Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

В Wnt сигнальных пути представляют собой группу сигнальной трансдукции путей , которые начинаются с белками , которые передают сигналы в клетку через рецепторы клеточной поверхности . Название Wnt - это чемодан, созданный из названий Wingless и Int-1. [1] Пути передачи сигналов Wnt используют либо связь между соседними клетками ( паракринная ), либо связь между одними и теми же клетками ( аутокринная ). Они высоко эволюционно сохранены у животных, а это означает, что они похожи на все виды животных, от плодовых мушек до людей. [2] [3]

Three Wnt сигнальных путей были охарактеризованы: на канонический путь Wnt , в неканонического полярности планарной ячейки пути , и неканонического Wnt / путь кальция . Все три путей активируются связывание Wnt-белок лиганда к Frizzled семьи рецептора , который передает биологический сигнал к Взъерошенному белку внутри клетки. Канонический путь Wnt приводит к регуляции транскрипции гена и, как полагают, частично негативно регулируется геном SPATS1 . [4] Неканонический путь плоской клеточной полярности регулируетцитоскелет , отвечающий за форму клетки. Неканонический путь Wnt / кальций регулирует кальций внутри клетки.

Передача сигналов Wnt была сначала идентифицирована из-за ее роли в канцерогенезе , а затем из-за ее функции в эмбриональном развитии . Эмбриональные процессы, которые он контролирует, включают формирование паттерна оси тела , спецификацию клеточной судьбы , пролиферацию и миграцию клеток . Эти процессы необходимы для правильного формирования важных тканей, включая кости, сердце и мышцы. Его роль в эмбриональном развитии была обнаружена, когда генетические мутации в белках пути Wnt привели к образованию аномальных эмбрионов плодовой мушки. . Более поздние исследования показали, что гены, ответственные за эти аномалии, также влияют на развитие рака груди у мышей. Передача сигналов Wnt также контролирует регенерацию тканей в костном мозге, коже и кишечнике взрослых. [5]

Клиническая важность этого пути была продемонстрирована мутациями, которые приводят к различным заболеваниям, включая рак груди и простаты , глиобластому , диабет II типа и другие. [6] [7] В последние годы исследователи сообщили о первом успешном использовании ингибиторов пути Wnt на мышиных моделях болезни. [8]

История и этимология [ править ]

На открытие передачи сигналов Wnt повлияли исследования онкогенных (вызывающих рак) ретровирусов . В 1982 году Роэль Нуссе и Гарольд Вармус инфицировали мышей вирусом опухоли молочной железы мышей , чтобы мутировать гены мыши, чтобы увидеть, какие мутированные гены могут вызывать опухоли груди. Они идентифицировали новый протоонкоген мыши, который назвали int1 (интеграция 1). [3] [9]

Int1 высоко консервативен у многих видов, включая человека и дрозофилу . Его присутствие у D. melanogaster привело исследователей к открытию в 1987 году, что ген int1 у Drosophila на самом деле был уже известным и охарактеризованным геном Drosophila , известным как Wingless (Wg). [3] Поскольку предыдущие исследования Кристиан Нюсслейн-Фольхард и Эрика Вишауса (которые принесли им Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1995 г.) уже установили функцию Wg как гена полярности сегментов, участвующего в формировании оси тела в эмбриональном периоде. разработка, исследователи определили, что int1 млекопитающих, обнаруженный у мышей, также участвует в эмбриональном развитии. [10]

Продолжение исследований привело к открытию других генов, связанных с int1; однако, поскольку эти гены не были идентифицированы таким же образом, как int1, номенклатура генов int была неадекватной. Таким образом, семейство int / Wingless стало семейством Wnt, а int1 стало Wnt1. Название Wnt представляет собой сочетание int и Wg и означает «сайт интеграции, связанный с Wingless». [3]

Белки [ править ]

Кристаллическая структура белка Wnt8 и богатый цистеином домен Frizzled 8

Wnt включает разнообразное семейство секретируемых модифицированных липидами сигнальных гликопротеинов, которые имеют длину 350-400 аминокислот . [11] Липидная модификация всех Wnts представляет собой пальмитолеоилирование одного полностью консервативного остатка серина. [12] Пальмитолеоилирование необходимо, потому что оно требуется для Wnt, чтобы связываться со своим белком-носителем Wntless (WLS), чтобы он мог транспортироваться к плазматической мембране для секреции [13] и позволяет белку Wnt связываться со своим рецептором Frizzled [14] [15] Белки Wnt также подвергаются гликозилированию , которое присоединяет углеводчтобы обеспечить надлежащую секрецию. [16] В передаче сигналов Wnt эти белки действуют как лиганды для активации различных путей Wnt паракринным и аутокринным путями. [2] [7]

Эти белки высоко консервативны у разных видов. [3] Их можно найти у мышей, людей, Xenopus , рыбок данио , дрозофилы и многих других. [17]

