Из Википедии, свободной энциклопедии
  (Перенаправлено с MYOC )
Перейти к навигации Перейти к поиску
MYOC
Доступные конструкции
PDBОртолог поиск: PDBe RCSB
Список идентификационных кодов PDB

4WXQ , 4WXS , 4WXU

Идентификаторы
ПсевдонимыMYOC , GLC1A, GPOA, JOAG, JOAG1, TIGR, миоцилин
Внешние идентификаторыOMIM : шестьсот одна тысяча шестьсот пятьдесят два MGI : 1202864 HomoloGene : 220 GeneCards : MYOC
Расположение гена ( человек )
Хромосома 1 (человек)
Chr.Хромосома 1 (человека) [1]
Хромосома 1 (человек)
Геномное расположение MYOC
Геномное расположение MYOC
Группа1q24.3Начинать171 635 417 п.н. [1]
Конец171 652 688 п.н. [1]
Расположение гена ( Мышь )
Хромосома 1 (мышь)
Chr.Хромосома 1 (мышь) [2]
Хромосома 1 (мышь)
Геномное расположение MYOC
Геномное расположение MYOC
Группа1 H2.1 | 1 70,29 смНачинать162 639 155 п.н. [2]
Конец162 649 693 п.н. [2]
Паттерн экспрессии РНК
PBB GE MYOC 210155 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология
Молекулярная функция• Связывание GO: 0005110 с завитками
• Связывание с рецепторной тирозинкиназой
• Связывание с легкой цепью миозина
• Связывание с белком GO: 0001948
• Связывание с фибронектином
• Связывание с ионами металлов
Сотовый компонент• митохондриальной наружной мембраны
• цитоплазматических везикул
• шероховатой эндоплазматической сети
• перехвата Ранвье
• митохондриальная межмембранное пространство
• проекции клеток
• внеклеточного экзосом
• мембраны
• эндоплазматический ретикулум
• внеклеточный матрикс
• Гольджи
• внеклеточная область
• митохондрия
• реснички
• внутренней митохондриальной мембраны
• внеклеточного
• коллагенсодержащий внеклеточный матрикс
Биологический процесс• неканонический путь передачи сигналов Wnt через каскад JNK
• регуляция адгезии клеточного матрикса
• позитивная регуляция распространения клеток, зависимого от адгезии субстрата
• миелинизация в периферической нервной системе
• негативная регуляция сборки стрессовых волокон
• позитивная регуляция сборки фокальной адгезии
• позитивная регуляция передачи сигналов фосфатидилинозитол-3-киназы
• позитивная регуляция митохондриальной деполяризации
• сигнальный путь ERBB2-ERBB3
• позитивная регуляция сборки стрессовых волокон
• кластеризация потенциалзависимых натриевых каналов
• развитие костей
• позитивная регуляция миграции клеток
• регуляция сборки стрессовых волокон
• негативная регуляция передачи сигнала Rho-белка
• дифференцировка остеобластов
• позитивная регуляция передачи сигналов протеинкиназы B
• гипертрофия скелетных мышц
• развитие проекции нейронов
• регуляция каскада MAPK
• негативная регуляция клеток матричная адгезия
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

4653

17926

Ансамбль

ENSG00000034971

ENSMUSG00000026697

UniProt

Q99972

O70624

RefSeq (мРНК)

NM_000261

NM_010865

RefSeq (белок)

NP_000252

NP_034995

Расположение (UCSC)Chr 1: 171.64 - 171.65 МбChr 1: 162,64 - 162,65 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Myocilin, трабекулярная сеть индуцируемого глюкокортикоид ответ , также известный как MYOC , является белком , который в организме человека кодируется MYOC геном . [5] [6] Мутации в MYOC являются основной причиной глаукомы .

Местоположение гена [ править ]

Цитогенетического расположение человека MYOC гена находится на длинной (д) руку из хромосомы 1 , в частности , в положении 24,3 (1q24.3). [7] Молекулярное расположение гена начинается с 171 635 417 п.н. и заканчивается на 171 652,63 п.н. на хромосоме 1 (Аннотация: GRCh38.p12) (сборка).

