Дефицит мевалонаткиназы | |
---|---|
Другие названия | Мевалоновая ацидурия [1] и синдром гипер иммуноглобулина D (HIDS) |
Пациент с дефицитом мевалонаткиназы в возрасте 21 месяца с характерными черепно-лицевыми особенностями. | |
Специальность | Гематология , неврология , иммунология , медицинская генетика , эндокринология |
Мевалонат киназы дефицита ( МКД ), является аутосомно - рецессивным [2] нарушение обмена веществ , что приводит к нарушению биосинтеза из холестерина и изопреноидов . [3] Это очень редкое генетическое заболевание .
Для него характерен повышенный уровень иммуноглобулина D в крови.Мевалонаткиназа (MVK) - это фермент, участвующий в биосинтезе холестеринов и изопреноидов, и он необходим для превращения мевалоната в мевалонат-5-фосфат в присутствии Mg 2+ . MKD возникает из-за мутации в гене, кодирующем мевалонаткиназу, что приводит к снижению или недостаточной активности этого фермента. Из-за этого дефицита мевалоновая кислота может накапливаться в организме, причем высокие уровни обнаруживаются в моче. Тяжесть МКБ зависит от уровня этого дефицита, при этом синдром гипериммуноглобулинемии D (впервые описанный как HIDS в 1984 г.) является менее тяжелым, но более распространенным, а также мевалоновой ацидурией (MVA); более тяжелая, но более редкая форма.
Генетика [ править ]
Дефицит мевалонаткиназы наследуется по аутосомно-рецессивному типу, что означает, что ребенок должен унаследовать дефектную копию гена от обоих родителей, чтобы пострадать. [2] Это пример мутации с потерей функции . Ген, кодирующий мевалонаткиназу, состоит из 10 экзонов в локусе 12q14. [4] Было охарактеризовано около 63 патологических вариантов последовательности гена. [ необходима цитата ] Наиболее распространенными из них являются V377I, I268T, H20P / N и P167L, которые присутствуют у 70% больных. [4]
Иммуноглобулин D [ править ]
Иммуноглобулин D (IgD) - это белок, вырабатываемый определенным типом белых кровяных телец. Есть пять классов иммуноглобулинов : IgG, IgA, IgM, IgE и IgD. Каждый из них играет важную роль в иммунной системе. Функция IgD до сих пор неясна, хотя одним из многих его эффектов является активация иммунной системы.
Биохимия [ править ]
Существует повышенная секреция лихорадки, способствующая развитию цитокина интерлейкина 1 бета (IL-1β) в МКД, что, скорее всего, опосредовано пренилированием дефектного белка . Пренилирование относится к добавлению к белкам гидрофобных изопреноидов, таких как фарнезилпирофосфат (FPP) или геранилгеранилпирофосфат (GGPP). Когда изопреноиды, подобные этим, связаны с целевым белком, это влияет на расположение и функцию белка в клетке. На модели моноцитарной МКД человека было обнаружено, что дефицит GGPP приводит к избыточной продукции IL-1β и дефектному пренилированию RhoA . Это вызывает повышенный уровень Rac1 и PKB, что, в свою очередь, влияет наГТФазы и В7-гликопротеины . Ранее было обнаружено, что путь Rac1 / PI3K / PKB был связан с патогенезом MKD. Инактивация RhoA действует как индуктор транскрипции мРНК IL-1β независимо от активности NLRP3 или каспазы-1. Из-за дефектного RhoA в клетке образуются дефектные митохондрии (удлиненные и нестабильные). Обычно дефектные митохондрии очищаются в клетке за счет механизма аутофагии . Но при МКД нарушается клиренс дефектных митохондрий из цитозоля. В результате митохондриальная ДНК начинает накапливаться в цитозоле, связывая и активируя NLRP3., который отвечает за выработку IL-1β. Активация может быть прямой или косвенной. Он также может быть активирован реактивными формами кислорода (АФК). [5] Известно, что моноциты и макрофаги у пораженных людей также производят более высокие уровни фактора некроза опухоли альфа ( TNF-α ), интерлейкина 6 ( IL-6 ), отличного от IL-Iβ. [5] Во время приступов лихорадки (лихорадки), С-реактивный белок ( CRP ) также увеличивается. [4] CRP выделяется печенью, что вызывает воспаление.