РазновидностьWnt белки
Homo sapiensWnt1 , WNT2 , WNT2B , Wnt3 , WNT3A , Wnt4 , Wnt5a , WNT5B , Wnt6 , Wnt7a , WNT7B , WNT8A , WNT8B , WNT9A , WNT9B , WNT10A , WNT10B , Wnt11 , WNT16
Mus musculus (идентичные белки, как у H. sapiens)Wnt1, Wnt2, Wnt2B, Wnt3, Wnt3A, Wnt4, Wnt5A, Wnt5B, Wnt6, Wnt7A, Wnt7B, Wnt8A, Wnt8B, Wnt9A, Wnt9B, Wnt10A, Wnt10B, Wnt11, Wnt16
XenopusWnt1, Wnt2, Wnt2B, Wnt3, Wnt3A, Wnt4, Wnt5A, Wnt5B, Wnt7A, Wnt7B, Wnt8A, Wnt8B, Wnt10A, Wnt10B, Wnt11, Wnt11R
Данио РериоWnt1, Wnt2, Wnt2B, Wnt3, Wnt3A, Wnt4, Wnt5A, Wnt5B, Wnt6, Wnt7A, Wnt7B, Wnt8A, Wnt8B, Wnt10A, Wnt10B, Wnt11, Wnt16
ДрозофилаWg, DWnt2, DWnt3 / 5, DWnt 4, DWnt6, WntD / DWnt8, DWnt10
Гидраhywnt1, hywnt5a, hywnt8, hywnt7, hywnt9 / 10a, hywnt9 / 10b, hywnt9 / 10c, hywnt11, hywnt16
C. elegansmom-2, lin-44, egl-20, cwn-1, cwn-2 [18]

Механизм [ править ]

Рисунок 2. Wnt связывается (активирует) рецептор. Аксин удален из «комплекса разрушения». β-Cat перемещается в ядро, связывается с фактором транскрипции ДНК и активирует транскрипцию белка. «P» представляет собой фосфат .
Рисунок 1. Wnt не связывается с рецептором. Axin, GSK и APC образуют «комплекс разрушения», и β-Cat разрушается.

Фонд [ править ]

Передача сигналов Wnt начинается, когда белок Wnt связывается с N-концевым внеклеточным богатым цистеином доменом рецептора семейства Frizzled (Fz). [19] Эти рецепторы охватывают плазматическую мембрану семь раз и составляют отдельное семейство рецепторов, связанных с G-белком (GPCR). [20] Однако для облегчения передачи сигналов Wnt могут потребоваться корецепторы наряду с взаимодействием между белком Wnt и рецептором Fz. Примеры включают белок, связанный с рецептором липопротеинов ( LRP ) -5/6, рецепторную тирозинкиназу (RTK) и ROR2 . [7]После активации рецептора сигнал посылается на фосфопротеин Disheveled (Dsh), который находится в цитоплазме . Этот сигнал передается через прямое взаимодействие между Fz и Dsh. Белки Dsh присутствуют во всех организмах, и все они разделяют следующие высококонсервативные белковые домены : аминоконцевой домен DIX, центральный домен PDZ и карбоксиконцевой домен DEP . Эти разные домены важны, потому что после Dsh сигнал Wnt может разветвляться на несколько путей, и каждый путь взаимодействует с различной комбинацией трех доменов. [21]

Канонические и неканонические пути [ править ]

Три наиболее охарактеризованных пути передачи сигналов Wnt - это канонический путь Wnt, путь неканонической плоской клеточной полярности и неканонический путь Wnt / кальций. Судя по названию, эти пути относятся к одной из двух категорий: канонической или неканонической. Разница между категориями состоит в том, что канонический путь включает белок β-катенин, в то время как неканонический путь действует независимо от него. [19]

Канонический путь Wnt

Канонический путь [ править ]

