| LHCGR | |||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | LHCGR , HHG , LCGR, LGR2, LH / CG-R, LH / CGR, LHR, LHRHR, LSH-R, ULG5, рецептор лютеинизирующего гормона / хориогонадотропина | ||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | OMIM : 152790 MGI : 96783 HomoloGene : 37276 GeneCards : LHCGR | ||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| Ортологи | |||||||||||||||||||||||||
| Разновидность | Человек | Мышь | |||||||||||||||||||||||
| Entrez |
|
| |||||||||||||||||||||||
| Ансамбль |
|
| |||||||||||||||||||||||
| UniProt |
|
| |||||||||||||||||||||||
| RefSeq (мРНК) |
|
| |||||||||||||||||||||||
| RefSeq (белок) |
|
| |||||||||||||||||||||||
| Расположение (UCSC) | Chr 2: 48.69 - 48.76 Мб | Chr 17: 88,72 - 88,79 Мб | |||||||||||||||||||||||
| PubMed поиск | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
Лютеинизирующий гормон / choriogonadotropin рецептора ( LHCGR ), также Lutropin / choriogonadotropin рецептор ( LCGR ) или лютеинизирующий гормон - рецептор ( LHR ) представляет собой трансмембранный рецептор обнаруживается преимущественно в яичниках и семенниках , но и многих внегонадных органах , такие как матки и грудь . Рецептор взаимодействует как с лютеинизирующим гормоном (ЛГ), так и с хорионическими гонадотропинами (такими как ХГЧ у человека) и представляет собой рецептор, связанный с G-белком.(GPCR). Его активация необходима для гормональной работы во время репродукции.
Ген LHCGR [ править ]
Ген для LHCGR находится на хромосоме 2 p21 в организме человека, близко к рецептора ФСГ гена. Он состоит из 70 kbp (по сравнению с 54 kpb для FSHR). [5] Ген аналогичен гену рецептора ФСГ и рецептора ТТГ.
Структура рецептора [ править ]
LHCGR состоит из 674 аминокислот и имеет молекулярную массу около 85–95 кДа в зависимости от степени гликозилирования. [6]
Как и другие GPCR, рецептор LHCG обладает семью трансмембранными доменами или трансмембранными спиралями . [7] Внеклеточный домен рецептора сильно гликозилирован . Эти трансмембранные домены содержат два высококонсервативных остатка цистеина, которые создают дисульфидные связи для стабилизации структуры рецептора. Трансмембранная часть очень гомологична другим членам семейства родопсина GPCR. [8] С-концевой домен является внутриклеточным и коротким, богат остатками серина и треонина для возможного фосфорилирования .
Связывание лиганда и передача сигнала [ править ]
При связывании ЛГ с внешней частью рецептора, охватывающего мембрану, происходит передача сигнала, который активирует G-белок , связанный с рецептором внутри. При присоединении LH рецептор меняет конформацию и, таким образом, механически активирует G-белок, который отделяется от рецептора и активирует систему цАМФ . [9]
Считается, что рецепторная молекула находится в конформационном равновесии между активным и неактивным состояниями. Связывание LH (или CG) с рецептором сдвигает равновесие между активными и неактивными рецепторами. ЛГ и агонисты ЛГ сдвигают равновесие в пользу активных состояний; Антагонисты ЛГ сдвигают равновесие в пользу неактивных состояний. Чтобы клетка ответила на ЛГ, необходимо активировать лишь небольшой процент (≈1%) рецепторных сайтов.
Фосфорилирование цАМФ-зависимыми протеинкиназами [ править ]
Циклические АМФ-зависимые протеинкиназы ( протеинкиназа А ) активируются сигнальной цепью, исходящей от белка G (который был активирован LHCG-рецептором) через аденилатциклазу и циклический АМФ (цАМФ). Эти протеинкиназы представлены в виде тетрамеров с двумя регуляторными единицами и двумя каталитическими единицами. После связывания цАМФ с регуляторными единицами каталитические единицы высвобождаются и инициируют фосфорилирование белков, что приводит к физиологическому действию. Циклические АМФ-регуляторные димеры расщепляются фосфодиэстеразы и освободить 5'АМР. ДНК в ядре клетки связывается с фосфорилированными белками черезэлемент ответа циклического АМФ (CRE), который приводит к активации генов . [5]
Сигнал усиливается за счет участия цАМФ и результирующего фосфорилирования. Процесс модифицируют простагландины . Другие участвующие клеточные регуляторы - это концентрация внутриклеточного кальция, модифицированная фосфолипазой , азотной кислотой и другими факторами роста.
