Аннексин А1 , также известный как липокортин I , представляет собой белка , который кодируется ANXA1 геном в организме человека. [4]
ANXA1 | |||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||
Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||
Псевдонимы | ANXA1 , ANX1, LPC1, аннексин A1 | ||||||||||||||||||||||||
Внешние идентификаторы | OMIM : 151690 MGI : 96819 HomoloGene : 563 GeneCards : ANXA1 | ||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
Ортологи | |||||||||||||||||||||||||
Разновидность | Человек | Мышь | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
|
| |||||||||||||||||||||||
Ансамбль |
|
| |||||||||||||||||||||||
UniProt |
|
| |||||||||||||||||||||||
RefSeq (мРНК) |
|
| |||||||||||||||||||||||
RefSeq (белок) |
|
| |||||||||||||||||||||||
Расположение (UCSC) | Chr 9: 73.15 - 73.17 Мб | н / д | |||||||||||||||||||||||
PubMed поиск | [2] | [3] | |||||||||||||||||||||||
Викиданные | |||||||||||||||||||||||||
|
Функция
Аннексин A1 принадлежит к семейству аннексиновых Са 2+ -зависимых фосфолипид- связывающих белков, которые имеют молекулярную массу приблизительно от 35 000 до 40 000 Дальтон и предпочтительно расположены на цитозольной стороне плазматической мембраны. Белок аннексин А1 имеет кажущуюся относительную молекулярную массу 40 кДа с ингибирующей активностью фосфолипазы А2 . [5]
Клиническое значение
Влияние на врожденный и адаптивный иммунитет
Глюкокортикоиды (такие как будесонид , кортизол и беклометазон ) представляют собой класс эндогенных или синтетических противовоспалительных стероидных гормонов, которые связываются с рецептором глюкокортикоидов (GR), который присутствует почти в каждой клетке позвоночных животных. Они используются в медицине для лечения заболеваний, вызванных сверхактивной иммунной системой, включая аллергию , астму , аутоиммунные заболевания и сепсис . [6] Поскольку они подавляют воспалительные процессы, длительное использование глюкокортикоидов может привести к побочным эффектам, таким как иммунодефицит и надпочечниковая недостаточность .
Основным механизмом противовоспалительного действия глюкокортикоидов является увеличение синтеза и функции аннексина А1. [7] Аннексин A1 подавляет фосфолипазу A2 , тем самым блокируя выработку эйкозаноидов , и подавляет различные воспалительные явления лейкоцитов ( эпителиальная адгезия , эмиграция , хемотаксис , фагоцитоз , респираторный взрыв и т. Д.). Другими словами, глюкокортикоиды не только подавляют иммунный ответ, но также подавляют два основных продукта воспаления, простагландины и лейкотриены . Они подавляют синтез простагландинов на уровне фосфолипазы A2, а также на уровне циклооксигеназы / PGE-изомеразы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), [8] последний эффект во многом аналогичен эффекту НПВП , усиливая противовоспалительный эффект. .
В условиях покоя иммунные клетки человека и мыши, такие как нейтрофилы , моноциты и макрофаги, содержат высокие уровни аннексина A1 в своей цитоплазме . После активации клеток (например, за счет адгезии нейтрофилов к монослоям эндотелиальных клеток) аннексин A1 быстро мобилизуется на поверхность клетки и секретируется. Аннексин A1 способствует отслоению нейтрофилов и апоптозу, а также фагоцитозу апоптозных нейтрофилов макрофагами. С другой стороны, он снижает способность нейтрофилов проникать в эндотелий кровеносных сосудов. Анализы in vitro и in vivo показывают, что экзогенный и эндогенный аннексин A1 противодействует регулированию активности клеток врожденного иммунитета, особенно экстравазации и генерации провоспалительных медиаторов, что обеспечивает достижение достаточного уровня активации, но не превышение. [7]
Аннексин A1 имеет важные противоположные свойства во время врожденных и адаптивных иммунных ответов: он подавляет врожденные иммунные клетки и способствует активации Т-клеток. Активация Т-клеток приводит к высвобождению аннексина А1 и экспрессии его рецептора. Этот путь, по-видимому, регулирует силу передачи сигналов TCR. Более высокая экспрессия аннексина A1 во время патологических состояний может увеличить силу передачи сигналов TCR через сигнальный путь митоген-активируемой протеинкиназы, тем самым вызывая состояние гиперактивации Т-клеток. [7]
Воспаление
Поскольку фосфолипаза A2 необходима для биосинтеза мощных медиаторов воспаления , простагландинов и лейкотриенов , аннексин A1 может обладать потенциальной противовоспалительной активностью. [5]
Глюкокортикоиды стимулируют выработку липокортина. [9] Таким образом подавляется синтез эйкозаноидов .
