Из Википедии, свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Мышиные модели от колоректального рака и рака кишечника экспериментальных систем , в которых мышей генетически манипулировали, подаваемые модифицированную диету, или оспариваемый с химическими веществами для развития злокачественных опухолей в желудочно - кишечном тракте. Эти модели позволяют исследователям изучать начало, прогрессирование заболевания и глубоко понимать молекулярные события, которые способствуют развитию и распространению колоректального рака. Они также представляют собой ценную биологическую систему для моделирования физиологических условий человека, подходящую для тестирования терапевтических средств. [1] [2] [3]

Колоректальный и кишечный рак [ править ]

Семейный аденоматозный полипоз [ править ]

Семейный аденоматозный полипоз ( FAP ) - это наследственное заболевание, которое характеризуется развитием многочисленных полипов толстой кишки. Генетический анализ некоторых родственников FAP показал, что общим признаком заболевания является делеция гена APC . Дальнейший анализ гена APC выявил существование различных мутаций у больных раком, которые также играют роль в возникновении спорадической формы колоректального рака. [4]

Мыши с мутантами APC [ править ]

Первый мутант мыши по гену Apc произошел из колонии случайно мутагенизированных мышей. [5] Эта модель мышей называется мышью Min (множественная кишечная неоплазия). Было обнаружено, что он несет мутацию усечения в кодоне 850 гена Apc . Мин мышь может развиться до 100 полипов в тонкой кишке , в дополнении к опухоли толстой кишки. Позже были сконструированы новые нокаут-мутанты гена Apc . Укороченная мутация в кодоне 716 ( Apc Δ716 ) [6] приводит к тому, что у мыши развивается более 300 полипов в тонком кишечнике, в то время как усечение в кодоне 1638 ( Apc 1638N ) [7] приводит к образованию только 3 полипов в одной и той же области желудочно-кишечного тракта. [8] Совсем недавно была сконструирована новая модель мутантной мыши Apc, в которой множественные полипы образуются в дистальном отделе толстой кишки. [9] В этой модели мутация в гене Cdx2 в мышиной модели Apc Δ716 сместила образование полипов из кишечника в толстую кишку, напоминая человеческий FAP. В Apc мутантные мыши характеризуются ранней летальности. Есть гены, изменяющие предрасположенность этих мышей к раку. Наиболее устоявшимся является модификатор локуса Min (Mom1). [10] С комбинацией Мин.и мутации Mom1 увеличивают продолжительность жизни моделей колоректального рака у мышей FAP. Было обнаружено, что APC ассоциирован с катенинами. [11] Сегодня мы знаем, что белок бета-катенин (часть пути передачи сигналов Wnt ) участвует в колоректальном канцерогенезе, а его стабильность в клетке регулируется APC. Была создана модель мыши с нарушением регуляции уровней бета-катенина. [12] Условная стабилизирующая мутация в гене бета-катенина вызвала образование до 3000 полипов в тонком кишечнике этой модели мыши. Модель мыши, несущая мутации в Apc Δ716 и Smad4 ( матери против декапентаплегического гомолога 4) характеризуется развитием инвазивных аденокарцином. [13]

Наследственный неполипозный колоректальный рак [ править ]

Наиболее частые мутации при наследственном неполипозном колоректальном раке (HNPCC) - это мутации в генах MSH2 и MLH1 . [14] Эти гены играют важную роль в восстановлении неправильно расположенных нуклеотидов. Другой ген, участвующий в репарации ошибочного спаривания ДНК, - это Msh6 . У мышей с мутантами Msh6 [15] и Msh2 [16] развивается рак желудочно-кишечного тракта, но опухоли различаются по своей микросателлитной нестабильности.(MI) статус. В то время как дефицит MSH2 способствует опухолям с высоким ИМ, дефицит MSH6 приводит к опухолям с низким ИМ. Другой компонент механизма репарации ДНК в клетке - это белок MLH1. Удаление MLH1 у мышей вызывает развитие желудочно-кишечных опухолей в тонком кишечнике [17] - аденом и инвазивных карцином. [18] Комбинация дефицита MLH1 с мутантной мышью Apc 1638N [6] приводит к сильному снижению жизнеспособности и увеличению опухолевой нагрузки. Опухоли были классифицированы как аденомы, инвазивные аденокарциномы и карциномы поздней стадии. Точно так же мыши, дефицитные по Msh2 в сочетании с Apc Min, демонстрируют ускоренную скорость туморогенеза.[19] Другой подобной моделью HNPCC на мышах является комбинациямутантной мышипо PMS2 саллелем Min Apc, приводящая к увеличению количества опухолей в желудочно-кишечном тракте по сравнению с Min . [20] Тем не менее, эти аденокарциномы не метастазируют, и их гистопатология аналогична гистопатологии рака правой кишки у человека с частой мутацией рецептора типа II для TGF-β.