Синдром гипер-IgD [ править ]
Гипериммуноглобулинемия D с возвратным тифом является периодическим синдромом лихорадки впервые описан в 1984 годом интерниста Йос ван дер Меер , [6] , то в Leiden University Medical Center . В мире описано не более 300 случаев. В настоящее время он признан аллельным вариантом MKD. [7]
Признаки и симптомы [ править ]
HIDS - один из множества синдромов периодической лихорадки . Для него характерны приступы лихорадки , артралгии , поражения кожи, включая циклические язвы во рту , и диарею . Лабораторные признаки включают острофазовый ответ (повышенный СРБ и СОЭ ) и заметно повышенный IgD (и часто IgA ), хотя описаны случаи с нормальным IgD. [8]
В основном он был описан в Нидерландах и Франции , хотя в международный регистр включен ряд случаев из других стран. [8]
Дифференциальный диагноз включает лихорадка неизвестного происхождения , семейной средиземноморской лихорадки (ССЛ) и семейная Хиберниан лихорадка (или ФНО прием связан периодический синдром / ловушки). [8]
Причина [ править ]
Практически у всех людей с синдромом имеют мутации в гене для мевалоната киназы , которая является частью редуктазы пути HMG-CoA , что является важным клеточного метаболизма . [9] [10] Действительно, подобные приступы лихорадки (но с нормальным уровнем IgD) были описаны у пациентов с мевалоновой ацидурией - врожденной ошибкой метаболизма, которая теперь рассматривается как тяжелая форма HIDS. [8]
Патофизиология [ править ]
Неизвестно, как мутации мевалонаткиназы вызывают приступы лихорадки, хотя предполагается, что другие продукты пути биосинтеза холестерина, цепи пренилирования ( геранилгераниол и фарнезол ) могут играть роль. [8]
Диагноз [ править ]
Дефицит мевалонаткиназы вызывает накопление мевалоновой кислоты в моче в результате недостаточной активности фермента мевалонаткиназы [11] (АТФ: мевалонат-5-фосфотрансфераза; EC 2.7.1.36).
Расстройство было впервые описано в 1985 году. [12]
Дефицит мевалонаткиназы, классифицируемый как врожденная ошибка метаболизма , обычно приводит к задержке развития , гипотонии , анемии , гепатоспленомегалии , различным дисморфическим особенностям, умственной отсталости , общей неспособности к развитию и ряду других признаков.
Лечение [ править ]
МКД не лечится. Но воспаление и другие эффекты можно до некоторой степени уменьшить.
- Препараты, нацеленные на ИЛ-1, могут использоваться для уменьшения эффектов расстройства. Анакинра является антагонистом рецепторов ИЛ-1. Анакинра связывает рецептор IL-1, предотвращая действие как IL-1α, так и IL-1β, и было доказано, что она снижает клиническое и биохимическое воспаление при MKD. При ежедневном использовании он может эффективно снизить частоту и тяжесть воспалительных атак. Недостатки при использовании этого препарата - возникновение болезненной реакции в месте инъекции и, поскольку в ближайшем будущем прием препарата прекращается, начинаются приступы лихорадки. (Обследован у больного 12 лет).
- Канакинумаб представляет собой моноклональное антитело длительного действия, направленное против IL-1β, которое, как было показано, эффективно снижает как частоту, так и тяжесть заболевания у пациентов, страдающих легкой и тяжелой МКБ, в отчетах о случаях и в серии наблюдательных случаев. Он снижает физиологические эффекты, но биохимический параметр все еще остается повышенным (Galeotti et al. Продемонстрировали, что он более эффективен, чем анакинра - 6 пациентов, страдающих МКД).
