Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску


IFIH1
Белок IFIH1 PDB 2RQB.png
Доступные конструкции
PDBОртолог поиск: PDBe RCSB
Список идентификационных кодов PDB

2RQB , 3B6E , 3GA3 , 4GL2

Идентификаторы
ПсевдонимыIFIH1 , AGS7, Hlcd, IDDM19, MDA-5, MDA5, RLR-2, SGMRT1, интерферон, индуцированный доменом 1 геликазы C
Внешние идентификаторыOMIM : 606951 MGI : 1918836 HomoloGene : 32535 GeneCards : IFIH1
Расположение гена ( человек )
Хромосома 2 (человек)
Chr.Хромосома 2 (человека) [1]
Хромосома 2 (человек)
Геномное расположение IFIH1
Геномное расположение IFIH1
Группа2q24.2Начинать162 267 074 п.н. [1]
Конец162 318 684 п.н. [1]
Расположение гена ( Мышь )
Хромосома 2 (мышь)
Chr.Хромосома 2 (мышь) [2]
Хромосома 2 (мышь)
Геномное расположение IFIH1
Геномное расположение IFIH1
Группа2 | 2 C1.3Начинать62 595 798 п.н. [2]
Конец62 646 255 п.н. [2]
Паттерн экспрессии РНК
PBB GE IFIH1 219209 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология
Молекулярная функция• ДНК - связывающий
• нуклеотид связывания
• GO: 0008026 хеликазной активности
• ион цинка связывание
• связывание иона металла
• GO: связывание 0001948 белок
• связывание одноцепочечной РНК
• связывание РНКА
• связывание двухцепочечной РНК
• рибонуклеопротеинового комплекс связывание
• гидролазы активности
• АТФ связывание
• идентичное связывание с белками
Сотовый компонент• цитоплазма
• цитозоль
• ядро клетки
Биологический процесс• позитивная регуляция продукции интерферона-альфа
• сигнальный путь MDA-5
• процесс иммунной системы
• ответ на вирус
• сумоилирование белка
• сигнальный путь рецептора распознавания цитоплазмы в ответ на вирус
• негативная регуляция выработки интерферона I типа
• обнаружение вируса
• GO : 0022415 вирусный процесс
• врожденная иммунная система
• регуляция продукции интерферона III типа
• положительная регуляция продукции интерферона-бета
• деубиквитинирование белка
• положительная регуляция ответа на цитокиновый стимул
• клеточный ответ на экзогенную дцРНК
• защитный ответ на вирус
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

64135

71586

Ансамбль

ENSG00000115267

ENSMUSG00000026896

UniProt

Q9BYX4

Q8R5F7

RefSeq (мРНК)

NM_022168

NM_001164477
NM_027835

RefSeq (белок)

NP_071451

NP_001157949
NP_082111

Расположение (UCSC)Chr 2: 162.27 - 162.32 МбChr 2: 62,6 - 62,65 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Mda5 (меланома дифференцировка-ассоциированный белок 5) является РИГ-I-подобный рецептор дцРНК хеликаза фермента , который кодируется IFIH1 гена в организме человека. [5] MDA5 является частью семейства RIG-I-подобных рецепторов (RLR), которое также включает RIG-I и LGP2 , и функционирует как рецептор распознавания образов, способный обнаруживать вирусы . Обычно считается, что MDA5 распознает двухцепочечную РНК (дцРНК) длиной более 2000 н. [6]однако было показано, что хотя MDA5 может обнаруживать и связываться с цитоплазматической дцРНК, он также активируется высокомолекулярным комплексом РНК, состоящим из оцРНК и дцРНК. [7] Для многих вирусов эффективный противовирусный ответ, опосредованный MDA5, зависит от функционально активного LGP2 . [8] Сигнальные каскады в MDA5 инициируются через домен CARD. [9] Некоторые наблюдения, сделанные на раковых клетках, показывают, что MDA5 также взаимодействует с клеточной РНК, способной вызывать аутовоспалительный ответ. [10]

Функция [ править ]

Как рецептор распознавания образов [ править ]