Рак
Аннексин А1 представляет интерес для использования в качестве потенциального противоопухолевого препарата. После индукции модифицированными НПВП и другими мощными противовоспалительными препаратами аннексин A1 ингибирует путь передачи сигнала NF-κB , который используется злокачественными клетками для пролиферации и предотвращения апоптоза . ANXA1 ингибирует активацию NF-κB путем связывания с субъединицей p65 . [10]
Лейкемия
Ген аннексина A1 (ANXA1) активируется при лейкемии волосатых клеток . Экспрессия белка ANXA1 специфична для волосатоклеточного лейкоза. Сообщается, что обнаружение ANXA1 (иммуноцитохимическим методом) обеспечивает простой, высокочувствительный и специфический анализ для диагностики лейкемии волосатых клеток. [11]
Рак молочной железы
Измененные уровни экспрессии аннексина А1 за счет модуляции иммунной системы влияют на инициирование и распространение рака груди, но связь сложна, и выводы опубликованных исследований часто противоречат друг другу. [12]
Воздействие на клетки рака молочной железы MCF-7 высоких физиологических уровней (до 100 нМ) эстрогена приводит к усилению экспрессии аннексина A1 частично за счет активации CREB и зависит от активации рецептора эстрогена альфа . Обработка клеток MCF-7 физиологическими уровнями эстрогена (1 нМ) вызывала пролиферацию, в то время как высокие уровни эстрогена при беременности (100 нМ) вызывали остановку роста клеток MCF-7. Молчание ANXA1 с помощью специфической миРНК обращает вспять эстроген-зависимую пролиферацию, а также задержку роста. ANXA1 теряется при клиническом раке груди, что указывает на то, что антипролиферативная защитная функция ANXA1 против высоких уровней эстрогена может быть утрачена при раке груди. Эти данные предполагают, что ANXA1 может действовать как ген-супрессор опухоли и модулировать пролиферативные функции эстрогенов. [13]
Аннексин А1 защищает от повреждения ДНК, вызванного нагреванием в клетках рака молочной железы, добавляя доказательства того, что он обладает подавляющей опухоль и защитной активностью. Когда ANXA1 заглушается или теряется при раке, клетки более склонны к повреждению ДНК, что указывает на его неопознанную разнообразную роль в поддержании или целостности генома. [14] Было также показано, что аннексин A1 связан с резистентностью к лечению. Утрата ARID1A активирует экспрессию аннексина A1, которая необходима для устойчивости к лекарствам (ингибитор mTOR или трастузумаб), через активацию AKT. [15] [16]
Рекомендации
- ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000135046 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Валлнер Б.П., Матталиано Р.Дж., Хессион С., Кейт Р.Л., Тизард Р., Синклер Л.К., Фуллер С., Чоу Е.П., Брауинг Д.Л., Рамачандран К.Л. (1986). «Клонирование и экспрессия человеческого липокортина, ингибитора фосфолипазы А2 с потенциальной противовоспалительной активностью». Природа . 320 (6057): 77–81. DOI : 10.1038 / 320077a0 . PMID 2936963 . S2CID 4332606 .
- ^ а б «Энтрез Ген: аннексин А1 ANXA1» .
- ^ Рен Т., Цидловски Дж. А. (октябрь 2005 г.). «Противовоспалительное действие глюкокортикоидов - новые механизмы для старых лекарств». N. Engl. J. Med . 353 (16): 1711–23. DOI : 10.1056 / NEJMra050541 . PMID 16236742 .
- ^ а б в Perretti M, D'Acquisto F (январь 2009 г.). «Аннексин А1 и глюкокортикоиды как эффекторы разрешения воспаления». Nat. Rev. Immunol . 9 (1): 62–70. DOI : 10.1038 / nri2470 . PMID 19104500 . S2CID 29352038 .
- ^ Goppelt-Struebe M, Wolter D, Resch K (декабрь 1989 г.). «Глюкокортикоиды подавляют синтез простагландинов не только на уровне фосфолипазы A2, но и на уровне циклооксигеназы / PGE-изомеразы» . Br. J. Pharmacol . 98 (4): 1287–95. DOI : 10.1111 / j.1476-5381.1989.tb12676.x . PMC 1854794 . PMID 2514948 .
- ^ Пирс С.Х., Смилли Ф., Элдерфилд А.Дж., Флауэр Р.Дж. (январь 1993 г.) «Глюкокортикоидная и неглюкокортикоидная индукция липокортинов (аннексинов) 1 и 2 в перитонеальных лейкоцитах крыс in vivo» . Британский журнал фармакологии . 108 (1): 66–72. DOI : 10.1111 / j.1476-5381.1993.tb13441.x . PMC 1907693 . PMID 8428216 .