По механизму обратной связи эти активированные киназы фосфорилируют рецептор. Чем дольше рецептор остается активным, тем больше киназ активируется и тем больше рецепторов фосфорилируется.
Для LHCGR существуют и другие пути передачи сигналов. [6]
Действие [ править ]
Он специально действует, регулируя фермент, расщепляющий боковую цепь холестерина , что приводит к большему превращению холестерина в предшественников андрогенов, необходимых для производства многих стероидных гормонов, включая тестостерон и эстрогены. [10]
Яичник [ править ]
В яичнике рецептор LHCG необходим для созревания фолликулов и овуляции, а также для лютеиновой функции. Его экспрессия требует соответствующей гормональной стимуляции ФСГ и эстрадиолом . LHCGR присутствует на гранулезных клетках , клетках теки , лютеиновых клетках и интерстициальных клетках [6] . LCGR рестимулируется повышением уровня хорионических гонадотропинов в случае развития беременности . В свою очередь, лютеиновая функция продлевается, а эндокринная среда поддерживает зарождающуюся беременность.
Яичко [ править ]
У мужчин LHCGR был идентифицирован на клетках Лейдига, которые имеют решающее значение для выработки тестостерона и поддерживают сперматогенез .
Нормальное функционирование LHCGR имеет решающее значение для развития плода мужского пола, поскольку фетальные клетки Лейдига вырабатывают андростендион, который превращается в тестостерон в фетальных клетках Сертоли, чтобы вызвать маскулинизацию.
Extragonadal [ править ]
LHCGR был обнаружен во многих типах внегонадных тканей, и физиологическая роль некоторых из них остается в значительной степени неизученной. Таким образом, рецепторы были обнаружены в матке , сперме , семенных пузырьках , простате , коже , груди , надпочечниках , щитовидной железе , нервной сетчатке , нейроэндокринных клетках и головном мозге (крысы) . [6]
Рецепторная регуляция [ править ]
Усиление [ править ]
Повышающая регуляция относится к увеличению количества рецепторных участков на мембране. Эстроген и ФСГ активируют сайты LHCGR при подготовке к овуляции . После овуляции лютеинизированный яичник поддерживает LHCGR, которые позволяют активировать его в случае имплантации.
Десенсибилизация [ править ]
LHCGR теряют чувствительность при воздействии LH в течение некоторого времени. Ключевой реакцией этого подавления является фосфорилирование внутриклеточного (или цитоплазматического ) рецепторного домена протеинкиназами . Этот процесс отделяет белок Gs от LHCGR. Другой способ снижения чувствительности - разъединение регуляторных и каталитических единиц системы цАМФ.
Снижение регулирования [ править ]
Под подавлением понимается уменьшение количества рецепторных сайтов. Это может быть достигнуто путем метаболизма связанных сайтов LHCGR. Связанный комплекс LCGR переносится латеральной миграцией в покрытую ямку , где такие единицы концентрируются и затем стабилизируются каркасом клатринов . Отсеченная ямка с покрытием интернализируется и разрушается лизосомами . Белки могут подвергаться метаболизму или рецептор может быть переработан. Использование агонистов длительного действия снижает популяцию рецепторов.
Модуляторы [ править ]
Антитела к LHCGR могут мешать активности LHCGR.
LHCGR аномалии [ править ]
Мутации потери функции у женщин могут привести к бесплодию . У 46 людей XY тяжелая инактивация может вызвать мужской псевдогермафродитизм , поскольку фетальные клетки Лейдига во время этого процесса могут не реагировать и, таким образом, мешать маскулинизации. [11] Менее серьезная инактивация может привести к гипоспадии или микропенису . [6]
История [ править ]
Альфред Г. Гилман и Мартин Родбелл получили Нобелевскую премию по медицине и физиологии 1994 года за открытие системы G-белка.