MDA5 способен обнаруживать длинную дцРНК, геномную РНК вирусов дцРНК, а также репликативные промежуточные продукты вирусов как с положительной, так и с отрицательной смысловой РНК. [11] Было также показано, что MDA5 взаимодействует с рядом химических модификаций РНК . Эукариотическая информационная РНК, например, часто метилирована в положении 2'-O первого и второго нуклеотида за 5'-кэпом . [12] Эти структуры называются cap1 и cap2 соответственно. [13] MDA5 способен обнаруживать отсутствие 2'-O-метилирования, связываться с этим типом РНК и инициировать иммунный ответ. [14]

Механизм [ править ]

Активированный MDA5 взаимодействует с митохондриальными противовирусными сигнальными белками ( MAVS ) через свои домены активации и рекрутирования каспаз (CARD) на N-конце. [15] Затем MAVS работает как мультипротеиновый комплекс для рекрутирования ингибитора эпсилон субъединицы киназы каппа-B ядерного фактора (IKKε) вместе с серин / треонин-протеинкиназой 1 (TBK1). [16] Это вызывает фосфорилирование и транспорт факторов регуляции интерферона 3 и 7 (IRF3 и IRF7) в ядро ​​клетки. Оказавшись там, регуляторные факторы индуцируют транскрипцию генов интерферона I типа IFN-β и IFN-α. [17]

Структура [ править ]

MDA5 классифицируется как АТФ-зависимая DExD / H-бокс РНК-геликаза. Он включает 2 домена CARD, расположенных на N-конце , шарнирную область и домен геликазы, который состоит из доменов RecA-подобных Hel1 и Hel2. [18] Другая шарнирная область соединяет С-концевой домен (CTD), который отвечает за распознавание и связывание РНК. [19] Помимо положительно заряженной бороздки, распознающей РНК, CTD также содержит цинк-связывающий домен. [20]

Белки DEAD-бокса, характеризующиеся консервативным мотивом Asp-Glu-Ala-Asp (DEAD), являются предполагаемыми РНК-геликазами . Они участвуют в ряде клеточных процессов, включающих изменение вторичной структуры РНК, таких как инициация трансляции, ядерный и митохондриальный сплайсинг, а также рибосомы и сплайсосомы.сборка. Основываясь на паттернах их распространения, считается, что некоторые члены этого семейства участвуют в эмбриогенезе, сперматогенезе, а также в росте и делении клеток. Этот ген кодирует белок DEAD-бокса, который активируется в ответ на лечение бета-интерфероном (IFN-β) и соединением, активирующим протеинкиназу C, мезереином (MEZ). Необратимое перепрограммирование меланом может быть достигнуто путем лечения обоими этими агентами; лечение одним только одним агентом приводит только к обратимой дифференциации. [5]

Клиническое значение [ править ]

Мутации в IFIH1 / MDA5 связаны с синдромом Синглтона-Мертена [21] и синдромом Айкарди-Гутьера .

Некоторые SNP IFIH1 связаны с повышенным риском диабета 1 типа . [22]

Антитела против MDA5 связаны с амиопатическим дерматомиозитом с быстро прогрессирующим интерстициальным заболеванием легких .