Канонический Wnt путь (или Wnt / β-катенин путь) является Wnt - путь , который приводит к накоплению бета-катенина в цитоплазму и его последующей транслокации в ядро , чтобы действовать в качестве транскрипционного коактиватора из факторов транскрипции , которые принадлежат к TCF / Семья LEF . Без Wnt β-catenin не будет накапливаться в цитоплазме, поскольку комплекс деструкции обычно разрушает его. Этот комплекс деструкции включает следующие белки: Axin , полипозную палочку аденоматоза (APC), протеинфосфатазу 2A (PP2A), киназу гликогенсинтазы 3 (GSK3) и казеинкиназу 1α (CK1α).[22] [23] Он расщепляет β-катенин, направляя его на убиквитинирование , которое впоследствии отправляет его в протеасому для переваривания. [19] [24] Однако, как только Wnt связывает Fz и LRP5 / 6 , функция деструктивного комплекса нарушается. Это происходит из-за того, что Wnt вызывает перемещение негативного регулятора Wnt, Axin, и деструктивного комплекса к плазматической мембране. Фосфорилированиес помощью других белков в комплексе деструкции впоследствии связывает Axin с цитоплазматическим хвостом LRP5 / 6. Аксин де-фосфорилируется, его стабильность и уровни снижаются. Затем Dsh активируется посредством фосфорилирования, и его домены DIX и PDZ ингибируют активность GSK3 комплекса деструкции. Это позволяет β-катенину накапливаться и локализоваться в ядре, а затем вызывать клеточный ответ посредством трансдукции генов наряду с факторами транскрипции TCF / LEF (T-клеточный фактор / лимфоидный фактор) [25] . [24] β-катенин привлекает другие коактиваторы транскрипции, такие как BCL9 , Pygopus [26] и Parafibromin / Hyrax. [27]Сложность транскрипционного комплекса, собираемого β-catenin , начинает проявляться благодаря новым высокопроизводительным протеомным исследованиям. [28] Однако унифицированная теория того, как β-catenin управляет экспрессией целевых генов, все еще отсутствует, и тканеспецифичные игроки могут помогать β-catenin определять свои целевые гены. [29] Экстенсивность белков, взаимодействующих с β-катенином, усложняет наше понимание: β-катенин может напрямую фосфорилироваться по Ser552 с помощью Akt, что вызывает его диссоциацию от межклеточных контактов и накопление в цитозоле, после чего 14-3-3ζ взаимодействует с β-катенин (pSer552) и усиливает его ядерную транслокацию. [30] BCL9 и Pygopusсообщалось, что на самом деле они обладают несколькими β-catenin- независимыми функциями (следовательно, вероятно, независимыми от передачи сигналов Wnt). [31] [32] [33]

Неканонический путь PCP

Неканонические пути [ править ]

Путь неканонической планарной клеточной полярности (PCP) не включает β-catenin. Он не использует LRP-5/6 в качестве со-рецептора и , как полагают использовать NRH1 , RYK , PTK7 или Ror2 . Путь PCP активируется посредством связывания Wnt с Fz и его корецептором. Затем рецептор рекрутирует Dsh , который использует свои PDZ- и DIX-домены для образования комплекса с активатором морфогенеза 1, ассоциированным с Disheveled ( DAAM1 ). Затем Daam1 активирует небольшой G-белок Rho через фактор обмена гуанина . Rho активирует Rho-ассоциированную киназу (ROCK), которая является одним из основных регуляторовцитоскелет . Dsh также образует комплекс с rac1 и опосредует связывание профилина с актином . Rac1 активирует JNK и также может приводить к полимеризации актина . Связывание профилина с актином может привести к перестройке цитоскелета и гаструляции . [7] [34]

Неканонический путь Wnt / кальция

Неканонический путь Wnt / кальция также не включает β-catenin. Его роль состоит в том, чтобы помочь регулировать высвобождение кальция из эндоплазматического ретикулума (ER), чтобы контролировать внутриклеточные уровни кальция. Подобно другим путям Wnt, при связывании лиганда активированный рецептор Fz напрямую взаимодействует с Dsh и активирует специфические домены Dsh-белка. Домены, участвующие в передаче сигналов Wnt / кальция, представляют собой домены PDZ и DEP. [7] Однако, в отличие от других путей Wnt, рецептор Fz напрямую взаимодействует с тримерным G-белком. Эта совместная стимуляция Dsh и G-белка может привести к активации либо PLC, либо cGMP-специфической PDE . Если PLC активирован, компонент плазматической мембраны PIP2 расщепляется наDAG и IP3 . Когда IP3 связывает свой рецептор на ER, высвобождается кальций. Повышенные концентрации кальция и DAG могут активировать Cdc42 через PKC . Cdc42 является важным регулятором формирования вентрального паттерна. Повышенный уровень кальция также активирует кальциневрин и CaMKII . CaMKII индуцирует активацию фактора транскрипции NFAT , который регулирует клеточную адгезию, миграцию и разделение тканей. [7] Кальциневрин активирует киназы TAK1 и NLK , которые могут мешать передаче сигналов TCF / ß-катенин в каноническом пути Wnt. [35]Однако, если PDE активируется, высвобождение кальция из ER ингибируется. PDE опосредует это посредством ингибирования PKG, что впоследствии вызывает ингибирование высвобождения кальция. [7]

Интегрированный путь Wnt [ править ]

Бинарное различие канонических и неканонических путей передачи сигналов Wnt подверглось тщательному изучению, и был предложен интегрированный, конвергентный путь Wnt. [36] Некоторые доказательства этого были обнаружены для одного лиганда Wnt (Wnt5A). [37] Доказательства конвергентного пути передачи сигналов Wnt, который демонстрирует интегрированную активацию передачи сигналов Wnt / Ca2 + и Wnt / ß-catenin для множества лигандов Wnt, были описаны в линиях клеток млекопитающих. [38]

Другие пути [ править ]

