у взрослых; это регулируется EKLF. [15]

Однако было обнаружено, что KLF2 и EKLF взаимодействуют в эмбриональном эритропоэзе. Делеция как KLF2, так и EKLF у эмбрионов мышей приводит к фатальной анемии раньше, чем при любой единственной делеции на 10,5-й день эмбриона. Это указывает на то, что KLF2 и EKLF взаимодействуют в эмбриональной и эмбриональной экспрессии β-подобных генов глобина. [16] На мышах с условным нокаутом было показано, что и KLF2, и EKLF связываются непосредственно с β-подобными промоторами глобина . [17] Есть также данные, позволяющие предположить, что KLF2 и EKLF синергетически связываются с промотором Myc , фактором транскрипции.что связано с экспрессией генов α-глобина и β-глобина в эмбриональных проэритробластах . [18]

Эндотелиальная физиология [ править ]

Экспрессия KLF2 индуцируется напряжением сдвига ламинарного потока жидкости , как и кровоток в нормальном эндотелии. [19] [20]

Это активирует механочувствительные каналы , которые, в свою очередь, активируют два пути; MEK5 / ERK5 путь, который активирует Mef2 , а фактор транскрипции , который активирует KLF2 экспрессию гена; и ингибирование PI3K , которое увеличивает стабильность мРНК KLF2 . Связывание цитокинов, таких как TNFα и IL-1β, с их рецепторами активирует фактор транскрипции p65 , который также индуцирует экспрессию KLF2 . KLF2 выполняет четыре ключевые функции в эндотелии:

  • Ингибируя активацию p65 коактиватором транскрипции p300 , экспрессия VCAM1 и SELE подавляется, гены, которые кодируют молекулы адгезии эндотелиальных клеток , вызывают снижение активации лимфоцитов и лейкоцитов и, следовательно, уменьшение воспаления.
  • Он активирует экспрессию THBD (тромбомодулина) и NOS3 (эндотелиальная синтаза оксида азота ), оказывая антитромботический эффект.
  • За счет активации NOS3 , а также NPPC (натрийуретический предшественник пептида C), KLF2 оказывает сосудорасширяющее действие.
  • KLF2 также подавляет экспрессию VEGFR2 (рецептор 2 VEGF), оказывая антиангиогенный эффект [21]

Таким образом, KLF2 играет важную роль в регуляции нормальной физиологии эндотелия. Предполагается , что миелоидный -специфический KLF2 играет защитную роль при атеросклерозе . [22] Изменения экспрессии генов в эндотелиальных клетках, индуцированные KLF2, оказались атеропротективными. [20]

Дифференцировка Т-клеток [ править ]

KLF2 играет важную роль в дифференцировке Т-лимфоцитов . Т-клетки активированы и более склонны к апоптозу без KLF2, что позволяет предположить, что KLF2 регулирует покой и выживание Т-клеток . [7] KLF2- дефицитные тимоциты также не экспрессируют несколько рецепторов, необходимых для эмиграции и дифференцировки тимуса в зрелые Т-клетки, таких как сфингозин-1-фосфатный рецептор 1 . [23]

Адипогенез [ править ]

KLF2 является негативным регулятором из адипоцитов дифференциации. KLF2 экспрессируется в преадипоцитах , но не в зрелых адипоцитах, и он сильно ингибирует экспрессию PPAR-γ ( рецептор-γ, активируемый пролифератором пероксисом ), ингибируя активность промотора . Это предотвращает дифференцировку преадипоцитов в адипоциты и, таким образом, предотвращает адипогенез. [24]

См. Также [ править ]

  • Крюппель-подобные факторы
  • Эритроидный фактор Крюппеля
  • Факторы транскрипции цинкового пальца