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000115267 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000026896 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ a b «Ген Энтреза: интерферон IFIH1, индуцированный доменом 1 геликазы С» .
  6. ^ Като Н, Такеучи О, Mikamo-Сато Е, Хираи Р, Т Kawai, Мацусита К., и др. (Июль 2008 г.). «Зависимое от длины распознавание двухцепочечных рибонуклеиновых кислот геном-I, индуцируемым ретиноевой кислотой, и геном 5, связанным с дифференцировкой меланомы» . Журнал экспериментальной медицины . 205 (7): 1601–10. DOI : 10,1084 / jem.20080091 . PMC 2442638 . PMID 18591409 .  
  7. ^ Pichlmair А, Шульца О, Тан СР, Ревинкель Дж, Като Н, О Такеучи и др. (Октябрь 2009 г.). «Активация MDA5 требует структур РНК более высокого порядка, генерируемых во время вирусной инфекции» . Журнал вирусологии . 83 (20): 10761–9. DOI : 10,1128 / JVI.00770-09 . PMC 2753146 . PMID 19656871 .  
  8. ^ Сато Т, Като Х, Кумагаи Й, Йонеяма М, Сато С, Мацусита К. и др. (Январь 2010 г.). «LGP2 является позитивным регулятором противовирусных реакций, опосредованных RIG-I и MDA5» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (4): 1512–7. Bibcode : 2010PNAS..107.1512S . DOI : 10.1073 / pnas.0912986107 . PMC 2824407 . PMID 20080593 .  
  9. Перейти ↑ Takeuchi O, Akira S (февраль 2008 г.). «MDA5 / RIG-I и распознавание вирусов». Текущее мнение в иммунологии . 20 (1): 17–22. DOI : 10.1016 / j.coi.2008.01.002 . PMID 18272355 . 
  10. ^ Dias Младший А.Г., Сампайу Н.Г., Ревинкель J (январь 2019). «Акт баланса: MDA5 в противовирусном иммунитете и ауто-воспалении» . Тенденции в микробиологии . 27 (1): 75–85. DOI : 10.1016 / j.tim.2018.08.007 . PMC 6319154 . PMID 30201512 .  
  11. ^ Wu B, Peisley A, Richards C, Yao H, Zeng X, Lin C и др. (Январь 2013). «Структурная основа распознавания дцРНК, образования филаментов и активации противовирусного сигнала с помощью MDA5» . Cell . 152 (1-2): 276–89. DOI : 10.1016 / j.cell.2012.11.048 . PMID 23273991 . 
  12. ^ Вернер M, Purta E, Kaminska KH, Cymerman IA, Campbell DA, Mittra B и др. (Июнь 2011 г.). «2'-O-рибоза метилирование cap2 у человека: функции и эволюция в горизонтально мобильной семье» . Исследования нуклеиновых кислот . 39 (11): 4756–68. DOI : 10.1093 / NAR / gkr038 . PMC 3113572 . PMID 21310715 .  
  13. ^ Byszewska М, Śmietański М, Purta Е, Буйницкого JM (2014-12-02). «РНК-метилтрансферазы, участвующие в биосинтезе 5 'cap» . Биология РНК . 11 (12): 1597–607. DOI : 10.1080 / 15476286.2015.1004955 . PMC 4615557 . PMID 25626080 .  
  14. ^ Цюст R, Сервантес-Барраган л, Habjan М, Майер R, Нейман BW, Ziebuhr Дж, и др. (Февраль 2011 г.). «2'-O-метилирование рибозы обеспечивает молекулярную сигнатуру для различения собственной и чужой мРНК, зависящей от сенсора РНК Mda5» . Иммунология природы . 12 (2): 137–43. DOI : 10.1038 / ni.1979 . PMC 3182538 . PMID 21217758 .  
  15. ^ Reikine S, Нгуен JB, Modis Y (2014). «Механизмы распознавания образов и сигнализации RIG-I и MDA5» . Границы иммунологии . 5 : 342. DOI : 10.3389 / fimmu.2014.00342 . PMC 4107945 . PMID 25101084 .  
  16. ↑ Fang R, Jiang Q, Zhou X, Wang C, Guan Y, Tao J и др. (Ноябрь 2017 г.). «MAVS активирует TBK1 и IKKε через TRAF NEMO-зависимым и независимым образом» . PLOS Патогены . 13 (11): e1006720. DOI : 10.1371 / journal.ppat.1006720 . PMC 5699845 . PMID 29125880 .  
  17. ^ Brisse М, Ли Н (2019). «Сравнительный анализ структуры и функций рецепторов RIG-I-Like: RIG-I и MDA5» . Границы иммунологии . 10 : 1586. DOI : 10.3389 / fimmu.2019.01586 . PMC 6652118 . PMID 31379819 .  