Передача сигналов Wnt также регулирует ряд др. Путей передачи сигналов, которые не были так подробно изучены. Один из таких путей включает взаимодействие между Wnt и GSK3. Во время роста клеток Wnt может ингибировать GSK3, чтобы активировать mTOR в отсутствие β-катенина. Однако Wnt также может служить негативным регулятором mTOR посредством активации опухолевого супрессора TSC2 , который активируется посредством взаимодействия Dsh и GSK3. [39] Во время миогенеза Wnt использует PA и CREB для активации генов MyoD и Myf5 . [40] Wnt также действует вместе с Ryk и Src.для регулирования отталкивания нейронов во время аксонального управления . Wnt регулирует гаструляцию, когда CK1 служит ингибитором Rap1-АТФазы , чтобы модулировать цитоскелет во время гаструляции. Дальнейшее регулирование гаструляции достигается , когда Wnt использует Ror2 вместе с Cdc42 и JNK пути , чтобы регулировать экспрессию рАРС . Dsh также может взаимодействовать с aPKC, Pa3 , Par6 и LGl , чтобы контролировать полярность клеток и микротрубочек.развитие цитоскелета. Хотя эти пути перекрываются с компонентами, связанными с передачей сигналов PCP и Wnt / Calcium, они считаются отдельными путями, потому что они вызывают разные ответы. [7]

Регламент [ править ]

Чтобы гарантировать правильное функционирование, передача сигналов Wnt постоянно регулируется в нескольких точках вдоль его сигнальных путей. [41] Например, белки Wnt пальмитоилированы . Белок дикобраз опосредует этот процесс, что означает, что он помогает регулировать, когда лиганд Wnt секретируется, определяя, когда он полностью сформирован. Секреция дополнительно контролируется с белками , такими , как GPR177 (wntless) и ровности прервана и комплексы , такие как ретромер комплекс. [7] [24]

При секреции можно предотвратить достижение лигандом своего рецептора за счет связывания белков, таких как стабилизаторы Dally и глипикан 3 (GPC3), которые ингибируют диффузию. В раковых клетках как гепарансульфатные цепи [42] [43], так и основной белок [44] [45] GPC3 участвуют в регуляции связывания Wnt и активации пролиферации клеток. [46] [47] Wnt распознает структуру гепарансульфата на GPC3, которая содержит IdoA2S и GlcNS6S, а 3-O-сульфатирование в GlcNS6S3S усиливает связывание Wnt с гепарансульфат-глипиканом. [48]Было идентифицировано, что богатый цистеином домен в N-доле GPC3 формирует Wnt-связывающую гидрофобную бороздку, включая фенилаланин-41, который взаимодействует с Wnt. [45] [49] Блокирование связывающего домена Wnt с помощью нанотела HN3 может ингибировать активацию Wnt. [45]

На рецепторе Fz связывание белков, отличных от Wnt, может противодействовать передаче сигналов. Конкретные антагонисты включают Dickkopf ( Dkk ), фактор ингибирования Wnt 1 (WIF-1), [50] [51] секретируемые Frizzled-связанные белки (SFRP), Cerberus , Frzb , Wise , SOST и голую кутикулу . Они представляют собой ингибиторы передачи сигналов Wnt. Однако другие молекулы также действуют как активаторы. Норрин и R-Spondin2 активируют передачу сигналов Wnt в отсутствие лиганда Wnt.

Взаимодействия между сигнальными путями Wnt также регулируют передачу сигналов Wnt. Как упоминалось ранее, путь Wnt / кальций может ингибировать TCF / β-catenin, предотвращая передачу сигналов канонического пути Wnt. [7] [24] Простагландин E2 является важным активатором канонического пути передачи сигналов Wnt. Взаимодействие PGE2 с его рецепторами E2 / E4 стабилизирует β-катенин посредством фосфорилирования, опосредованного цАМФ / PKA. Синтез PGE2 необходим для процессов, опосредованных передачей сигналов Wnt, таких как регенерация тканей и контроль популяции стволовых клеток у рыбок данио и мышей. [5] Интересно, что неструктурированные области нескольких слишком крупных по своей природе белков играют решающую роль в регуляции передачи сигналов Wnt. [52]

Индуцированные клеточные ответы [ править ]

Эмбриональное развитие [ править ]

Передача сигналов Wnt играет критическую роль в эмбриональном развитии. Он действует как у позвоночных, так и у беспозвоночных , включая людей, лягушек, рыбок данио, C. elegans , Drosophila и других. Впервые он был обнаружен в сегменте полярности Drosophila, где он помогает установить переднюю и заднюю полярности. Он вовлечен в другие процессы развития . Как предполагает его функция у Drosophila , он играет ключевую роль в формировании оси тела , особенно в формировании переднезадней и дорсовентральной осей. Он участвует в индукции дифференцировки клеток.для ускорения формирования важных органов, таких как легкие и яичники . Wnt дополнительно обеспечивает развитие этих тканей за счет правильной регуляции пролиферации и миграции клеток . Функции передачи сигналов Wnt можно разделить на формирование осевого паттерна, спецификацию клеточной судьбы, пролиферацию клеток и миграцию клеток. [53]