- Анти-TNF-терапия может быть эффективной при МКБ, но эффект в основном частичный, и у пациентов, принимающих инфликсимаб или этанерцепт, часто описывались неэффективность терапии и клиническое ухудшение . [5] Благоприятный эффект человеческого моноклонального антитела против TNFα адалимумаба был замечен у небольшого числа пациентов с МКБ.
- Большинству пациентов с МКБ помогает терапия анти-ИЛ-1. Однако также может возникнуть заболевание, резистентное к IL-1. Пример. тоцилизумаб (гуманизированное моноклональное антитело против рецептора интерлейкина-6 (ИЛ-6)). Этот препарат используется, когда пациенты не реагируют на Анакинру. (Shendi et al. Лечили тоцилизумабом молодую женщину, у которой анакинра была неэффективна ). Было обнаружено, что он эффективен в снижении биохимического и клинического воспаления [30]. Stoffels et al. наблюдали снижение частоты и тяжести воспалительных атак, хотя после нескольких месяцев лечения у одного из этих двух пациентов постоянно проявлялись легкие воспалительные симптомы в отсутствие биохимических маркеров воспаления.
- Благоприятный эффект трансплантации гемопоэтических стволовых клеток может быть использован в условиях тяжелой недостаточности мевалонаткиназы (улучшение церебральной миелинизации на МРТ после трансплантации аллогенных стволовых клеток наблюдалось у одной девочки). Однако трансплантация печени не повлияла на приступы лихорадки. [5]
Лечение HIDS [ править ]
Канакинумаб был одобрен для лечения HIDS и показал свою эффективность. [13] [14] иммуносупрессором препараты этанерцепт [15] и анакинра [16] также показали , чтобы быть эффективными. Статиновые препараты могут снижать уровень мевалоната, и в настоящее время они исследуются. В недавнем сообщении об одном случае бисфосфонаты были выделены как потенциальный терапевтический вариант. [17]
Эпидемиология [ править ]
Во всем мире менее 1 человека из 100 000 страдают HIDS, из них около 200 человек страдают MKD. [4] Это классифицирует состояние как редкое генетическое заболевание .
Дополнительные изображения [ править ]
Мевалоновая кислота
См. Также [ править ]
Ссылки [ править ]
- ^ Интернет Менделирующее наследование в человеке (OMIM): 251170
- ^ a b «Дефицит мевалонаткиназы» .
- ^ Манчини J, Филипп N, Шаброль В, Divry Р, Роллан МО, Pinsard N (май-июнь 1993). «Мевалоновая ацидурия у 3 братьев и сестер: новая узнаваемая метаболическая энцефалопатия». Педиатр. Neurol . 9 (3): 243–246. DOI : 10.1016 / 0887-8994 (93) 90095-Т . PMID 8352861 .
- ^ a b c d «Дефицит мевалонаткиназы» .
- ^ a b c d Малдерс-Мандерс, CM; Саймон, А (2015). «Синдром гипер-IgD / дефицит мевалонаткиназы: что нового?» . Semin Immunopathol . 37 (4): 371–6. DOI : 10.1007 / s00281-015-0492-6 . PMC 4491100 . PMID 25990874 .
- ^ van der Meer JW, Vossen JM, Radl J, et al. (Май 1984 г.). «Гипериммуноглобулинемия D и периодическая лихорадка: новый синдром». Ланцет . 1 (8386): 1087–90. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (84) 92505-4 . PMID 6144826 .
- ^ "OMIM Entry - * 251170 - MEVALONATE KINASE; MVK" . omim.org .
- ^ a b c d e Drenth JP, van der Meer JW (декабрь 2001 г.). «Наследственная периодическая лихорадка». N. Engl. J. Med . 345 (24): 1748–57. DOI : 10.1056 / NEJMra010200 . PMID 11742050 .