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000127528 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000055148 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Козырев С. В., Хансен LL, Poltaraus AB, Domninsky DA, Kisselev LL (июнь 1999). «Структура человеческого гена Krüppel-подобного фактора легких, содержащего CpG-островки (LKLF), и его расположение в локусе хромосомы 19p13.11-13» . FEBS Lett . 448 (1): 149–52. DOI : 10.1016 / S0014-5793 (99) 00348-8 . PMID 10217429 . S2CID 20878426 .  
  6. ^ Вани MA, Конкрайт MD, Джеффрис S, Хьюз MJ, Lingrel JB (Сентябрь 1999). «Выделение кДНК, геномная структура, регуляция и хромосомная локализация фактора Круппеля в легких человека». Геномика . 60 (1): 78–86. DOI : 10.1006 / geno.1999.5888 . PMID 10458913 . 
  7. ^ a b c d e Пирсон Р; Fleetwood J; Eaton S; Crossley M; Бао С (2008). «Krüppel-подобные факторы транскрипции: функциональная семья». Int J Biochem Cell Biol . 40 (10): 1996–2001. DOI : 10.1016 / j.biocel.2007.07.018 . PMID 17904406 . 
  8. ↑ Ходж Д., Когхилл Е., Киз Дж., Магуайр Т, Хартманн Б., МакДауэлл А., Вайс М., Гриммонд С., Перкинс А. (апрель 2006 г.). «Глобальная роль EKLF в дефинитивном и примитивном эритропоэзе» . Кровь . 107 (8): 3359–70. DOI : 10.1182 / кровь-2005-07-2888 . PMC 1895762 . PMID 16380451 .  
  9. Перейти ↑ Perkins AC, Sharpe AH, Orkin SH (май 1995 г.). «Смертельная бета-талассемия у мышей, лишенных эритроидного фактора транскрипции CACCC EKLF». Природа . 375 (6529): 318–22. DOI : 10.1038 / 375318a0 . PMID 7753195 . S2CID 4300395 .  
  10. ^ Bieker JJ (2005). «Неожиданный выход на глобальный рынок недвижимости» . Кровь . 106 (7): 2230–2231. DOI : 10.1182 / кровь-2005-07-2862 .
  11. ^ a b c d e Андерсон К. П., Керн С. Б., Крэбл С. К., Лингрел Дж. Б. (ноябрь 1995 г.). «Выделение гена, кодирующего функциональный белок цинкового пальца, гомологичный эритроидному фактору Крюппеля: идентификация нового мультигенного семейства» . Мол. Клетка. Биол . 15 (11): 5957–65. DOI : 10.1128 / mcb.15.11.5957 . PMC 230847 . PMID 7565748 .  
  12. ^ Palis Дж, Kinglsey Р, Stoeckert CJ. «Ген 16598: Klf2 (круппелеподобный фактор 2 (легкое))» . ErythonDB .
  13. Перейти ↑ Kuo CT, Veselits ML, Barton KP, Lu MM, Clendenin C, Leiden JM (ноябрь 1997 г.). «Фактор транскрипции LKLF необходим для нормального образования среды оболочки и стабилизации кровеносных сосудов во время эмбриогенеза мышей» . Genes Dev . 11 (22): 2996–3006. DOI : 10,1101 / gad.11.22.2996 . PMC 316695 . PMID 9367982 .  
  14. ^ Вани М.А., Wert SE, Lingrel JB (июль 1999). «Легкий Kruppel-подобный фактор, фактор транскрипции цинкового пальца, необходим для нормального развития легких» . J. Biol. Chem . 274 (30): 21180–5. DOI : 10.1074 / jbc.274.30.21180 . PMID 10409672 . 
  15. ^ а б Басу П., Моррис П. Е., Хаар Дж. Л., Вани М. А., Лингрел Дж. Б., Гаенслер К. М., Ллойд Дж. А. (октябрь 2005 г.). «KLF2 необходим для примитивного эритропоэза и регулирует бета-подобные гены глобина человека и мыши in vivo» . Кровь . 106 (7): 2566–71. DOI : 10.1182 / кровь-2005-02-0674 . PMC 1895257 . PMID 15947087 .  
