Лектин, связывающий маннозу ( MBL ), также называемый маннан-связывающим лектином или маннан-связывающим белком ( MBP ), является лектином, который играет важную роль в врожденном иммунитете [5] [6] как опсонин и через лектиновый путь .
MBL2 |
---|
![Белок MBL2 PDB 1hup.png](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7) |
Доступные конструкции |
---|
PDB | Ортолог поиск: PDBe RCSB |
---|
Список идентификационных кодов PDB |
---|
1HUP |
|
|
Идентификаторы |
---|
Псевдонимы | MBL2 , COLEC1, HSMBPC, MBL, MBL2D, MBP, MBP-C, MBP1, MBPD, лектин, связывающий маннозу 2 |
---|
Внешние идентификаторы | OMIM : 154545 MGI : 96924 HomoloGene : 110436 GeneCard : MBL2 |
---|
Расположение гена ( человек ) |
---|
![Хромосома 10 (человек)](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7) | Chr. | Хромосома 10 (человека) [1] |
---|
| Группа | 10q21.1 | Начинать | 52 765 380 п.н. [1] |
---|
Конец | 52 772 784 п.н. [1] |
---|
|
Расположение гена ( Мышь ) |
---|
![Хромосома 19 (мышь)](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7) | Chr. | Хромосома 19 (мышь) [2] |
---|
| Группа | 19 C1 | 19 25,14 см | Начинать | 30 232 942 п.н. [2] |
---|
Конец | 30 239 687 п.н. [2] |
---|
|
|
Онтология генов |
---|
Молекулярная функция | • связывание с ионами кальция • кальций-зависимое связывание с белками • связывание с белками GO: 0001948 • связывание маннозы • связывание сигнального рецептора • связывание с углеводами • активность эндопептидазы серинового типа
|
---|
Сотовый компонент | • тример коллагена • внеклеточная область • поверхность клетки • внеклеточное пространство • внеклеточный матрикс GO: 0005578 • внеклеточный матрикс, содержащий коллаген
|
---|
Биологический процесс | • активация комплемента, лектиновый путь • позитивная регуляция фагоцитоза • уничтожение хозяином симбионтных клеток • негативная регуляция вирусного процесса • процесс иммунной системы • активация комплемента • ответ на окислительный стресс • острофазовый ответ • защитный ответ на бактерии • активация комплемента, классический путь • опсонизация • защитный ответ GO: 0051637 на грамположительные бактерии • врожденный иммунный ответ • протеолиз • морфогенез хондроцитов хряща пластинки роста
|
---|
Источники: Amigo / QuickGO |
|
Ортологи |
---|
Разновидность | Человек | Мышь |
---|
Entrez | | |
---|
Ансамбль | | |
---|
UniProt | | |
---|
RefSeq (мРНК) | |
---|
NM_000242 NM_001378373 NM_001378374 |
| |
---|
RefSeq (белок) | |
---|
NP_000233 NP_001365302 NP_001365303 |
| |
---|
Расположение (UCSC) | Chr 10: 52.77 - 52.77 Мб | Chr 19: 30.23 - 30.24 Мб |
---|
PubMed поиск | [3] | [4] |
---|
Викиданные |
Просмотр / редактирование человека | Просмотр / редактирование мыши |
|
MBL имеет олигомерную структуру (400-700 кДа), состоящую из субъединиц, которые содержат три предположительно идентичные пептидные цепи примерно 30 кДа каждая.