Мутации в других генах [ править ]

Мыши с мутациями в гене трансформирующего фактора роста -β1, введенные в 129 / Sv Rag2 мутантную мышь [21], ускоряют аденокарциномы с сильной локальной инвазией, что предполагает роль генетического фона в развитии опухоли. Специфическая для толстой кишки экспрессия активированного мутанта K- ras (белка) (K-ras G12D ) приводит к развитию одиночных или множественных поражений. [22] Онкогенный аллель K-ras G12D, активированный в эпителии толстой кишки, индуцирует экспрессию проканцерогенной протеинкиназы C- βII (PKCβII) и увеличивает пролиферацию эпителиальных клеток, в то время как в дистальном отделе толстой кишки мутантная форма K-ras оказывает противоположное действие на Экспрессия PKCβII и пролиферация клеток.[23] Обработка этой модели мыши проканцерогенным азоксиметаном (АОМ) приводит к образованию диспластических микроаденом в проксимальном, но не в дистальном отделе толстой кишки. Таким образом,мутантK-ras G12D представляет собой ценную модель канцерогенеза проксимального отдела толстой кишки на мышах. Мутация в гене Muc2 вызывает аденомы и аденокарциномы в кишечнике мышей. [24]

Рак толстой кишки, связанный с воспалением [ править ]

Человек воспалительное заболевание кишечника представляет собой группу воспалительных состояний в толстой и тонкой кишки. Хорошо известно, что хроническое воспаление толстой кишки может привести к раку. Существуют генетические мышиные модели рака толстой кишки, связанные с воспалительным заболеванием кишечника. У мышей с нокаутом интерлейкина 10 развивается инвазивная аденокарцинома в толстой кишке. [25] Мыши-мутанты по генам интерлейкина 2 и бета-микроглобулина также обладают фенотипом, подобным язвенному колиту, и развивают аденокарциномы в толстой кишке. [26] Мутант мыши по N- кадгерину.страдает воспалительными заболеваниями кишечника и аденомами, но не развивает карциномы. [27]

Модель, связанная с диетой [ править ]

Люди с высоким уровнем связанного с диетой дезоксихолата желчной кислоты (DOC) в толстой кишке имеют значительно повышенный риск развития рака толстой кишки (см. Желчные кислоты и рак толстой кишки ). Была разработана модель рака толстой кишки на мышах, связанная с диетой. [28] [29] В этой модели мышей дикого типа кормили стандартной диетой плюс DOC, чтобы обеспечить уровень DOC в толстой кишке мышей, сравнимый с таковым в толстой кишке людей, соблюдающих диету с высоким содержанием жиров. [28] Через 8–10 месяцев у 45–56% мышей развились аденокарциномы толстой кишки , и ни у одной из мышей не было рака тонкой кишки.

На основании гистопатологии и экспрессии специфических маркеров опухоли толстой кишки у мышей были практически идентичны опухолям у людей. [29] У людей характерные аберрантные изменения молекулярных маркеров обнаруживаются как в полевых дефектах, окружающих раковые образования (из которых возникают раковые заболевания), так и в раковых заболеваниях. В тканях толстой кишки мышей, получавших диету плюс DOC, наблюдались аналогичные изменения биомаркеров. Таким образом, 8-OH-dG был увеличен, белок репарации ДНК ERCC1 был уменьшен, белок аутофагии беклин-1 был увеличен и в области стволовых клеток у основания крипт, наблюдалась значительная ядерная локализация бета-катенина, а также повышенное содержание бета-катенина в цитоплазме. Однако у мышей, получавших диету с добавлением DOC и антиоксидантной хлорогеновой кислоты , частота рака толстой кишки была снижена. [28] Кроме того, при оценке на ERCC1, беклин-1 и бета-катенин в области крипт стволовых клеток, в тканях толстой кишки мышей, получавших хлорогеновую кислоту, отмечалось уменьшение молекулярных отклонений [29], что позволяет предположить, что хлорогеновая кислота является защищает на молекулярном уровне от рака толстой кишки. Это первая связанная с диетой модель рака толстой кишки, которая близко соответствует прогрессированию человека до рака толстой кишки как на уровне гистопатологии, так и на молекулярном уровне.