Характеристики белка [ править ]

Миоцилин - это белок с массой 55 кДа (504 аминокислоты ), и его общая кислотность является первым геном, который был связан с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) . [5]

Структура белка [ править ]

Белок состоит из двух складных доменов, то лейциновая молния подобного домена в том N-концевой и olfactomedin-подобный домену на С-конца . Известно, что домен на N-конце имеет 77,6% гомологии с тяжелой цепью миозина Dictyostelium discoideum и 25% гомологии с тяжелой цепью сердечного β-миозина . [6] [8] Ген кодирует три разных экзона , каждый из которых состоит из разных структурных и функциональных доменов. [9]

N-конец кодируется экзоном 1 и содержит структурный мотив лейциновой застежки-молнии , который состоит из 50 аминокислотных остатков (117–169 аминокислот). [8] Мотив находится на α-спирали , которая усиливает связывание белка. Название домена возникает из-за наличия лейцина, а также из-за того, что аргинин периодически повторяется на α-спирали . [9] [8] Домен лейциновой молнии также содержит миоцилин-миоцилиновые взаимодействия между аминокислотными остатками 117–166. [10]Экзон 2 кодирует центральную область белка на аминокислотных остатках 203–245, однако в этой области не обнаружены структурные или функциональные домены. Экзон 3 кодирует С-конец миоцилина и, как было обнаружено, содержит ольфактомедин-подобный домен. [11] Оольфактомедин - это белок внеклеточного матрикса, не имеющий определенной роли, но он в большом количестве обнаружен в обонятельном нейроэпителии . [11] В белке миоцилина домен состоит из одной дисульфидной связи, которая соединяет два остатка цистеина (245 и 433 аминокислоты). [12]

Локализация белка [ править ]

Миоцилин специфически локализован в корешке ресничек и базальном теле, которое соединяется с ресничками фоторецепторных клеток грубого эндоплазматического ретикулума . Внутриклеточно распределенный белок процессируется в эндоплазматическом ретикулуме (ER) и секретируется в водянистую влагу . [13] Он импортируется только в трабекулярную сеть митохондрий. Во внеклеточном пространстве он появляется в клетках трабекулярной сети посредством нетрадиционного механизма, который связан с везикулами, подобными экзосомам. Myocilin локализуется в аппарате Гольджи из фибробластов роговицы и канал эндотелиальных клеток шлеммов. [14] [15]

Обработка белков [ править ]

Несколько изоформ продуцируются в результате процессов посттрансляционных модификаций, включая гликозилирование и пальмитоилирование . [16] Ген подвергается N-гликозилированию по сайту Asn-Glu-Ser (57-59 аминокислот) и O-гликозилированию по всему белку по сайтам Ser-Pro, Pro-Ser, Thr-Xaa-Xaa-Pro, Ser. -Xaa-Xaa-Xaa-Pro сайты. [16] [17]

Миоцилин также подвергается протеолитическому расщеплению в эндоплазматическом ретикулуме по остатку Arg-226. Процесс расщепления зависит от кальция и приводит к образованию двух фрагментов. [18] Один фрагмент содержит С-концевой ольфактомедин-подобный домен (35 кДа), а другой - N-концевой домен, подобный лейциновой молнии (20 кДа). [9] [18]

Функция [ править ]

MYOC кодирует белок миоцилин. Точная функция миоцилина неизвестна, но обычно он секретируется в водянистую влагу глаза. Мутации MYOC, которые вызывают накопление миоцилина в клетках трабекулярной сети, являются частой причиной глаукомы. Большинство мутаций MYOC, выявленных у пациентов с глаукомой, являются гетерозиготными и ограничиваются доменом ольфактомедина, который кодируется экзоном 3. [8]

Считается, что миоцилин играет роль в функции цитоскелета . MYOC экспрессируется во многих тканях глаза, включая трабекулярную сеть , и было обнаружено, что это глюкокортикоид-индуцируемый ответный белок трабекулярной сети (TIGR). Трабекулярная сеть представляет собой специализированную ткань глаза, необходимую для регулирования внутриглазного давления , и мутации в MYOC были идентифицированы как причина наследственной открытоугольной глаукомы с ювенильным началом . [19]

Научные исследования показали, что функция миоцилина связана с другими белками, что делает его частью белкового комплекса . Изоформа белка цитохрома P450 , 1B1 (CYP1B1), продемонстрировала взаимодействие с миоцилином. CYP1B1 также обнаружен в нескольких структурах, включая глаз, трабекулярную сеть и цилиарное тело. [20]

Мутации и связанные с ними заболевания [ править ]

Сообщалось , что различные мутации в гене MYOC связаны с глаукомой 1 , открытым углом (GLC1A) и глаукомой 3 , первичной врожденной (GLC3A).

