• организация лизосом • реакция на окислительный стресс • клеточный ответ на дофамин • регуляция аутофагии • позитивная регуляция аутофагии • позитивная регуляция сигнального пути дофаминового рецептора • регуляция пролиферации нейробластов • внутриклеточное распределение митохондрий • негативная регуляция процессинга белка • негативная регуляция процессинг белка, участвующий в нацеливании белка на митохондрию • локализация белка в клетке • локализация белка в митохондрии • положительная регуляция канонического сигнального пути Wnt • аутофагия • развитие нервно-мышечных соединений • фосфорилирование • позитивная регуляция связывания белков • регуляция морфогенеза ветвления нерва • локализация митохондрий • позитивная регуляция аутоубиквитинирования белка • регуляция транспорта синаптических пузырьков • позитивная регуляция фосфорилирования протеина • регуляция размера почек • регуляция экзоцитоза синаптических везикул • положительная регуляция активности киназы MAP • фосфорилирование пептидил-треонина • каскад MAPK • сборка сигнала Wnt • фосфорилирование белка • регуляция синаптической передачи, глутаматергия • возбуждающий постсинаптический потенциал • негативная регуляция гибели клеток, вызванная перекисью водорода • регуляция сигнального пути дофаминового рецептора • регуляция мембранного потенциала • аутофосфорилирование • регуляция деления митохондрий • регуляция созревания нейронов • метаболический процесс активных форм кислорода • положительная регуляция запрограммированной гибели клеток • регуляция гибели нейронов • регуляция митохондриальной деполяризации • клеточный ответ на окислительный стресс • активация активности MAPK • негативная регуляция транспорта поздних эндосом в лизосомы • активация активности MAPKK • передача внутриклеточного сигнала GO: 0007243 • регуляция pH просвета лизосомы • GO : 0034259 отрицательная регуляция активности GTPase • поведение исследования локомоторного движения • организация Гольджи • канонический путь передачи сигналов Wnt • морфогенез проекции нейронов • положительная регуляция убиквитинирования белка • регуляция канонического пути передачи сигналов Wnt • исследовательское поведение • клеточный ответ на органическое циклическое соединение • тангенциальная миграция из субвентрикулярной зоны в обонятельную луковицу • регуляция передачи сигналов протеинкиназы A • опосредованная кальцием передача сигналов • негативная регуляция тиоредоксина пероксидазная активность за счет фосфорилирования пептидил-треонина • негативная регуляция внутреннего апоптотического сигнального пути, вызванного стрессом эндоплазматического ретикулума • позитивная регуляция протеасомного убиквитин-зависимого катаболического процесса белка • отрицательная регуляция гибели нейронов • негативная регуляция нацеливания белков на митохондрии • фосфорилирование пептидилсерина • определение продолжительности жизни взрослых • негативная регуляция возбуждающего постсинаптического потенциала • негативная регуляция фосфорилирования протеина • гибель нейронов • метаболический процесс GTP • негативная регуляция сборки аутофагосом • развитие обонятельной луковицы • клеточный ответ на голодание • регуляция морфогенеза дендритных шипов • дифференцировка клеток • эндоцитоз • отрицательная регуляция связывания белков • организация митохондрий • клеточный ответ на ион марганца • негативная регуляция макроаутофагии • регуляция движения • GO: 0032320, GO: 0032321, GO: 0032855, GO: 0043089, GO: 0032854 позитивная регуляция активности GTPase • регуляция ретроградного транспорта от эндосомы к Гольджи • регуляция сигнального каскада CAMKK-AMPK • положительная регуляция активности гистондеацетилазы • организация эндоплазматического ретикулума • сперматогенез • регуляция экспрессии генов • отрицательная регуляция развития проекции нейронов • развитие полосатого тела • регуляция стабильности белка • позитивная регуляция процесса биосинтеза синтазы оксида азота • регуляция ER для транспорта, опосредованного пузырьками Гольджи • локализация протеина в месте выхода эндоплазматического ретикулума • ветвление проекции нейрона • регуляция синаптических эндоцитоз везикул • позитивная регуляция эндоцитоза синаптических везикул • позитивная регуляция активации микроглиальных клеток • импорт белка в ядро
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
Разновидность
Человек
Мышь
Entrez
120892
66725
Ансамбль
ENSG00000188906
ENSMUSG00000036273
UniProt
Q5S007
Q5S006
RefSeq (мРНК)
NM_198578
NM_025730
RefSeq (белок)
NP_940980
NP_080006
Расположение (UCSC)
Chr 12: 40,2 - 40,37 Мб
Chr 15: 91,67 - 91,82 Мб
PubMed поиск
[3]
[4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека
Просмотр / редактирование мыши
Лейцин-богатый повтор киназы 2 ( LRRK2 ), также известный как dardarin (от баскского слова «dardara» , что означает дрожь) и Park8 (от ранних идентифицированной ассоциации с болезнью Паркинсона), является киназа фермент , который у человека кодируется LRRK2 ген . [5] LRRK2 является членом семейства киназ с высоким содержанием лейцина . Варианты этого гена связаны с повышенным риском болезни Паркинсона, а также болезни Крона . [5] [6]
СОДЕРЖАНИЕ
1 Функция
2 Клиническое значение
3 ссылки
4 Дальнейшее чтение
5 Внешние ссылки
Функция [ править ]
Ген LRRK2 кодирует белок с областью повторов броненосцев (ARM), областью анкириновых повторов (ANK), доменом с богатыми лейцином повторами (LRR), доменом киназы, доменом RAS, доменом GTPase и доменом WD40 . Белок присутствует в основном в цитоплазме, но также связан с внешней мембраной митохондрий .
LRRK2 взаимодействует с С-концевой R2 безымянного пальца домена из паркина и паркина взаимодействовали с доменом COR из LRRK2. Экспрессия мутантного LRRK2 индуцировала апоптотическую гибель клеток в клетках нейробластомы и в нейронах коры мозга мышей. [7]
Экспрессия мутантов LRRK2, вовлеченных в аутосомно-доминантную болезнь Паркинсона, вызывает укорочение и упрощение дендритного дерева in vivo и в культивируемых нейронах. [8] Это частично опосредуется изменениями в макроаутофагии, [9] [10] [11] [12] [13] и может быть предотвращено протеинкиназой А, регулирующей белок аутофагии LC3. [14] Мутации G2019S и R1441C вызывают постсинаптический дисбаланс кальция, что приводит к избыточному клиренсу митохондрий из дендритов в результате митофагии. [15] LRRK2 также является субстратом для опосредованной шапероном аутофагии. [16]
Клиническое значение [ править ]
Мутации в этом гене были связаны с болезнью Паркинсона 8 типа [17].
Мутация Gly2019Ser приводит к усилению киназной активности и является относительно частой причиной семейной болезни Паркинсона у кавказцев. [18] Он также может вызывать спорадическую болезнь Паркинсона. Мутированная аминокислота Gly консервативна во всех киназных доменах всех видов.