  16. ^ Бас P, Lung TK, Lemsaddek W, Sargent TG, Williams DC, Бас M, Redmond LC, Lingrel JB, Хаар JL, Lloyd JA (ноябрь 2007). «EKLF и KLF2 выполняют компенсаторную роль в эмбриональной экспрессии гена β-глобина и примитивном эритропоэзе» . Кровь . 110 (9): 3417–25. DOI : 10.1182 / кровь-2006-11-057307 . PMC 2200909 . PMID 17675555 .  
  17. ^ Alhashem Ю.Н., Vinjamur DS, Бас M, Klingmüller U, Gaensler KM, Lloyd JA (июль 2011). «Факторы транскрипции KLF1 и KLF2 положительно регулируют гены β-глобина эмбриона и плода посредством прямого связывания промотора» . J. Biol. Chem . 286 (28): 24819–27. DOI : 10.1074 / jbc.M111.247536 . PMC 3137057 . PMID 21610079 .  
  18. ^ Панг CJ, Lemsaddek W, Alhashem YN, Bondzi C, Redmond LC, Ah-Son N, Dumur CI, Archer KJ, Haar JL, Lloyd JA, Trudel M (июль 2012 г.). «Kruppel-подобный фактор 1 (KLF1), KLF2 и Myc контролируют регуляторную сеть, необходимую для эмбрионального эритропоэза» . Мол. Клетка. Биол . 32 (13): 2628–44. DOI : 10.1128 / MCB.00104-12 . PMC 3434496 . PMID 22566683 .  
  19. ↑ Dekker RJ, van Soest S, Fontijn RD, Salamanca S, de Groot PG, VanBavel E, Pannekoek H, Horrevoets AJ (сентябрь 2002 г.). «Длительное напряжение сдвига жидкости индуцирует особый набор генов эндотелиальных клеток, в частности, Krüppel-подобный фактор легких (KLF2)» . Кровь . 100 (5): 1689–98. DOI : 10.1182 / кровь-2002-01-0046 . PMID 12176889 . 
  20. ^ Б Gimbrone М.А. Jr, Гарсиа-Cardeña G (2013). «Эндотелий сосудов, гемодинамика и патобиология атеросклероза» . Сердечно-сосудистая патология . 22 (1): 9–15. DOI : 10.1016 / j.carpath.2012.06.006 . PMC 4564111 . PMID 22818581 .  
  21. Перейти ↑ Atkins GB, Jain MK (июнь 2007). «Роль Krüppel-подобных факторов транскрипции в биологии эндотелия» . Circ. Res . 100 (12): 1686–95. DOI : 10.1161 / 01.RES.0000267856.00713.0a . PMID 17585076 . 
  22. ^ Shaked I, Ley K (май 2012). «Защитная роль миелоидного специфического KLF2 при атеросклерозе» . Circ. Res . 110 (10): 1266. DOI : 10,1161 / CIRCRESAHA.112.270991 . PMID 22581916 . 
  23. ^ Carlson CM, Endrizzi BT, Wu J, Дин X, Weinreich М. А., Уолш Р., Вани М. А., Lingrel JB, Hogquist KA, Jameson SC (июль 2006). «Kruppel-подобный фактор 2 регулирует миграцию тимоцитов и Т-клеток» . Природа . 442 (7100): 299–302. DOI : 10,1038 / природа04882 . PMID 16855590 . 
  24. ↑ Banerjee SS, Feinberg MW, Watanabe M, Gray S, Haspel RL, Denkinger DJ, Kawahara R, Hauner H, Jain MK (январь 2003 г.). «Крюппель-подобный фактор KLF2 ингибирует экспрессию рецептора гамма, активируемого пролифератором пероксисом, и адипогенез» . J. Biol. Chem . 278 (4): 2581–4. DOI : 10.1074 / jbc.M210859200 . PMID 12426306 . 

Внешние ссылки [ править ]

  • KLF2 + белок, + человеческий по медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
  • Расположение человеческого гена KLF2 в браузере генома UCSC .
  • Подробная информация о гене человека KLF2 в браузере генома UCSC .

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в общественном достоянии .