Глаукома 1, открытый угол (GLC1A) [ править ]

Глаукома 1 - это форма первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ), которая характеризуется особым типом дефектов зрительного нерва , что приводит к дефектам зрения. [5] [21] Заболевание приводит к тому, что угол в передней камере глаза остается открытым, что, в свою очередь, вызывает повышение внутриглазного давления . Хотя повышение внутриглазного давления является основным фактором глаукомы, заболевание может возникать независимо от внутриглазного давления. [21] Кроме того, повреждение зрительного нерва классифицируется как необратимое, поскольку симптомы заболевания не проявляются ( бессимптомны ) до его последних стадий. [21]

Глаукома 3, первичная врожденная (GLC3A) [ править ]

Глаукома 3 возникает из-за мутаций в различных генетических локусах MYOC . Эта мутация вносит вклад в GLC3A посредством дигенного наследования с белком CYP1B1 . [20] Мутация приводит к аутосомно-рецессивной форме первичной врожденной глаукомы (ВПГ). Заболевание возникает при рождении или в раннем детстве из-за повышения внутриглазного давления, больших глазных яблок (буфтальм) и отека роговицы. Прогрессирование заболевания вызывает дефекты трабекулярной сети и угла передней камеры глаза, препятствующие оттоку водянистой влаги . [20]

Общая частота болезнетворных мутаций MYOC у разных рас [22] :

ГонкаЧастота появления (%)
Африканский4,44
Азиатский3,30
Кавказский3,86

Клиническое значение [ править ]

MYOC содержит сигнальную последовательность для секреции и секретируется в водянистую влагу глаза через трабекулярную сеть. Мутации MYOC обнаруживаются в 4% случаев первичной открытоугольной глаукомы с началом у взрослых и> 10% первичной открытоугольной глаукомы с ювенильным началом. Избыточная или недостаточная экспрессия MYOC не вызывает глаукому. Однако ген MYOC также содержит сигнальную последовательность, которая обычно не функциональна, которая направляет внутриклеточные белки к пероксисомам . Мутации, связанные с глаукомой, активируют эту сигнальную последовательность и направляют миоцилин в пероксисомы, где они накапливаются в клетке, а не секретируются. Снижение секреции и повышенное накопление, по-видимому, являются начальными этапами миоцилин-ассоциированной глаукомы. [23]

Исследование, использующее итеративный подход к скринингу виртуальных лигандов, основанный на итеративном кармане и подобии лигандов, предсказал наличие малых молекул, связывающих домен ольфактомедина человеческого миоцилина. Прогнозы впоследствии были оценены с помощью дифференциальной сканирующей флуориметрии. [24]

Взаимодействия [ править ]

Было показано, что MYOC взаимодействует со следующими белками: [16] [25] [26]

  • OLFM3
  • FN1
  • NRCAM
  • GLDN
  • NFASC
  • MYL2
  • SFRP1
  • FRZB
  • FZD7
  • FZD10
  • FZD1
  • WIF1
  • SNTA1
  • ERBB2
  • ERBB3
  • SNCG