Мутация Gly2019Ser - одна из небольшого числа мутаций LRRK2, которые, как доказано, вызывают болезнь Паркинсона. Из них Gly2019Ser является наиболее распространенным в западном мире, на его долю приходится ~ 2% всех случаев болезни Паркинсона у кавказцев Северной Америки. Эта мутация распространена в определенных популяциях, она обнаруживается примерно у 20% всех пациентов с болезнью Паркинсона-ашкенази, евреев-ашкенази, и примерно у 40% всех пациентов с болезнью Паркинсона берберского происхождения из Северной Африки. [19] [20]
Неожиданно полногеномные исследования ассоциации обнаружили связь между LRRK2 и болезнью Крона, а также с болезнью Паркинсона, предполагая, что эти два заболевания имеют общие пути. [21] [22]
Были предприняты попытки вырастить кристаллы LRRK2 на борту Международной космической станции , поскольку среда с низкой гравитацией делает белок менее восприимчивым к седиментации и конвекции и, следовательно, более кристаллизованным. [23]
Мутации в гене LRRK2 являются основным фактором, способствующим генетическому развитию болезни Паркинсона, и было показано, что более 100 мутаций в этом гене увеличивают вероятность развития болезни Паркинсона. Эти мутации чаще всего встречаются у арабов, берберов, китайцев и японцев Северной Африки. [24]
Ссылки [ править ]
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000188906 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000036273 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ a b Пайсан-Руиз C, Джейн С., Эванс EW, Гилкс В.П., Симон Дж., ван дер Бруг М., Лопес де Мунайн А., Апарисио С., Гил А.М., Хан Н., Джонсон Дж., Мартинес Дж. Р., Николл Д., Каррера И.М. , Пена А.С., де Сильва Р., Лис А., Марти-Массо Дж. Ф., Перес-Тур Дж., Вуд Н. В., Синглтон А.Б. (ноябрь 2004 г.). «Клонирование гена, содержащего мутации, вызывающие болезнь Паркинсона, сцепленную с PARK8». Нейрон . 44 (4): 595–600. DOI : 10.1016 / j.neuron.2004.10.023 . PMID 15541308 . S2CID 16688488 .
^ Zimprich А, Бискуп S, Leitner Р, Lichtner Р, Фаррер М, Линкольн S, Kachergus Дж, Hulihan М, Uitti RJ, Calne БД, Stoessl AJ, Пфайфер РФ, Patenge N, Карбаджал IC, Vieregge Р, Асмус Р, Мюллер -Myhsok B, Dickson DW, Meitinger T, Strom TM, Wszolek ZK, Gasser T (ноябрь 2004 г.). «Мутации в LRRK2 вызывают аутосомно-доминантный паркинсонизм с плеоморфной патологией». Нейрон . 44 (4): 601–7. DOI : 10.1016 / j.neuron.2004.11.005 . PMID 15541309 . S2CID 8642468 .
↑ Smith WW, Pei Z, Jiang H, Moore DJ, Liang Y, West AB, Dawson VL, Dawson TM, Ross CA (декабрь 2005 г.). «Киназа 2 с высоким содержанием лейцина (LRRK2) взаимодействует с паркином, а мутантный LRRK2 вызывает дегенерацию нейронов» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (51): 18676–81. Bibcode : 2005PNAS..10218676S . DOI : 10.1073 / pnas.0508052102 . PMC 1317945 . PMID 16352719 .
^ Plowey ED, Cherra SJ, Лю YJ, Чу CT (май 2008). «Роль аутофагии в G2019S-LRRK2-ассоциированном укорочении нейритов в дифференцированных клетках SH-SY5Y» . Журнал нейрохимии . 105 (3): 1048–56. DOI : 10.1111 / j.1471-4159.2008.05217.x . PMC 2361385 . PMID 18182054 .
↑ Friedman LG, Lachenmayer ML, Wang J, He L, Poulose SM, Komatsu M, Holstein GR, Yue Z (май 2012 г.). «Нарушение аутофагии приводит к дегенерации дофаминергических аксонов и дендритов и способствует пресинаптическому накоплению α-синуклеина и LRRK2 в головном мозге» . Журнал неврологии . 32 (22): 7585–93. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.5809-11.2012 . PMC 3382107 . PMID 22649237 .
^ Гомес-Suaga Р, Лусон-Торо В, D Churamani, Чжан L, Блур-Young D, S Пател, Вудман П.Г., Черчилль ГХ, Hilfiker S (февраль 2012). «Богатая лейцином повторная киназа 2 регулирует аутофагию через кальций-зависимый путь с участием NAADP» . Молекулярная генетика человека . 21 (3): 511–25. DOI : 10,1093 / HMG / ddr481 . PMC 3259011 . PMID 22012985 .