- ^ Drenth JP, Cuisset L, Grateau G и др. (Июнь 1999 г.). «Мутации в гене, кодирующем мевалонаткиназу, вызывают гипер-IgD и синдром периодической лихорадки. Международная исследовательская группа по гипер-IgD». Nat. Genet . 22 (2): 178–81. DOI : 10,1038 / 9696 . PMID 10369262 .
- ^ Хаутен С.М., Куис В., Дюран М. и др. (Июнь 1999 г.). «Мутации в MVK, кодирующем мевалонаткиназу, вызывают гипериммуноглобулинемию D и синдром периодической лихорадки». Nat. Genet . 22 (2): 175–7. DOI : 10,1038 / 9691 . PMID 10369261 .
- ^ Бретон Мартинес JR, Cánovas Мартинес A, Casaña Переса S, Escribá Alepuz J, Хименес Васкес F (октябрь 2007). «Мевалоновая ацидурия: сообщение о двух случаях». J. Inherit. Метаб. Дис . 30 (5): 829. DOI : 10.1007 / s10545-007-0618-7 . PMID 17578678 .
- ^ Berger R, Smit GP, Schierbeek H, K Bijsterveld, ле Coultre R (октябрь 1985). «Мевалоновая ацидурия: врожденная ошибка биосинтеза холестерина?». Clin. Чим. Acta . 152 (1–2): 219–222. DOI : 10.1016 / 0009-8981 (85) 90195-0 . PMID 4053401 .
- ^ Aróstegui, JI; Антон, J .; Calvo, I .; Роблес, А .; Speziale, A .; Joubert, Y .; Junge, G .; Ягуэ, Дж. (01.01.2015). «Долгосрочная эффективность и безопасность канакинумаба при активном гипер-IgD-синдроме (HIDS): результаты открытого исследования» . Детская ревматология . 13 (1): O58. DOI : 10.1186 / 1546-0096-13-S1-O58 . ISSN 1546-0096 . PMC 4596954 .
- ^ Козлова, А .; Мамзерова, Е .; Машан, А .; Щербина, А. (01.06.2014). «AB0918 Эффективность и безопасность лечения детей с ловушками и шкурами с помощью блокатора IL1 (CANAKINUMAB)» . Анналы ревматических болезней . 73 (Дополнение 2): 1103–1104. DOI : 10.1136 / annrheumdis-2014-eular.3697 . ISSN 0003-4967 .
- ↑ Такада, Кадзуки; Аксентиевич Ивона; Махадеван, Виджаябхану; Дин, Джейн А .; Келли, Ричард I .; Кастнер, Дэниел Л. (2003-09-01). «Благоприятный предварительный опыт применения этанерцепта у двух пациентов с гипериммуноглобулинемией D и синдромом периодической лихорадки» . Артрит и ревматизм . 48 (9): 2645–2651. DOI : 10.1002 / art.11218 . ISSN 0004-3591 . PMID 13130485 .
- ^ Риганте Д., Ансуини В., Бертони Б. и др. (Ноябрь 2006 г.). «Лечение анакинрой при гипериммуноглобулинемии D / синдроме периодической лихорадки». Ревматол. Int . 27 (1): 97–100. DOI : 10.1007 / s00296-006-0164-х . PMID 16871408 .
- ^ Кантарини, L; Витале, А; Magnotti, F; Лучерини, ОМ; Caso, F; Frediani, B; Галеацци, М; Риганте, Д. (2013). «Еженедельный пероральный алендронат при дефиците мевалонаткиназы» . Журнал "Орфанет редких болезней" . 8 : 196. DOI : 10,1186 / 1750-1172-8-196 . PMC 3880037 . PMID 24360083 .
Внешние ссылки [ править ]
Классификация | D
|
---|---|
Внешние ресурсы |
|
Классификация | D
|
---|
- Мевалоновая ацидурия в отделении редких заболеваний NIH