Я взаимодействия [ править ]
Было показано, что рецептор лютеинизирующего гормона / хориогонадотропина взаимодействует с GIPC1 . [12]
Ссылки [ править ]
- ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000138039 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000024107 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ a b Simoni M, Gromoll J, Nieschlag E (декабрь 1997 г.). «Рецептор фолликулостимулирующего гормона: биохимия, молекулярная биология, физиология и патофизиология». Эндокринные обзоры . 18 (6): 739–73. DOI : 10,1210 / er.18.6.739 . PMID 9408742 .
- ↑ a b c d e Ascoli M, Fanelli F, Segaloff DL (апрель 2002 г.). «Рецептор лутропина / хориогонадотропина, перспектива 2002 года» . Эндокринные обзоры . 23 (2): 141–74. DOI : 10,1210 / er.23.2.141 . PMID 11943741 .
- ^ Dufau ML (1998). «Рецептор лютеинизирующего гормона». Ежегодный обзор физиологии . 60 : 461–96. DOI : 10.1146 / annurev.physiol.60.1.461 . PMID 9558473 .
- ↑ Jiang X, Dias JA, He X (январь 2014 г.). «Структурная биология гликопротеиновых гормонов и их рецепторов: понимание передачи сигналов» . Молекулярная и клеточная эндокринология . 382 (1): 424–51. DOI : 10.1016 / j.mce.2013.08.021 . PMID 24001578 .
- ↑ Ryu KS, Gilchrist RL, Koo YB, Ji I, Ji TH (апрель 1998). «Ген, взаимодействие, генерация сигнала, расхождение сигнала и передача сигнала рецептора LH / CG». Международный журнал гинекологии и акушерства . 60 Приложение 1: S9-20. DOI : 10.1016 / S0020-7292 (98) 80001-5 . PMID 9833610 . S2CID 4798893 .
- ^ Dufau ML, Cigorraga S, Baukal AJ, Соррелл S, Батор JM Нейбауэра JF, Кэтт KJ (декабрь 1979). «Биосинтез андрогенов в клетках Лейдига после десенсибилизации яичек с помощью лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона и хорионического гонадотропина человека». Эндокринология . 105 (6): 1314–21. DOI : 10,1210 / эндо-105-6-1314 . PMID 227658 .
- Перейти ↑ Wu SM, Chan WY (1999). «Мужской псевдогермафродитизм из-за инактивации мутаций рецептора лютеинизирующего гормона». Архив медицинских исследований . 30 (6): 495–500. DOI : 10.1016 / S0188-4409 (99) 00074-0 . PMID 10714363 .
- ^ Hirakawa Т, Galet С, Kishi М, М Асколи (декабрь 2003). «GIPC связывается с рецептором лутропина человека (hLHR) через необычный мотив связывания домена PDZ, и он регулирует сортировку интернализованного человеческого хориогонадотропина и плотность hLHR на клеточной поверхности» . Журнал биологической химии . 278 (49): 49348–57. DOI : 10.1074 / jbc.M306557200 . PMID 14507927 .
Дальнейшее чтение [ править ]
- Джи TH, Рю К.С., Гилкрист Р., Джи И. (1997). «Взаимодействие, генерация сигнала, расхождение сигнала и передача сигнала LH / CG и рецептора». Недавний прогресс в исследованиях гормонов . 52 : 431–53, обсуждение 454. PMID 9238862 .
- Дюфау ML (1998). «Рецептор лютеинизирующего гормона». Ежегодный обзор физиологии . 60 : 461–96. DOI : 10.1146 / annurev.physiol.60.1.461 . PMID 9558473 .
- Асколи М., Фанелли Ф., Сегалофф Д.Л. (апрель 2002 г.). «Рецептор лутропина / хориогонадотропина, перспектива 2002 года» . Эндокринные обзоры . 23 (2): 141–74. DOI : 10,1210 / er.23.2.141 . PMID 11943741 .