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000034971 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000026697 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ a b c Stone EM, Fingert JH, Alward WL, Nguyen TD, Polansky JR, Sunden SL и др. (Январь 1997 г.). «Идентификация гена, вызывающего первичную открытоугольную глаукому». Наука . 275 (5300): 668–70. DOI : 10.1126 / science.275.5300.668 . PMID 9005853 . S2CID 46810363 .  
  6. ^ а б Кубота Р., Нода С., Ван И, Миносима С., Асакава С., Кудо Дж. и др. (Май 1997 г.). «Новый миозиноподобный белок (миоцилин), экспрессируемый в соединительной ресничке фоторецептора: молекулярное клонирование, тканевая экспрессия и хромосомное картирование». Геномика . 41 (3): 360–9. DOI : 10.1006 / geno.1997.4682 . PMID 9169133 . 
  7. ^ «Миоцилин MYOC [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI» . www.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 8 ноября 2018 .
  8. ^ a b c d Ортего Дж., Эскрибано Дж., Кока-Прадос М. (август 1997 г.). «Клонирование и характеристика выделенных кДНК из библиотеки цилиарного тела человека, кодирующей TIGR, белок, участвующий в ювенильной открытоугольной глаукоме, гомологичный миозину и ольфактомедину». Письма FEBS . 413 (2): 349–53. DOI : 10.1016 / S0014-5793 (97) 00934-4 . PMID 9280311 . S2CID 45445865 .  
  9. ^ a b c Aroca-Aguilar JD, Sánchez-Sánchez F, Ghosh S, Coca-Prados M, Escribano J (июнь 2005 г.). «Мутации миоцилина, вызывающие глаукому, ингибируют внутриклеточное эндопротеолитическое расщепление миоцилина между аминокислотами Arg226 и Ile227» . Журнал биологической химии . 280 (22): 21043–51. DOI : 10,1074 / jbc.m501340200 . PMID 15795224 . 
  10. ^ Fautsch MP, Врабел AM, Johnson DH (июнь 2006). "Характеристика белка миоцилина, ассоциированного с глаукомой Felix domesticus (кошек)". Экспериментальные исследования глаза . 82 (6): 1037–45. DOI : 10.1016 / j.exer.2005.08.023 . PMID 16289048 . 
  11. ↑ a b Bal RS, Anholt RR (февраль 1993 г.). «Формирование внеклеточного слизистого матрикса обонятельного нейроэпителия: идентификация частично гликозилированных и негликозилированных предшественников ольфактомедина». Биохимия . 32 (4): 1047–53. DOI : 10.1021 / bi00055a008 . PMID 8424933 . 
  12. ^ Nagy I, Трекслер M, L Patthy (март 2003). «Экспрессия и характеристика ольфактомидинового домена миоцилина человека». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 302 (3): 554–61. DOI : 10.1016 / s0006-291x (03) 00198-0 . PMID 12615070 . 
  13. ^ Кабальеро М, Rowlette Л.Л., Borrás Т (ноябрь 2000 г.). «Измененная секреция мутанта TIGR / MYOC, лишенного домена ольфактомедина». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная основа болезни . 1502 (3): 447–60. DOI : 10.1016 / s0925-4439 (00) 00068-5 . PMID 11068187 . 
  14. ^ Gong G, Kosoko-Lasaki O, Haynatzki GR, Wilson MR (апрель 2004). «Генетическое вскрытие миоцилиновой глаукомы» . Молекулярная генетика человека . 13 ТУ № 1 (9): Р91-102. DOI : 10,1093 / HMG / ddh120 . PMID 14764620 . 
  15. ^ Северов NJ (ноябрь 1981). «Локализация холестерина в аппарате Гольджи клеток сердечной мышцы». Experientia . 37 (11): 1195–8. DOI : 10.1007 / bf01989915 . PMID 7319008 . S2CID 19829695 .  
  16. ^ a b c Нгуен Т.Д., Чен П., Хуанг В.Д., Чен Х., Джонсон Д., Полански-младший (март 1998 г.). «Генная структура и свойства TIGR, связанного с ольфактомедином гликопротеина, клонированного из индуцированных глюкокортикоидами клеток трабекулярной сети» . Журнал биологической химии . 273 (11): 6341–50. DOI : 10.1074 / jbc.273.11.6341 . PMID 9497363 . 