^ Рамонет D, Даэр ДП, Лин БМ, Стаф К, Ким Дж, Бэнерджи R, Вестерлунд М, Pletnikova О, Глаузер л, Ян л, Ль У, качание Д.А., Бил М.Ф., Тронкос JC, Маккэффрайте Ю.М., Дженкинс Н.А., Copeland Н.Г., Галтер Д., Томас Б., Ли М.К., Доусон TM, Доусон В.Л., Мур DJ (апрель 2011 г.). Цай Х (ред.). «Утрата дофаминергических нейронов, снижение сложности нейритов и аутофагические аномалии у трансгенных мышей, экспрессирующих мутантный LRRK2 G2019S» . PLOS ONE . 6 (4): e18568. Bibcode : 2011PLoSO ... 618568R . DOI : 10.1371 / journal.pone.0018568 . PMC 3071839 . PMID 21494637 .
^ Алегри-Abarrategui J, Кристиан Н, Lufino М.М., Mutihac R, Венд Л.Л., Ansorge О, Уэйд-Мартинс R (ноябрь 2009 г.). «LRRK2 регулирует аутофагическую активность и локализуется в специфических мембранных микродоменах в новой модели репортерных геномных клеток человека» . Молекулярная генетика человека . 18 (21): 4022–34. DOI : 10,1093 / HMG / ddp346 . PMC 2758136 . PMID 19640926 .
^ Cherra SJ, Кулич С.М., Uechi G, M Balasubramani, Mountzouris J, день BW, Чу CT (август 2010). «Регулирование белка аутофагии LC3 путем фосфорилирования» . Журнал клеточной биологии . 190 (4): 533–9. DOI : 10,1083 / jcb.201002108 . PMC 2928022 . PMID 20713600 .
^ Cherra SJ, Steer E, Gusdon А.М., Киселева K Чу CT (февраль 2013 г. ). «Мутант LRRK2 вызывает дисбаланс кальция и истощение дендритных митохондрий в нейронах» . Американский журнал патологии . 182 (2): 474–84. DOI : 10.1016 / j.ajpath.2012.10.027 . PMC 3562730 . PMID 23231918 .
^ Оренштайн SJ, SH Kuo, Tasset I, Arias E, H Кога, Fernandez-Carasa I, Cortes E, Хонига LS, Dauer W, Consiglio A, Raya A, D Sulzer, Cuervo AM (апрель 2013). «Взаимодействие LRRK2 с опосредованной шапероном аутофагией» . Природа Неврологии . 16 (4): 394–406. DOI : 10.1038 / nn.3350 . PMC 3609872 . PMID 23455607 .
^ Хили Д.Г., Фалчи М., О'Салливан СС, Бонифати В., Дурр А., Брессман С. и др. (Июль 2008 г.). «Фенотип, генотип и всемирная генетическая пенетрантность LRRK2-ассоциированной болезни Паркинсона: исследование случай-контроль» . Ланцет. Неврология . 7 (7): 583–90. DOI : 10.1016 / S1474-4422 (08) 70117-0 . PMC 2832754 . PMID 18539534 .
^ Lesage S, Dürr A, Tazir M, Lohmann E, Leutenegger AL, Janin S и др. (Январь 2006 г.). «LRRK2 G2019S как причина болезни Паркинсона у арабов Северной Африки». Медицинский журнал Новой Англии . 354 (4): 422–3. DOI : 10.1056 / NEJMc055540 . PMID 16436781 .
^ Manolio TA (июль 2010). «Общегеномные ассоциации исследований и оценка риска заболевания». Медицинский журнал Новой Англии . 363 (2): 166–76. DOI : 10.1056 / NEJMra0905980 . PMID 20647212 .
^ Nalls М.А., Plagnol В, Hernandez Д.Г., Шарма М, Ширин УМ, Саад М, Симона-Санчес - J, Шульте С, Лесаж S, Sveinbjörnsdóttir S, Стефанссон К, Мартинес М, Харди J, Heutink Р, Брис А, Гассер Т , Singleton AB, Wood NW (февраль 2011 г.). «Вменение вариантов последовательности для идентификации генетических рисков болезни Паркинсона: метаанализ исследований ассоциации всего генома» . Ланцет . 377 (9766): 641–9. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (10) 62345-8 . PMC 3696507 . PMID 21292315 .