- ^ Чжан З., Хуанг Л., Чжао В., Ригас Б. (март 2010 г.). «Аннексин 1, индуцируемый противовоспалительными препаратами, связывается с NF-kappaB и ингибирует его активацию: противораковые эффекты in vitro и in vivo» . Cancer Res . 70 (6): 2379–88. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-09-4204 . PMC 2953961 . PMID 20215502 .
- ^ Фалини Б., Тиаччи Е., Лизо А., Бассо К., Сабаттини Е., Пачини Р., Фоа Р., Пульсони А., Далла Фавера Р., Пилери С. (июнь 2004 г.). «Простой диагностический тест на лейкоз волосатых клеток с помощью иммуноцитохимического обнаружения аннексина A1 (ANXA1)». Ланцет . 363 (9424): 1869–70. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (04) 16356-3 . PMID 15183626 . S2CID 25641077 .
- ^ Ту И, Джонстон CN, Стюарт АГ (2017). «Влияние аннексина A1 на рак груди: споры о вкладе в опухоль, хозяин и процессы иммуноредактирования». Фармакологические исследования . 119 : 278–288. DOI : 10.1016 / j.phrs.2017.02.011 . PMID 28212890 .
- ^ Ang EZ, Nguyen HT, Sim HL, Putti TC, Lim LH (февраль 2009 г.). «Аннексин-1 регулирует остановку роста, вызванную высоким уровнем эстрогена в клетках рака молочной железы MCF-7» . Молекулярные исследования рака . 7 (2): 266–74. DOI : 10.1158 / 1541-7786.MCR-08-0147 . PMID 19208747 .
- ^ Наир С., Ханде член парламента, Лим Л.Х. (август 2010 г.). «Аннексин-1 защищает клетки рака груди MCF7 от остановки роста и повреждения ДНК, вызванной нагреванием». Письма о раке . 294 (1): 111–7. DOI : 10.1016 / j.canlet.2010.01.026 . PMID 20163912 .
- ^ Бернс К., Сонненблик А., Генниссен А., Броэ С., Хиджманс Э.М., Эверс Б., Фумагалли Д., Десмедт К., Лойбл С., Денкерт С., Невен П., Гуо В., Чжан Ф., Книжненбург Т.А., Боссе Т., ван дер Хейден М.С., Hindriksen S, Nijkamp W., Wessels LF, Joensuu H, Mills GB, Beijersbergen RL, Sotiriou C, Bernards R (ноябрь 2016 г.). «Потеря ARID1A активирует ANXA1, который служит прогностическим биомаркером устойчивости к трастузумабу» . Клинические исследования рака . 22 (21): 5238–5248. DOI : 10.1158 / 1078-0432.CCR-15-2996 . PMID 27172896 .
- ^ Sonnenblick A, Brohée S, Fumagalli D, Rothé F, Vincent D, Ignatiadis M, Desmedt C, Salgado R, Sirtaine N, Loi S, Neven P, Loibl S, Denkert C, Joensuu H, Piccart M, Sotiriou C (октябрь 2015 г.) ). «Интегративный протеомный анализ и анализ экспрессии генов идентифицируют потенциальные биомаркеры адъювантной устойчивости к трастузумабу: анализ из рандомизированного исследования Fin-her фазы III» . Oncotarget . 6 (30): 30306–16. DOI : 10.18632 / oncotarget.5080 . PMC 4745800 . PMID 26358523 .
дальнейшее чтение
- Кромптон М.Р., Мосс С.Е., Крамптон М.Дж. (1988). «Разнообразие в семье липокортин / кальпактин». Cell . 55 (1): 1–3. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (88) 90002-5 . PMID 2971450 . S2CID 29849223 .
- Лим LH, Pervaiz S (2007). «Аннексин 1: новое лицо старой молекулы». FASEB J . 21 (4): 968–75. DOI : 10,1096 / fj.06-7464rev . PMID 17215481 . S2CID 7273321 .
- Доусон SJ, Белый LA (1992). «Лечение эндокардита Haemophilus aphrophilus ципрофлоксацином». J. Infect . 24 (3): 317–20. DOI : 10.1016 / S0163-4453 (05) 80037-4 . PMID 1602151 .
- Андо Ю., Имамура С., Овада М.К., Каннаги Р. (1991). «Индуцированное кальцием внутриклеточное сшивание липокортина I тканевой трансглутаминазой в клетках A431. Увеличение мембранными фосфолипидами» . J. Biol. Chem . 266 (2): 1101–8. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (17) 35288-2 . PMID 1670773 .