Хотя MBL может образовывать несколько олигомерных форм, есть признаки того, что димеры и тримеры биологически неактивны в качестве опсонина, и для активации комплемента необходима по крайней мере тетрамерная форма. [7]
Гены и полиморфизмы
Ген MBL2 человека расположен на хромосоме 10q11.2-q21. [8] У мышей есть два гомологичных гена, но у человека первый из них был утерян. Низкий уровень экспрессии псевдогена 1 MBL1 (MBL1P1) был обнаружен в печени. Псевдоген кодирует усеченный белок из 51 аминокислоты, который гомологичен изоформе MBLA у грызунов и некоторых приматов. [9]
Структурные мутации в экзоне 1 гена MBL2 человека в кодоне 52 (от Arg до Cys, аллель D), кодоне 54 (от Gly до Asp, аллель B) и кодоне 57 (от Gly до Glu, аллель C) также независимо снижают уровень функционального сывороточного MBL путем нарушения коллагеновой структуры белка. [10] Кроме того, несколько нуклеотидных замен в промоторной области гена MBL2 в положении -550 (полиморфизм H / L), -221 (полиморфизм X / Y) и -427, -349, -336, del (от -324 до -329), -70 и +4 (полиморфизм P / Q) влияют на концентрацию MBL в сыворотке. Как частота структурных мутаций, так и полиморфизмы промоторов, которые находятся в сильном неравновесном сцеплении, различаются среди этнических групп, что приводит к семи основным гаплотипам: HYPA, LYQA, LYPA, LXPA, LYPB, LYQC и HYPD. Различия в распределении этих гаплотипов являются основной причиной межрасовых вариаций уровней MBL в сыворотке. И HYPA, и LYQA являются высокопроизводительными гаплотипами, гаплотипами с промежуточным продуцированием LYPA и гаплотипами с низким уровнем продуцирования LXPA, тогда как LYPB, LYQC и HYPD являются дефектными гаплотипами, которые вызывают серьезный дефицит MBL. [11]
Оба гена MBL2 и MBL1P1 неоднократно поражались на протяжении всей эволюции приматов. Последний в конечном итоге подавился мутациями в остатках глицина коллагеноподобной области. Он был выборочно отключен во время эволюции с помощью тех же молекулярных механизмов, которые вызывают у человека вариантные аллели MBL2, что указывает на эволюционный отбор низкопродуктивных генов MBL. [10]
Посттрансляционные модификации
В гепатоцитах крысы MBL синтезируется в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме . Находясь в Гольджи , он претерпевает две различные посттрансляционные модификации и собирается в высокомолекулярные мультимерные комплексы. Модификации производят MBL во множестве форм с немного разными молекулярными массами и pI от 5,7 до 6,2. [12] Протеолитическое расщепление также привело к удалению 20-аминокислотного N-концевого сигнального пептида [13], также были обнаружены гидроксилирование и гликозилирование. [12] Некоторые остатки цистеина могут быть преобразованы в дегидроаланин. [14]
MBL принадлежит к классу коллектинов в суперсемействе лектинов C-типа , функция которого, по-видимому, заключается в распознавании образов в первой линии защиты в доиммунном хозяине. MBL распознает образцы углеводов, обнаруженные на поверхности большого количества патогенных микроорганизмов, включая бактерии , вирусы , простейшие и грибы . Связывание MBL с микроорганизмом приводит к активации лектинового пути системы комплемента .
Другой важной функцией MBL является то, что эта молекула связывает стареющие [15] и апоптотические клетки и усиливает поглощение фагоцитами целых, интактных апоптотических клеток, а также клеточного дебриса . [16] [17]
Активация
Система комплемента может быть активирована тремя путями: классическим путем , альтернативным путем и лектиновым путем . Один из способов активации недавно открытого лектинового пути - через связывающий маннозу лектиновый белок. MBL связывается с углеводами (а именно с остатками D-маннозы и L-фукозы), обнаруженными на поверхности многих патогенов.
Например, было показано, что MBL привязывается к:
- дрожжи, такие как Candida albicans [18] [19]
- вирусы, такие как ВИЧ [20] и грипп A
- многие бактерии , включая сальмонеллы и стрептококки
- паразиты, такие как Leishmania
- SARS-CoV-2 [21]
Комплексы
MBL в крови образует комплекс (связывается с) сериновой протеазой, называемой MASP (MBL-ассоциированная сериновая протеаза). Существует три MASP: MASP-1, MASP-2 и MASP-3, которые имеют протеазные домены. Существуют также sMAP (также называемые MAp19) и MAp44, которые не имеют протеазных доменов и считаются регуляторными молекулами MASP. MASP также образуют комплексы с фиколинами , которые функционально и структурно сходны с MBL, за исключением того, что фиколины распознают свои мишени через фибриноген-подобные домены, в отличие от MBL.
Чтобы активировать систему комплемента, когда MBL связывается со своей мишенью (например, маннозой на поверхности бактерии), белок MASP выполняет функцию расщепления белка C4 крови на C4a и C4b. Затем фрагменты C4b могут связываться с поверхностью бактерии и инициировать образование C3-конвертазы .
Последующий каскад комплемента, катализируемый С3-конвертазой, приводит к созданию комплекса атаки на мембрану , который вызывает лизис патогена, а также измененное «я» в контексте апоптотических и некротических клеток.
Комплекс MBL / MASP-1 также обладает тромбиноподобной активностью (тромбин сгустки фибрина, инициируя образование тромбов). У мышей, у которых генетически отсутствует MBL или MASP-1/3 (но не MASP-2 / sMAP), наблюдается увеличенное время кровотечения в экспериментальных моделях травм, хотя считается, что мыши нормальны, если нет повреждений тела.
Он вырабатывается в печени в ответ на инфекцию и является частью многих других факторов, называемых белками острой фазы . [22] Также были предложены экспрессия и функции в других органах. [23] Сообщалось, что три структурных полиморфизма экзона 1 вызывают предрасположенность к различным распространенным инфекциям, включая менингококковую болезнь . [24] [25] Однако были представлены доказательства, свидетельствующие об отсутствии вредного воздействия этих вариантов на менингококковое заболевание. [26]