Колоректальный рак, вызванный химическим действием [ править ]

Азоксиметан (АОМ) является генотоксическим канцерогеном толстой кишки и обычно используется для индукции опухолей толстой кишки у мышей. [30] Опухоли, индуцированные АОМ, образуются в последних трех сантиметрах дистального отдела толстой кишки, но мыши с нокаутом p21, получавшие АОМ, демонстрируют распределение опухоли по всей толстой кишке. [31] Опухоли, индуцированные АОМ, характеризуются мутациями в гене Apc . [32]

Новая модель колоректального канцерогенеза на мышах, связанная с воспалением, сочетает в себе АОМ и сульфат декстран-натрия (DSS), чтобы вызвать поражения толстой кишки, положительные по бета-катенину, ЦОГ-2 и индуцибельной синтазе оксида азота. [33]

См. Также [ править ]

  • Мышиные модели метастазов рака груди

Ссылки [ править ]

  1. ^ Головко, Д; Кедрин, Д; Yilmaz, ÖH; Ропер, Дж (2015). «Модели колоректального рака для открытия новых лекарств» . Мнение эксперта об открытии лекарств . 10 (11): 1217–29. DOI : 10.1517 / 17460441.2015.1079618 . PMC  4872297 . PMID  26295972 .
  2. ^ О, BY; Гонконг, Гонконг; Ли, Вайоминг; Чо, Ю.Б. (28 февраля 2017 г.). «Животные модели колоректального рака с метастазами в печень». Письма о раке . 387 : 114–120. DOI : 10.1016 / j.canlet.2016.01.048 . PMID 26850374 . 
  3. ^ Эванс, JP; Саттон, Пенсильвания; Виньярски, Б.К .; Фенвик, ЮАР; Малик, ХЗ; Вималачандран, Д; Твидл, EM; Костелло, Э; Палмер, Д.Х .; Парк, БК; Киттерингем, Северная Каролина (февраль 2016 г.). «От мышей к мужчинам: мышиные модели колоректального рака для использования в трансляционных исследованиях». Критические обзоры в онкологии / гематологии . 98 : 94–105. DOI : 10.1016 / j.critrevonc.2015.10.009 . PMID 26558688 . 
  4. ^ Groden J, Thliveris A, Samowitz W и др. (1991). «Идентификация и характеристика гена семейного аденоматозного полипоза кишечной палочки». Cell . 66 (3): 589–600. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (81) 90021-0 . PMID 1651174 . 
  5. Перейти ↑ Moser AR, Pitot HC, Dove WF (1990). «Доминантная мутация, которая предрасполагает к множественной кишечной неоплазии у мышей». Наука . 247 (4940): 322–4. DOI : 10.1126 / science.2296722 . PMID 2296722 . 
  6. ^ a b Фодде Р., Эдельманн В., Ян К. и др. (1994). «Нацеленная мутация обрыва цепи в гене Apc мыши приводит к множественным опухолям кишечника» . Proc. Natl. Акад. Sci. США 91 (19): 8969–73. DOI : 10.1073 / pnas.91.19.8969 . PMC 44728 . PMID 8090754 .   
  7. Перейти ↑ Oshima M, Oshima H, Kitagawa K, Kobayashi M, Itakura C, Taketo M (1995). «Потеря гетерозиготности Apc и аномальное строительство ткани в возникающих полипах кишечника у мышей, несущих усеченный ген Apc» . Proc. Natl. Акад. Sci. США 92 (10): 4482–6. DOI : 10.1073 / pnas.92.10.4482 . PMC 41968 . PMID 7753829 .   
  8. ^ Taketo М. (2006). «Мышиные модели опухолей желудочно-кишечного тракта» . Cancer Sci. 97 (5): 355–61. DOI : 10.1111 / j.1349-7006.2006.00190.x . PMID 16630131 .  