- Ковачич Р.Т., Тизард Р., Кейт Р.Л. и др. (1991). «Взаимосвязь генной и белковой структуры липокортина I крысы и человека». Биохимия . 30 (37): 9015–21. DOI : 10.1021 / bi00101a015 . PMID 1832554 .
- Вартиковски Л., Чахвала С.Б., Уитман М. и др. (1988). «Расположение участков в липокортине I человека, которые фосфорилируются протеинтирозинкиназами и протеинкиназами А и С.». Биохимия . 27 (10): 3682–90. DOI : 10.1021 / bi00410a024 . PMID 2457390 .
- Пепинский РБ, Синклер Л.К., Чоу Е.П., О'Брин-Греко Б. (1990). «Димерная форма липокортина-1 в плаценте человека» . Biochem. Дж . 263 (1): 97–103. DOI : 10.1042 / bj2630097 . PMC 1133395 . PMID 2532504 .
- Каплан Р., Джей М., Берджесс У.Х. и др. (1988). «Клонирование и экспрессия кДНК человеческого эндонексина II, белка, связывающего Са2 + и фосфолипид» . J. Biol. Chem . 263 (17): 8037–43. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (18) 68438-8 . PMID 2967291 .
- Хюбнер К., Канниццаро Л.А., Фрей А.З. и др. (1988). «Хромосомная локализация человеческих генов липокортина I и липокортина II». Онкоген Res . 2 (4): 299–310. PMID 2969496 .
- Биманн К., Скобл Х.А. (1987). «Характеристика с помощью тандемной масс-спектрометрии структурных модификаций белков». Наука . 237 (4818): 992–8. DOI : 10.1126 / science.3303336 . PMID 3303336 .
- Арконе Р., Арпайя Дж., Руопполо М. и др. (1993). «Структурная характеристика биологически активного липокортина 1 человека, экспрессированного Escherichia coli» . Евро. J. Biochem . 211 (1-2): 347–55. DOI : 10.1111 / j.1432-1033.1993.tb19904.x . PMID 8425544 .
- Weng X, Luecke H, Song IS, et al. (1993). «Кристаллическая структура человеческого аннексина I в разрешении 2,5 А» . Protein Sci . 2 (3): 448–58. DOI : 10.1002 / pro.5560020317 . PMC 2142391 . PMID 8453382 .
- Майярд WS, Хейглер ХТ, Шлепфер Д.Д. (1996). «Кальций-зависимое связывание S100C с N-концевым доменом аннексина I.» J. Biol. Chem . 271 (2): 719–25. DOI : 10.1074 / jbc.271.2.719 . PMID 8557678 .
- Морган РО, Фернандес депутат (1996). «Элемент, производный от BC200, и Z-ДНК в качестве структурных маркеров в генах аннексина I: актуальность для эволюции Alu и образования тетрад аннексина». J. Mol. Evol . 41 (6): 979–85. DOI : 10.1007 / bf00173179 . PMID 8587144 . S2CID 12365687 .
- Almawi WY, Saouda MS, Stevens AC, et al. (1997). «Частичное опосредование антипролиферативного действия глюкокортикоидов липокортинами». J. Immunol . 157 (12): 5231–9. PMID 8955167 .
- Croxtall JD, Wu HL, Yang HY, et al. (1998). «Липокортин 1 совместно с цитокератинами 8 и 18 в клетках A549 через N-концевой домен». Биохим. Биофиз. Acta . 1401 (1): 39–51. DOI : 10.1016 / S0167-4889 (97) 00120-1 . PMID 9459484 .
- Гао Дж, Ли Й, Ян Х (1999). «Структура раствора ЯМР домена 1 аннексина I человека показывает автономную сворачивающуюся единицу» . J. Biol. Chem . 274 (5): 2971–7. DOI : 10.1074 / jbc.274.5.2971 . PMID 9915835 .
- Манда Р., Коно Т., Мацуно Ю. и др. (1999). «Идентификация генов (SPON2 и C20orf2), дифференциально экспрессируемых между злокачественными и доброкачественными клетками легких, с помощью дифференциального отображения мРНК». Геномика . 61 (1): 5–14. DOI : 10.1006 / geno.1999.5939 . PMID 10512675 .
Внешние ссылки
- Annexin + A1 в Национальной медицинской библиотеке США по предметным заголовкам по медицинским предметам (MeSH)
- Расположение генома человека ANXA1 и страница сведений о гене ANXA1 в браузере генома UCSC .
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P04083 ( Приложение A1) в PDBe-KB .
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в общественном достоянии .