  18. ^ Ролинг DC, Пайл AM (апрель 2014). «Детали, сборка и работа двигателей семейства РИГ-И» . Текущее мнение в структурной биологии . 25 : 25–33. DOI : 10.1016 / j.sbi.2013.11.011 . PMC 4070197 . PMID 24878341 .  
  19. ^ Ёнеяма М., Кикучи М., Нацукава Т., Синобу Н., Имаидзуми Т., Миягиши М. и др. (Июль 2004 г.). «РНК-геликаза RIG-I выполняет важную функцию в индуцированных двухцепочечной РНК врожденных противовирусных реакциях» . Иммунология природы . 5 (7): 730–7. DOI : 10.1038 / ni1087 . PMID 15208624 . S2CID 34876422 .  
  20. ^ Cui S, Eisenächer K, Kirchhofer A, Brzózka K, Lammens A, Lammens K и др. (Февраль 2008 г.). «С-концевой регуляторный домен представляет собой датчик РНК 5'-трифосфата RIG-I» . Молекулярная клетка . 29 (2): 169–79. DOI : 10.1016 / j.molcel.2007.10.032 . PMID 18243112 . 
  21. ^ Rutsch F, MacDougall M, Lu C, Buers I, Mamaeva O, Nitschke Y, et al. (Февраль 2015 г.). «Специфическая мутация увеличения функции IFIH1 вызывает синдром Синглтона-Мертена» . Американский журнал генетики человека . 96 (2): 275–82. DOI : 10.1016 / j.ajhg.2014.12.014 . PMC 4320263 . PMID 25620204 .  
  22. ^ Орам РА, Пател К, Хилл А, Б Щиты, Макдональд TJ, Джонс А, и др. (Март 2016 г.). «Оценка генетического риска диабета 1 типа может способствовать различению между диабетом 1 и 2 типа у молодых людей» . Уход за диабетом . 39 (3): 337–44. DOI : 10.2337 / dc15-1111 . PMC 5642867 . PMID 26577414 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Канг, округ Колумбия, Гопалкришнан Р.В., Ву К., Янковски Э., Пайл А.М., Фишер ПБ (январь 2002 г.). «mda-5: индуцируемая интерфероном предполагаемая РНК-геликаза с двухцепочечной РНК-зависимой АТФазной активностью и свойствами подавления роста меланомы» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (2): 637–42. Bibcode : 2002PNAS ... 99..637K . DOI : 10.1073 / pnas.022637199 . PMC  117358 . PMID  11805321 .
  • Ковачович М., Мартинон Ф., Мишо О., Бодмер Дж. Л., Хофманн К., Чопп Дж. (Май 2002 г.). «Сверхэкспрессия Helicard, CARD-содержащей геликазы, расщепляемой во время апоптоза, ускоряет деградацию ДНК». Текущая биология . 12 (10): 838–43. DOI : 10.1016 / S0960-9822 (02) 00842-4 . PMID  12015121 . S2CID  177124 .
  • Cocude C, Truong MJ, Billaut-Mulot O, Delsart V, Darcissac E, Capron A и др. (Декабрь 2003 г.). «Новая клеточная РНК-геликаза, RH116, дифференциально регулирует рост клеток, запрограммированную гибель клеток и репликацию вируса иммунодефицита человека типа 1» . Журнал общей вирусологии . 84 (Pt 12): 3215–3225. DOI : 10.1099 / vir.0.19300-0 . PMID  14645903 .
  • Канг, округ Колумбия, Гопалкришнан Р., Линь Л., Рэндольф А., Валери К., Пестка С., Фишер ПБ (март 2004 г.). «Анализ экспрессии и геномная характеристика гена-5, связанного с дифференцировкой меланомы человека, mda-5: новый ген, индуцирующий апоптоз, чувствительный к интерферону I типа» . Онкоген . 23 (9): 1789–800. DOI : 10.1038 / sj.onc.1207300 . PMID  14676839 .
  • Андреева Дж., Чайлдс К.С., Янг Д.Ф., Карлос Т.С., Сток Н., Гудборн С., Рэндалл Р.Э. (декабрь 2004 г.). «Белки V парамиксовирусов связывают IFN-индуцируемую РНК-геликазу, mda-5, и ингибируют ее активацию промотора IFN-бета» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (49): 17264–9. Bibcode : 2004PNAS..10117264A . DOI : 10.1073 / pnas.0407639101 . PMC  535396 . PMID  15563593 .