Создание осей [ править ]

На раннем этапе развития эмбриона формирование основных осей тела является решающим шагом в установлении общего плана организма. Оси включают переднезаднюю ось, дорсовентральную ось и правую-левую ось. Передача сигналов Wnt участвует в формировании переднезадней и дорсовентральной (DV) осей. Активность передачи сигналов Wnt в передне-заднем развитии можно наблюдать у млекопитающих, рыб и лягушек. У млекопитающих примитивная полоса и другие окружающие ткани продуцируют морфогенные соединения Wnts, BMP , FGF , Nodal и ретиноевую кислоту для образования задней области во время поздней гаструлы.. Эти белки образуют градиенты концентрации. Области наибольшей концентрации определяют заднюю область, а области наименьшей концентрации указывают переднюю область. У рыб и лягушек β-catenin, продуцируемый канонической передачей сигналов Wnt, вызывает образование центров организации, которые наряду с BMPs вызывают образование задних отделов. Участие Wnt в формировании оси DV можно увидеть в активности формирования организатора Spemann , который устанавливает дорсальную область. Каноническая передача сигналов Wnt продукция β-catenin индуцирует образование этого организатора через активацию генов twin и siamois. [36] [53] Точно так же при гаструляции птиц клетки серпа Коллераэкспрессируют различные гены-маркеры мезодермы, которые позволяют дифференцированное движение клеток во время формирования первичной полоски. Передача сигналов Wnt, активируемая FGFs, ответственна за это движение. [54] [55]

Передача сигналов Wnt также участвует в формировании осей специфических частей тела и систем органов на более позднем этапе развития. У позвоночных sonic hedgehog (Shh) и Wnt морфогенетические сигнальные градиенты устанавливают дорсовентральную ось центральной нервной системы во время формирования осевого паттерна нервной трубки . Высокий уровень передачи сигналов Wnt устанавливает дорсальную область, тогда как высокий уровень передачи сигналов Shh указывает вентральную область. [56] Wnt участвует в формировании DV в центральной нервной системе, участвуя в управлении аксонами . Белки Wnt направляют аксоны спинного мозга в передне-заднем направлении. [57]Wnt также участвует в формировании оси DV конечности. В частности, Wnt7a помогает создавать дорсальный паттерн развивающейся конечности. [36] [53]

В модели развития волн эмбриональной дифференцировки Wnt играет критическую роль как часть сигнального комплекса в компетентных клетках, готовых к дифференцировке. Wnt реагирует на активность цитоскелета, стабилизируя начальные изменения, создаваемые проходящей волной сжатия или расширения, и одновременно сигнализирует ядру с помощью различных сигнальных путей о том, в какой волне участвовала отдельная клетка. Таким образом, активность Wnt усиливается. механическая сигнализация, возникающая во время развития. [58] [59]

Спецификация клеточной судьбы [ править ]

Спецификация клеточной судьбы или дифференцировка клеток - это процесс, при котором недифференцированные клетки могут стать более специализированным типом клеток. Передача сигналов Wnt индуцирует дифференцировку плюрипотентных стволовых клеток в клетки-предшественники мезодермы и энтодермы . [60] Эти клетки-предшественники далее дифференцируются в типы клеток, такие как эндотелиальные, сердечные и гладкомышечные клоны сосудов. [61] Передача сигналов Wnt индуцирует образование крови из стволовых клеток. В частности, Wnt3 приводит к коммитированным клеткам мезодермы с гематопоэтическим потенциалом. [62]Wnt1 противодействует нейральной дифференцировке и является основным фактором самообновления нервных стволовых клеток. Это позволяет регенерацию клеток нервной системы, что является дополнительным доказательством их роли в стимулировании пролиферации нервных стволовых клеток. [60] Передача сигналов Wnt участвует в детерминации зародышевых клеток , спецификации кишечной ткани, развитии волосяных фолликулов, развитии легочной ткани, дифференцировке стволовых клеток нервного гребня , развитии нефронов, развитии яичников и определении пола . [53] Передача сигналов Wnt также препятствует формированию сердца, и было показано, что ингибирование Wnt является критическим индуктором сердечной ткани во время развития, [63][64] [65] и низкомолекулярные ингибиторы Wnt обычно используются для получения кардиомиоцитов из плюрипотентных стволовых клеток. [66] [67]

Размножение клеток [ править ]