- Амстердам А, Ханох Т., Дантес А., Таджима К., Штраус Дж. Ф., Сегер Р. (февраль 2002 г.). «Механизмы десенсибилизации гонадотропинами». Молекулярная и клеточная эндокринология . 187 (1–2): 69–74. DOI : 10.1016 / S0303-7207 (01) 00701-8 . PMID 11988313 . S2CID 23625847 .
- Fanelli F, Puett D (август 2002 г.). «Структурные аспекты рецептора лютеинизирующего гормона: данные молекулярного моделирования и мутагенеза». Эндокринная . 18 (3): 285–93. DOI : 10.1385 / ENDO: 18: 3: 285 . PMID 12450321 . S2CID 24739956 .
- Latronico AC, Segaloff DL (январь 2007 г.). «Информация, полученная от L457 (3.43) R, активирующего мутанта рецептора лутропина человека» . Молекулярная и клеточная эндокринология . 260–262: 287–93. DOI : 10.1016 / j.mce.2005.11.053 . PMC 1785107 . PMID 17055147 .
- Нагаяма Ю., Руссо Д., Уодсворт Х.Л., Чазенбалк Г.Д., Рапопорт Б. (август 1991 г.). «Одиннадцать аминокислот (от Lys-201 до Lys-211) и 9 аминокислот (от Gly-222 до Leu-230) в рецепторе тиротропина человека участвуют в связывании лиганда». Журнал биологической химии . 266 (23): 14926–30. PMID 1651314 .
- Цзя XC, Оикава М., Бо М., Танака Т., Нью-Йорк Т, Бойме И., Сюэ А.Дж. (июнь 1991 г.). «Экспрессия рецептора лютеинизирующего гормона человека (ЛГ): взаимодействие с ЛГ и хорионическим гонадотропином человека, но не лошадей, крыс и овец» . Молекулярная эндокринология . 5 (6): 759–68. DOI : 10.1210 / Менд-5-6-759 . PMID 1922095 .
- Минегиси Т., Накамура К., Такакура Ю., Миямото К., Хасегава И., Ибуки Ю., Игараси М., Минегиси Т. (ноябрь 1990 г.). «Клонирование и секвенирование кДНК рецептора человеческого ЛГ / ХГЧ». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 172 (3): 1049–54. DOI : 10.1016 / 0006-291X (90) 91552-4 . PMID 2244890 .
- Rousseau-Merck MF, Misrahi M, Atger M, Loosfelt H, Milgrom E, Berger R (1991). «Локализация гена рецептора лютеинизирующего гормона / хориогонадотропина человека (LHCGR) на хромосоме 2p21». Цитогенетика и клеточная генетика . 54 (1–2): 77–9. DOI : 10.1159 / 000132962 . PMID 2249480 .
- Се Ю.Б., Ван Х., Сегалофф Д.Л. (декабрь 1990 г.). «Внеклеточный домен рецептора лутропина / хориогонадотропина, экспрессируемый в трансфицированных клетках, связывает хориогонадотропин с высоким сродством». Журнал биологической химии . 265 (35): 21411–4. PMID 2254302 .
- Фрейзер А.Л., Роббинс Л.С., Сторк П.Дж., Шпренгель Р., Сегалофф Д.Л., Конус Р.Д. (август 1990 г.). «Выделение кДНК рецепторов TSH и LH / CG из щитовидной железы человека: регуляция тканеспецифическим сплайсингом» . Молекулярная эндокринология . 4 (8): 1264–76. DOI : 10.1210 / Менд-4-8-1264 . PMID 2293030 .
- Кейтманн Х.Т., Чарльзуорт М.С., Мейсон К.А., Остри Т., Джонсон Л., Райан Р.Дж. (апрель 1987 г.). «Рецептор-связывающая область в бета-субъединице хориогонадотропина / лутропина человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 84 (7): 2038–42. DOI : 10.1073 / pnas.84.7.2038 . PMC 304579 . PMID 3470775 .