  9. Перейти ↑ Aoki K, Tamai Y, Horiike S, Oshima M, Taketo MM (2003). «Полипоз толстой кишки, вызванный mTOR-опосредованной хромосомной нестабильностью у мышей, мутантных по Apc + / Delta716 Cdx2 +/-». Nat. Genet. 35 (4): 323–30. DOI : 10.1038 / ng1265 . hdl : 2433/147469 . PMID 14625550 .  
  10. ^ Дитрих У. Ф., Ландер Э. С., Смит Дж. С. и др. (1993). «Генетическая идентификация Mom-1, главного модификатора локуса, влияющего на Min-индуцированную кишечную неоплазию у мышей» . Cell . 75 (4): 631–9. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (93) 90484-8 . PMID 8242739 . 
  11. ^ Су ЛК, Фогельштейна В, Кинзлер кВт (1993). «Ассоциация белка супрессора опухоли APC с катенинами». Наука . 262 (5140): 1734–7. DOI : 10.1126 / science.8259519 . PMID 8259519 . 
  12. ^ Harada N, Tamai Y, Ishikawa T и др. (1999). «Кишечный полипоз у мышей с доминантной стабильной мутацией гена бета-катенина» . EMBO J. 18 (21): 5931–42. DOI : 10.1093 / emboj / 18.21.5931 . PMC 1171659 . PMID 10545105 .   
  13. ^ Такаку К, М Осима, Миёси Н, Мацуи М, Seldin МФ, Taketo ММ (1998). «Кишечный туморогенез у сложных мутантных мышей как по генам Dpc4 (Smad4), так и по генам Apc» . Cell . 92 (5): 645–56. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81132-0 . PMID 9506519 . 
  14. ^ Колоднер R (1996). «Биохимия и генетика восстановления эукариотических несоответствий» . Genes Dev. 10 (12): 1433–42. DOI : 10,1101 / gad.10.12.1433 . PMID 8666228 .  
  15. ^ Эдельманн В., Ян К., Умар А. и др. (1997). «Мутация в гене репарации ошибочного спаривания Msh6 вызывает предрасположенность к раку». Cell . 91 (4): 467–77. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80433-X . PMID 9390556 . 
  16. ^ Reitmair AH, Redston M, Cai JC и др. (1996). «Спонтанные карциномы кишечника и новообразования кожи у мышей с дефицитом Msh2» . Cancer Res. 56 (16): 3842–9. PMID 8706033 .  
  17. ^ Бейкер С.М., Plug AW, Prolla TA и др. (1996). «Участие мыши Mlh1 в репарации несоответствия ДНК и мейотическом кроссинговере». Nat. Genet. 13 (3): 336–42. DOI : 10.1038 / ng0796-336 . PMID 8673133 .  
  18. ^ Эдельманн В., Ян К., Курагути М. и др. (1999). «Онкогенез у мышей с мутантами Mlh1 и Mlh1 / Apc1638N» . Cancer Res. 59 (6): 1301–7. PMID 10096563 .  
  19. ^ Reitmair AH, Cai JC, Bjerknes M и др. (1996). «Дефицит MSH2 способствует ускоренному APC-опосредованному онкогенезу кишечника» . Cancer Res. 56 (13): 2922–6. PMID 8674041 .  
  20. ^ Бейкер С.М., Харрис А.С., Цао Дж. Л. и др. (1998). «Повышенное образование кишечного аденоматозного полипа у мышей Pms2 - / -; Min» . Cancer Res. 58 (6): 1087–9. PMID 9515784 .  
  21. ^ Энгл SJ, Hoying JB, Boivin GP, Ormsby I, Gartside PS, Doetschman T (1999). «Трансформирующий фактор роста бета1 подавляет неметастатический рак толстой кишки на ранней стадии онкогенеза» . Cancer Res. 59 (14): 3379–86. PMID 10416598 .  