Для массовой дифференцировки клеток, необходимой для образования определенных клеточных тканей различных организмов, должны иметь место пролиферация и рост эмбриональных стволовых клеток . Этот процесс опосредуется канонической передачей сигналов Wnt, которая увеличивает ядерный и цитоплазматический β-catenin. Повышенный уровень β-катенина может инициировать активацию транскрипции белков, таких как циклин D1 и c-myc , которые контролируют фазовый переход G1 в S в клеточном цикле . Вступление в фазу S вызывает репликацию ДНК и, в конечном итоге, митоз , которые ответственны за пролиферацию клеток. [68]Это увеличение пролиферации напрямую связано с дифференцировкой клеток, потому что по мере пролиферации стволовых клеток они также дифференцируются. Это обеспечивает общий рост и развитие определенных тканевых систем во время эмбрионального развития. Это очевидно в таких системах, как система кровообращения, где Wnt3a ведет к пролиферации и экспансии гемопоэтических стволовых клеток, необходимых для образования красных кровяных телец. [69]

Биохимия раковых стволовых клеток несколько отличается от биохимии других опухолевых клеток. Эти так называемые Wnt-зависимые клетки захватывают и зависят от постоянной стимуляции пути Wnt, чтобы способствовать их неконтролируемому росту, выживанию и миграции. При раке передача сигналов Wnt может стать независимой от обычных стимулов через мутации в последующих онкогенах и генах-супрессорах опухолей, которые становятся постоянно активированными, даже если нормальный рецептор не получил сигнала. β-катенин связывается с факторами транскрипции, такими как белок TCF4, и в сочетании молекулы активируют необходимые гены. LF3 сильно ингибирует это связывание in vitro,в клеточных линиях и снижение роста опухоли на моделях мышей. Это предотвращало репликацию и уменьшало их способность к миграции, не затрагивая здоровые клетки. После лечения не осталось раковых стволовых клеток. Это открытие явилось результатом « рационального дизайна лекарств » с использованием технологий AlphaScreens и ELISA. [70]

Миграция клеток [ править ]

Схема, иллюстрирующая эпителиально-мезенхимальный переход

Миграция клеток во время эмбрионального развития позволяет установить оси тела, формирование тканей, индукцию конечностей и ряд других процессов. Передача сигналов Wnt помогает опосредовать этот процесс, особенно во время конвергентного расширения. Передача сигналов как от пути Wnt PCP, так и от канонического пути Wnt необходима для правильного конвергентного расширения во время гаструляции. Конвергентное удлинение дополнительно регулируется с помощью пути Wnt / Calc, который блокирует конвергентное удлинение при активации. Передача сигналов Wnt также индуцирует миграцию клеток на более поздних стадиях развития посредством контроля поведения миграции нейробластов , клеток нервного гребня , миоцитов и клеток трахеи. [71]

Передача сигналов Wnt участвует в другом ключевом процессе миграции, известном как эпителиально-мезенхимальный переход (EMT). Этот процесс позволяет эпителиальным клеткам превращаться в мезенхимальные клетки, так что они больше не удерживаются на месте ламинином . Он включает подавление кадгерина, так что клетки могут отделяться от ламинина и мигрировать. Передача сигналов Wnt является индуктором EMT, особенно в развитии молочных желез. [72]

Чувствительность к инсулину [ править ]

Диаграмма, иллюстрирующая взаимодействие между сигнальными путями Wnt и инсулина

Инсулин - это пептидный гормон, участвующий в гомеостазе глюкозы в определенных организмах. В частности, это приводит к усилению регуляции переносчиков глюкозы в клеточной мембране, чтобы увеличить захват глюкозы из кровотока . Этот процесс частично опосредуется активацией передачи сигналов Wnt / β-катенина, которая может повышать чувствительность клетки к инсулину. В частности, Wnt10b представляет собой белок Wnt, который увеличивает эту чувствительность в клетках скелетных мышц. [73]

Клинические последствия [ править ]

Рак [ править ]

С момента своего первоначального открытия передача сигналов Wnt была связана с раком . Когда был открыт Wnt1, он был впервые идентифицирован как протоонкоген в мышиной модели рака груди. Тот факт, что Wnt1 является гомологом Wg, показывает, что он участвует в эмбриональном развитии, которое часто требует быстрого деления и миграции клеток. Неправильная регуляция этих процессов может привести к развитию опухоли из-за избыточной пролиферации клеток. [3]

Активность канонического пути Wnt участвует в развитии доброкачественных и злокачественных опухолей молочной железы. Роль пути Wnt в химиорезистентности опухолей также хорошо документирована, как и его роль в поддержании отдельной субпопуляции клеток, инициирующих рак. [74] Его присутствие выявляется по повышенному уровню β-катенина в ядре и / или цитоплазме, что может быть обнаружено с помощью иммуногистохимического окрашивания и вестерн-блоттинга.. Повышенная экспрессия β-катенина коррелирует с плохим прогнозом у пациентов с раком груди. Это накопление может быть связано с такими факторами, как мутации β-катенина, дефицит комплекса деструкции β-катенина, чаще всего мутации в структурно неупорядоченных областях APC , сверхэкспрессия лигандов Wnt, потеря ингибиторов и / или снижение активности регуляторных пути (такие как путь Wnt / кальций). [52] [75] [76] Опухоли груди могут метастазировать из-за участия Wnt в EMT. Исследования, посвященные метастазам базальноподобного рака груди в легкие, показали, что подавление передачи сигналов Wnt / β-катенина может предотвратить EMT, который может ингибировать метастазирование. [77]