- Цзян X, Дреано М., Баклер Д.Р., Ченг С., Итьер А., Ву Х., Хендриксон В.А., эль-Тайар Н. (декабрь 1995 г.). «Структурные прогнозы для лиганд-связывающей области рецепторов гликопротеиновых гормонов и характера взаимодействий гормон-рецептор». Структура . 3 (12): 1341–53. DOI : 10.1016 / S0969-2126 (01) 00272-6 . PMID 8747461 .
- Атгер М., Мисрахи М., Сар С., Ле Флем Л., Дессен П., Милгром Э. (июнь 1995 г.). «Структура гена рецептора лютеинизирующего гормона-хориогонадотропина: необычный промотор и 5'-некодирующие области». Молекулярная и клеточная эндокринология . 111 (2): 113–23. DOI : 10.1016 / 0303-7207 (95) 03557-N . PMID 7556872 . S2CID 25479294 .
- Латронико А.С., Анасти Дж., Арнхольд И.Дж., Мендонса Б.Б., Доменис С., Альбано М.К., Захман К., Вайхенберг Б.Л., Цигос С. (август 1995 г.). «Новая мутация гена рецептора лютеинизирующего гормона, вызывающая мужское гонадотропин-независимое преждевременное половое созревание». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 80 (8): 2490–4. DOI : 10,1210 / jc.80.8.2490 . PMID 7629248 .
- Шенкер А., Лауэ Л., Косуги С., Мерендино Дж. Дж., Минегиси Т., Катлер Г.Б. (октябрь 1993 г.). «Конститутивно активирующая мутация рецептора лютеинизирующего гормона в семейном преждевременном половом созревании у мужчин» . Природа . 365 (6447): 652–4. DOI : 10.1038 / 365652a0 . PMID 7692306 . S2CID 4307732 .
- Яно К., Саджи М., Хидака А., Мория Н., Окуно А., Кон Л. Д., Катлер Г. Б. (апрель 1995 г.). «Новая конститутивно активирующая точечная мутация в гене рецептора лютеинизирующего гормона / хориогонадотропина в случаях преждевременного полового созревания у мужчин». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 80 (4): 1162–8. DOI : 10,1210 / jc.80.4.1162 . PMID 7714085 .
- Кремер Х., Краай Р., Толедо С. П., Пост М., Фридман Дж. Б., Хаяшида С. Ю., ван Рин М., Милгром Е., Роперс Х. Х., Мариман Е. (февраль 1995 г.). «Мужской псевдогермафродитизм из-за гомозиготной миссенс-мутации гена рецептора лютеинизирующего гормона». Генетика природы . 9 (2): 160–4. DOI : 10.1038 / ng0295-160 . hdl : 2066/20602 . PMID 7719343 . S2CID 8678536 .
- Косуги С., Ван Доп С., Геффнер М.Э., Рабл В., Карел Дж. К., Чаусейн Дж. Л., Мори Т., Мерендино Дж. Дж., Шенкер А. (февраль 1995 г.). «Характеристика гетерогенных мутаций, вызывающих конститутивную активацию рецептора лютеинизирующего гормона в семейном преждевременном половом созревании у мужчин» . Молекулярная генетика человека . 4 (2): 183–8. DOI : 10.1093 / HMG / 4.2.183 . PMID 7757065 .
- Кремер Х., Мариман Э., Оттен Б.Дж., Молл Г.В., Столинга Г.Б., Вит Дж.М., Янсен М., Дроп С.Л., Фаас Б., Роперс Х.Х. (ноябрь 1993 г.). «Косегрегация миссенс-мутаций гена рецептора лютеинизирующего гормона с семейным мужским ограниченным преждевременным половым созреванием». Молекулярная генетика человека . 2 (11): 1779–83. DOI : 10.1093 / HMG / 2.11.1779 . PMID 8281137 .
Внешние ссылки [ править ]
- «Рецепторы гликопротеиновых гормонов: ЛГ» . База данных рецепторов и ионных каналов IUPHAR . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии.
- SSFA-GPHR: анализ функции структуры последовательности рецепторов гликопротеиновых гормонов
- GRIS: информационная система по рецепторам гликопротеиновых гормонов
- Рецепторы LH-hCG + в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