  22. ^ Янссен К.П., эль-Марджоу Ф., Пинто Д. и др. (2002). «Нацеленная экспрессия онкогенных K-ras в кишечном эпителии вызывает спонтанный онкогенез у мышей». Гастроэнтерология . 123 (2): 492–504. DOI : 10,1053 / gast.2002.34786 . PMID 12145803 . 
  23. ^ Calcagno SR, Li S, Colon M и др. (2008). «Онкогенный K-ras способствует раннему канцерогенезу в проксимальном отделе толстой кишки мышей» . Int. J. Рак . 122 (11): 2462–70. DOI : 10.1002 / ijc.23383 . PMC 3908548 . PMID 18271008 .  
  24. ^ Velcich А, Ян Вт, Хейер Дж, и др. (2002). «Колоректальный рак у мышей с генетическим дефицитом муцина Muc2». Наука . 295 (5560): 1726–9. DOI : 10.1126 / science.1069094 . PMID 11872843 . 
  25. ^ Берг DJ, Дэвидсон Н., Кюн Р. и др. (1996). «Энтероколит и рак толстой кишки у мышей с дефицитом интерлейкина-10 связаны с аберрантной продукцией цитокинов и CD4 (+) TH1-подобными ответами» . J. Clin. Вкладывать деньги. 98 (4): 1010–20. DOI : 10.1172 / JCI118861 . PMC 507517 . PMID 8770874 .   
  26. ^ Шах С.А., Симпсон С.Дж., Браун Л.Ф. и др. (1998). «Развитие аденокарциномы толстой кишки на мышиной модели язвенного колита». Воспаление. Кишечник. 4 (3): 196–202. DOI : 10.1002 / ibd.3780040305 . PMID 9741021 .  
  27. ^ Хермистон ML, Гордон JI (1995). «Воспалительное заболевание кишечника и аденомы у мышей, экспрессирующих доминирующий отрицательный N-кадгерин». Наука . 270 (5239): 1203–7. DOI : 10.1126 / science.270.5239.1203 . PMID 7502046 . 
  28. ^ a b c Бернштейн С, Голубек Х, Бхаттачарья А.К., Нгуен Х., Пейн С.М., Зейтлин Б., Бернштейн Х (2011). «Канцерогенность дезоксихолата, вторичной желчной кислоты» . Arch. Toxicol . 85 (8): 863–71. DOI : 10.1007 / s00204-011-0648-7 . PMC 3149672 . PMID 21267546 .  
  29. ^ a b c Prasad AR, Prasad S, Nguyen H, Facista A, Lewis C, Zaitlin B, Bernstein H, Bernstein C (2014). «Новая связанная с диетой модель рака толстой кишки на мышах аналогична раку толстой кишки человека» . Мир J Gastrointest Oncol . 6 (7): 225–43. DOI : 10,4251 / wjgo.v6.i7.225 . PMC 4092339 . PMID 25024814 .  
  30. ^ Neufert C, Becker C, Нейрат MF (2007). «Модель индуцируемых мышей канцерогенеза толстой кишки для анализа спорадического и вызванного воспалением прогрессирования опухоли». Nat Protoc . 2 (8): 1998–2004. DOI : 10.1038 / nprot.2007.279 . PMID 17703211 . 
  31. ^ Poole AJ, Heap D, Carroll RE, Tyner AL (2004). «Функции супрессора опухолей для ингибитора Cdk p21 в толстой кишке мышей» . Онкоген . 23 (49): 8128–34. DOI : 10.1038 / sj.onc.1207994 . PMID 15377995 . 
  32. ^ Maltzman Т, Уитингтон Дж, Driggers л, Стивенса - J, Ahnen D (1997). «АОМ-индуцированные опухоли толстой кишки мышей не экспрессируют полноразмерный белок APC» . Канцерогенез . 18 (12): 2435–9. DOI : 10.1093 / carcin / 18.12.2435 . PMID 9450492 . 
  33. ^ Танака Т, Коно Н, R Сузуки, Ямада Y, Sugie S, Мори H (2003). «Новая модель канцерогенеза толстой кишки у мышей, связанного с воспалением, индуцированная азоксиметаном и сульфатом натрия декстрана». Cancer Sci. 94 (11): 965–73. DOI : 10.1111 / j.1349-7006.2003.tb01386.x . PMID 14611673 .