Передача сигналов Wnt участвует в развитии других видов рака. Изменения в экспрессии CTNNB1 , который является геном, кодирующим β-катенин, можно измерить при раке молочной железы, колоректального рака , меланомы , простаты , легких и других раках. Повышенная экспрессия Wnt лиганд-белки были обнаружены такие как Wnt1, Wnt2 и Wnt7a в развитии глиобластомы , рака пищевода и рака яичников , соответственно. Другие белки, которые вызывают несколько типов рака при отсутствии надлежащего функционирования, включают ROR1, ROR2, SFRP4 , Wnt5A, WIF1 и белки семейства TCF / LEF. [78]

Связь между PGE2 и Wnt предполагает, что связанное с хроническим воспалением увеличение PGE2 может приводить к активации пути Wnt в различных тканях, что приводит к канцерогенезу . [5]

Диабет II типа [ править ]

Сахарный диабет 2 типа - распространенное заболевание, которое вызывает снижение секреции инсулина и повышение инсулинорезистентности на периферии. Это приводит к повышению уровня глюкозы в крови или гипергликемии , которая может быть фатальной, если ее не лечить. Поскольку передача сигналов Wnt участвует в чувствительности к инсулину, это может быть связано с нарушением его пути. Сверхэкспрессия Wnt5b, например, может увеличивать восприимчивость из-за его роли в адипогенезе , поскольку ожирение и диабет типа II имеют высокую сопутствующую патологию . [79] Передача сигналов Wnt является сильным активатором митохондриального биогенеза . Это приводит к увеличению производства активных форм кислорода.(АФК), как известно, вызывают повреждение ДНК и клеток. [80] Это вызванное АФК повреждение является значительным, поскольку оно может вызвать острую инсулинорезистентность печени или инсулинорезистентность, вызванную повреждением. [81] Мутации в факторах транскрипции, связанных с передачей сигналов Wnt, таких как TCF7L2 , связаны с повышенной восприимчивостью. [82]

См. Также [ править ]

  • AXIN1
  • ГСК-3
  • Лечение выпадения волос
  • Бескрылый элемент локализации 3 (WLE3)
  • WNT1-индуцибельный белок 1 сигнального пути (WISP1)
  • WNT1-индуцибельный белок 2 сигнального пути (WISP2)
  • WNT1-индуцибельный белок 3 сигнального пути (WISP3)

Ссылки [ править ]