^ Карро, Марк (14 ноября 2018). "Грузовые экспедиции на МКС по испытанию" Союза ", доставке новой науки" . Авиационная неделя . Сотрудничество между Фондом Майкла Дж. Фокса из Нью-Йорка и исследовательскими лабораториями Merck из Кенилворта, Нью-Джерси, будет направлено на выращивание кристаллов ключевого генного белка, богатой лейцином повторяющейся киназы 2 (LRRK2). для продвижения поиска лекарства от болезни Паркинсона. Кристаллы, выращенные в условиях отсутствия гравитации, менее восприимчивы к седиментации и конвекции, что делает их крупнее и проще для картирования, чем кристаллы, выращенные в лабораториях на Земле для создания лекарств.
^ «Это Ён Наступление Паркинсон.» Фонд Паркинсона, 2 октября 2018 г., www.parkinson.org/Understanding-Parkinsons/What-is-Parkinsons/Young-Onset-Parkinsons.
Дальнейшее чтение [ править ]
Синглтон AB (август 2005 г.). «Измененный гомеостаз альфа-синуклеина, вызывающий болезнь Паркинсона: потенциальная роль дардарина». Тенденции в неврологии . 28 (8): 416–21. DOI : 10.1016 / j.tins.2005.05.009 . PMID 15955578 . S2CID 53204736 .
Мата И.Ф., Ведемейер В.Дж., Фаррер М.Дж., Тейлор Дж.П., Галло К.А. (май 2006 г.). «LRRK2 при болезни Паркинсона: белковые домены и функциональные идеи». Тенденции в неврологии . 29 (5): 286–93. DOI : 10.1016 / j.tins.2006.03.006 . PMID 16616379 . S2CID 11458231 .
Haugarvoll K, Wszolek ZK (июль 2006 г.). «Паркинсонизм PARK8 LRRK2». Текущие отчеты по неврологии и неврологии . 6 (4): 287–94. DOI : 10.1007 / s11910-006-0020-0 . PMID 16822348 . S2CID 25252449 .
Бонифати V (сентябрь 2006 г.). «Плеоморфная патология наследственной болезни Паркинсона: уроки LRRK2». Текущие отчеты по неврологии и неврологии . 6 (5): 355–7. DOI : 10.1007 / s11910-996-0013-Z . PMID 16928343 . S2CID 41352829 .
Шапира А.Х. (сентябрь 2006 г.). «Важность мутаций LRRK2 при болезни Паркинсона». Архив неврологии . 63 (9): 1225–8. DOI : 10,1001 / archneur.63.9.1225 . PMID 16966498 .
Whaley NR, Uitti RJ, Dickson DW, Farrer MJ, Wszolek ZK (2006). «Клинические и патологические особенности семей с LRRK2-ассоциированной болезнью Паркинсона». Болезнь Паркинсона и связанные с ней расстройства . Журнал нейронной передачи. Дополнение . С. 221–229. DOI : 10.1007 / 978-3-211-45295-0_34 . ISBN 978-3-211-28927-3. PMID 17017533 .
Гассер, Т. (2006). «Молекулярно-генетические находки в американских, канадских и немецких семьях LRRK2». Болезнь Паркинсона и связанные с ней расстройства . Журнал нейронной передачи. Дополнение . С. 231–234. DOI : 10.1007 / 978-3-211-45295-0_35 . ISBN 978-3-211-28927-3. PMID 17017534 .
Тан Э.К. (ноябрь 2006 г.). «Идентификация общего варианта генетического риска (LRRK2 Gly2385Arg) при болезни Паркинсона». Летопись Медицинской академии, Сингапур . 35 (11): 840–2. PMID 17160203 .
Внешние ссылки [ править ]
GeneReviews / NCBI / NIH / UW запись о болезни Паркинсона, связанной с LRRK2
Белок LRRK2 +, + человек по медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)