  • Йонеяма М., Кикучи М., Мацумото К., Имаидзуми Т., Миягиши М., Тайра К. и др. (Сентябрь 2005 г.). «Общие и уникальные функции DExD / H-box геликаз RIG-I, MDA5 и LGP2 в противовирусном врожденном иммунитете» . Журнал иммунологии . 175 (5): 2851–8. DOI : 10.4049 / jimmunol.175.5.2851 . PMID  16116171 .
  • Кавай Т., Такахаши К., Сато С., Кобан С., Кумар Х., Като Х. и др. (Октябрь 2005 г.). «IPS-1, адаптер, запускающий RIG-I- и Mda5-опосредованную индукцию интерферона I типа». Иммунология природы . 6 (10): 981–8. DOI : 10.1038 / ni1243 . PMID  16127453 . S2CID  31479259 .
  • Мейлан Э., Курран Дж., Хофманн К., Морадпур Д., Биндер М., Бартеншлагер Р., Чопп Дж. (Октябрь 2005 г.). «Кардиф - это адаптерный белок в антивирусном пути RIG-I, на который нацелен вирус гепатита С». Природа . 437 (7062): 1167–72. Bibcode : 2005Natur.437.1167M . DOI : 10,1038 / природа04193 . PMID  16177806 . S2CID  4391603 .
  • Lin L, Su Z, Lebedeva IV, Gupta P, Boukerche H, Rai T. и др. (Ноябрь 2006 г.). «Активация Ras / Raf защищает клетки от апоптоза, индуцированного геном 5 дифференцировки меланомы» . Смерть и дифференциация клеток . 13 (11): 1982–93. DOI : 10.1038 / sj.cdd.4401899 . PMID  16575407 .
  • Смит DJ, Купер Дж. Д., Бейли Р., Филд С., Буррен О., Сминк Л. Дж. И др. (Июнь 2006 г.). «Полногеномное исследование ассоциации несинонимичных SNP идентифицирует локус диабета 1 типа в области интерферон-индуцированной геликазы (IFIH1)». Генетика природы . 38 (6): 617–9. DOI : 10.1038 / ng1800 . PMID  16699517 . S2CID  32731078 .
  • Berghäll H, Sirén J, Sarkar D, Julkunen I., Fisher PB, Vainionpää R, Matikainen S (июль 2006 г.). «Интерферон-индуцируемая РНК-геликаза, mda-5, участвует в индуцированной вирусом кори экспрессии противовирусных цитокинов». Микробы и инфекции . 8 (8): 2138–44. DOI : 10.1016 / j.micinf.2006.04.005 . PMID  16782388 .
  • Сирен Дж., Имаидзуми Т., Саркар Д., Пиетила Т., Ноа Д.Л., Лин Р. и др. (Июль 2006 г.). «Ген-I, индуцируемый ретиноевой кислотой, и mda-5 вовлечены в индуцированную вирусом гриппа А экспрессию противовирусных цитокинов». Микробы и инфекции . 8 (8): 2013–20. DOI : 10.1016 / j.micinf.2006.02.028 . PMID  16797201 .
  • Баррал П.М., Моррисон Дж. М., Драхос Дж., Гупта П., Саркар Д., Фишер П. Б., Раканиелло В. Р. (апрель 2007 г.). «MDA-5 расщепляется в клетках, инфицированных полиовирусом» . Журнал вирусологии . 81 (8): 3677–84. DOI : 10,1128 / JVI.01360-06 . PMC  1866155 . PMID  17267501 .
  • Марину I, Монтгомери Д.С., Диксон М.С., Бинкс М.Х., Мур DJ, Bax DE, Wilson AG (2007). «Интерферон, индуцированный полиморфизмом A946T геликазного домена 1, не связан с ревматоидным артритом» . Исследования и терапия артрита . 9 (2): R40. DOI : 10,1186 / ar2179 . PMC  1906818 . PMID  17442111 .
  • Сазерленд А., Дэвис Дж., Оуэн С.Дж., Вайккакара С., Уокер С., Читам Т.Д. и др. (Август 2007 г.). «Геномный полиморфизм в локусе интерферон-индуцированной геликазы (IFIH1) способствует восприимчивости к болезни Грейвса» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 92 (8): 3338–41. DOI : 10.1210 / jc.2007-0173 . PMC  6952273 . PMID  17535987 .
  • Мацукура С., Кокубу Ф., Курокава М., Кавагути М., Иеки К., Куга Х. и др. (2007). «Роль RIG-I, MDA-5 и PKR в экспрессии воспалительных хемокинов, индуцированных синтетической дцРНК в эпителиальных клетках дыхательных путей». Международный архив аллергии и иммунологии . 143 Дополнение 1: 80–3. DOI : 10.1159 / 000101411 . PMID  17541283 . S2CID  19437603 .

Внешние ссылки [ править ]

  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : Q9BYX4 (интерферон-индуцированный белок 1, содержащий домен C геликазы) в PDBe-KB .