  17. Перейти ↑ Joe MK, Sohn S, Kim TE, Im JE, Choi YR, Kee C (май 2011 г.). «Анализ глюкокортикоидов-индуцированной экспрессии MYOC в клетках трабекулярной сети человека». Исследование зрения . 51 (9): 1033–8. DOI : 10.1016 / j.visres.2011.02.014 . PMID 21334360 . S2CID 15094219 .  
  18. ^ a b Санчес-Санчес Ф., Мартинес-Редондо Ф., Арока-Агилар Дж. Д., Кока-Прадос М., Эскрибано Дж. (сентябрь 2007 г.). «Характеристика внутриклеточного протеолитического расщепления миоцилина и идентификация кальпаина II как протеазы процессинга миоцилина» . Журнал биологической химии . 282 (38): 27810–24. DOI : 10,1074 / jbc.m609608200 . PMID 17650508 . 
  19. ^ «Энтрез Ген: миоцилин MYOC, глюкокортикоидный ответ, индуцируемый трабекулярной сеткой» .
  20. ^ a b c Каур К., Редди А.Б., Мукхопадхьяй А., Мандал А.К., Хаснаин С.Е., Рэй К., Томас Р., Баласубраманиан Д., Чакрабарти С. (апрель 2005 г.). «Ген миоцилина, участвующий в первичной врожденной глаукоме». Клиническая генетика . 67 (4): 335–40. DOI : 10.1111 / j.1399-0004.2005.00411.x . PMID 15733270 . S2CID 19577329 .  
  21. ^ a b c Адам М.Ф., Бельмуден А., Бинисти П., Брезен А.П., Валто Ф., Бешетой А., Даскотт Дж. К., Копин Б., Гомес Л., Чавентре А., Бах Дж. Ф., Гаркон Г. Дж. (ноябрь 1997 г.) «Повторяющиеся мутации в одном экзоне, кодирующем эволюционно законсервированный домен гомологии ольфактомедина TIGR при семейной открытоугольной глаукоме» . Молекулярная генетика человека . 6 (12): 2091–7. DOI : 10.1093 / HMG / 6.12.2091 . PMID 9328473 . 
  22. ^ Hodapp, Элизабет (2012-12-05). «Факультет 1000 оценок полиморфизма миоцилина и первичной открытоугольной глаукомы: систематический обзор и метаанализ». DOI : 10.3410 / f.717961970.793466645 . Цитировать журнал требует |journal=( помощь )
  23. ↑ Kwon YH, Fingert JH, Kuehn MH, Alward WL (март 2009 г.). «Первичная открытоугольная глаукома» . Медицинский журнал Новой Англии . 360 (11): 1113–24. DOI : 10.1056 / NEJMra0804630 . PMC 3700399 . PMID 19279343 .  
  24. ^ Сринивазан В, Tonddast-Navaei S, Сколник J (сентябрь 2017 г.). «Карманное обнаружение и поиск сходства лигандов, взвешенных по взаимодействию, дает новые высокоаффинные связывающие вещества для Myocilin-OLF, белка, участвующего в глаукоме» . Письма по биоорганической и медицинской химии . 27 (17): 4133–4139. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2017.07.035 . PMC 5568477 . PMID 28739043 .  
  25. ^ Torrado M, Trivedi R, Зиновьева R, Караванова I, Tomarev SI (май 2002). «Оптимедин: новый белок, связанный с ольфактомедином, который взаимодействует с миоцилином» . Молекулярная генетика человека . 11 (11): 1291–301. DOI : 10,1093 / hmg / 11.11.1291 . PMID 12019210 . 
  26. ^ Полански JR, Fauss DJ, Циммерман CC (июнь 2000). «Регулирование экспрессии гена TIGR / MYOC в клетках трабекулярной сети человека» . Глаз . 14 (Pt 3B) (3b): 503–14. DOI : 10.1038 / eye.2000.137 . PMID 11026980 . 

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Fingert JH, Stone EM, Sheffield VC, Alward WL (2003). «Миоцилиновая глаукома». Обзор офтальмологии . 47 (6): 547–61. DOI : 10.1016 / S0039-6257 (02) 00353-3 . PMID  12504739 .
  • Полянский-младший (декабрь 2003 г.). «Современные взгляды на ген TIGR / MYOC (миоцилин) и глаукому». Клиники офтальмологии Северной Америки . 16 (4): 515–27, v – vi. DOI : 10.1016 / S0896-1549 (03) 00068-3 . PMID  14740993 .
  • Coca-Prados M, Escribano J (май 2007 г.). «Новые перспективы секреции водянистой влаги и глаукомы: цилиарное тело как многофункциональная нейроэндокринная железа». Прогресс в исследованиях сетчатки и глаз . 26 (3): 239–62. DOI : 10.1016 / j.preteyeres.2007.01.002 . PMID  17321191 . S2CID  2706077 .