  1. ^ Nusse R, Brown A, Papkoff J, Scambler P, Shackleford G, McMahon A и др. (Январь 1991 г.). «Новая номенклатура для int-1 и родственных генов: семейство генов Wnt». Cell . 64 (2): 231. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (91) 90633-а . PMID  1846319 .
  2. ^ a b Nusse R, Varmus HE (июнь 1992 г.). «Гены Wnt». Cell . 69 (7): 1073–87. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (92) 90630-U . PMID 1617723 . 
  3. ^ Б с д е е Nusse R (январь 2005). «Передача сигналов Wnt при болезни и развитии» . Клеточные исследования . 15 (1): 28–32. DOI : 10.1038 / sj.cr.7290260 . PMID 15686623 . 
  4. ↑ Zhang H, Zhang H, Zhang Y, Ng SS, Ren F, Wang Y, Duan Y, Chen L, Zhai Y, Guo Q, Chang Z (ноябрь 2010 г.). «Белок, взаимодействующий с доменом Disheveled-DEP (DDIP), ингибирует передачу сигналов Wnt, способствуя деградации TCF4 и разрушая комплекс TCF4 / бета-катенин». Сотовая связь . 22 (11): 1753–60. DOI : 10.1016 / j.cellsig.2010.06.016 . PMID 20603214 . 
  5. ^ a b c Goessling W, North TE, Loewer S, Lord AM, Lee S, Stoick-Cooper CL, Weidinger G, Puder M, Daley GQ, Moon RT, Zon LI (март 2009 г.). «Генетическое взаимодействие передачи сигналов PGE2 и Wnt регулирует спецификацию развития стволовых клеток и регенерацию» . Cell . 136 (6): 1136–47. DOI : 10.1016 / j.cell.2009.01.015 . PMC 2692708 . PMID 19303855 .  
  6. ^ Logan CY, Nusse R (2004). «Путь передачи сигналов Wnt в развитии и болезни». Ежегодный обзор клеточной биологии и биологии развития . 20 : 781–810. CiteSeerX 10.1.1.322.311 . DOI : 10.1146 / annurev.cellbio.20.010403.113126 . PMID 15473860 .  
  7. ^ a b c d e f g h i j Komiya Y, Habas R (апрель 2008 г.). «Пути передачи сигнала Wnt» . Органогенез . 4 (2): 68–75. DOI : 10.4161 / org.4.2.5851 . PMC 2634250 . PMID 19279717 .  
  8. ↑ Zimmerli D, Hausmann G, Cant C, Basler K (декабрь 2017 г.). «Фармакологические вмешательства в путь Wnt: ингибирование секреции Wnt по сравнению с нарушением взаимодействия белок-белок ядерных факторов» . Британский журнал фармакологии . 174 (24): 4600–4610. DOI : 10.1111 / bph.13864 . PMC 5727313 . PMID 28521071 .  
  9. ^ Nusse R, ван Ooyen А, D Кокс, Фунг Ю.К., Вармус Н (1984). «Способ провирусной активации предполагаемого онкогена молочной железы (int-1) на хромосоме 15 мыши». Природа . 307 (5947): 131–6. Bibcode : 1984Natur.307..131N . DOI : 10.1038 / 307131a0 . PMID 6318122 . 
  10. ^ Klaus A, Birchmeier W (май 2008). «Передача сигналов Wnt и ее влияние на развитие и рак». Обзоры природы. Рак . 8 (5): 387–98. DOI : 10.1038 / nrc2389 . PMID 18432252 . 
  11. ^ Cadigan KM, Nusse R (декабрь 1997). «Передача сигналов Wnt: общая тема в развитии животных» . Гены и развитие . 11 (24): 3286–305. DOI : 10,1101 / gad.11.24.3286 . PMID 9407023 . 
  12. ^ Hannoush RN (октябрь 2015). «Липидирование синтетических белков». Текущее мнение в химической биологии . 28 : 39–46. DOI : 10.1016 / j.cbpa.2015.05.025 . PMID 26080277 . 
  13. ↑ Yu J, Chia J, Canning CA, Jones CM, Bard FA, Virshup DM (май 2014 г.). «Ретроградный транспорт WLS в эндоплазматический ретикулум во время секреции Wnt» . Клетка развития . 29 (3): 277–91. DOI : 10.1016 / j.devcel.2014.03.016 . PMID 24768165 . 
  14. ^ Ханда CY, Waghray D, Левин AM, Томас C, Garcia KC (июль 2012). «Структурная основа распознавания Wnt Frizzled» . Наука . 337 (6090): 59–64. Bibcode : 2012Sci ... 337 ... 59J . DOI : 10.1126 / science.1222879 . PMC 3577348 . PMID 22653731 .  
  15. ^ Хоссейни В., Дани С., Геранмайе М. Х., Мохаммадзаде Ф., Назари Солтан Ахмад С., Дараби М. (июнь 2019 г.). «Липидизация Wnt: роль в торговле, модуляции и функции». Журнал клеточной физиологии . 234 (6): 8040–8054. DOI : 10.1002 / jcp.27570 . PMID 30341908 . 
  16. ^ Kurayoshi M, Yamamoto H, Izumi S, Кикучи A (март 2007). «Посттрансляционное пальмитоилирование и гликозилирование Wnt-5a необходимы для его передачи сигналов» . Биохимический журнал . 402 (3): 515–23. DOI : 10.1042 / BJ20061476 . PMC 1863570 . PMID 17117926 .  
  17. ^ Nusse, Рул. "Домашняя страница Wnt" . Проверено 15 апреля 2013 года .
  18. ^ Савва H, Korswagen HC (март 2013). «Передача сигналов WNT в C. Elegans» . Книга червей : 1–30. DOI : 10.1895 / wormbook.1.7.2 . PMC 5402212 . PMID 25263666 .  
  19. ^ a b c Рао Т.П., Кюль М. (июнь 2010 г.). «Обновленный обзор путей передачи сигналов Wnt: прелюдия к большему» . Циркуляционные исследования . 106 (12): 1798–806. DOI : 10,1161 / CIRCRESAHA.110.219840 . PMID 20576942 . 
  20. ^ Шульте G, Bryja V (октябрь 2007). «Семейство Frizzled нетрадиционных рецепторов, связанных с G-белком». Направления фармакологических наук . 28 (10): 518–25. DOI : 10.1016 / j.tips.2007.09.001 . PMID 17884187 . 
  21. ^ Habas R, Dawid IB (февраль 2005). «Растрепанный и Wnt сигнализирует: ядро ​​- последний рубеж?» . Журнал биологии . 4 (1): 2. DOI : 10,1186 / jbiol22 . PMC 551522 . PMID 15720723 .  
  22. ^ Minde DP, Anvarian Z, Рюдигер SG, Maurice MM (август 2011). «Беспорядок с ошибками: как миссенс-мутации в белке-супрессоре опухолей APC приводят к раку?» . Молекулярный рак . 10 : 101. DOI : 10,1186 / 1476-4598-10-101 . PMC 3170638 . PMID 21859464 .  
  23. ^ Minde DP, Radli M, Форнерис F, Maurice MM, Рюдигер SG (2013). Пряжка AM (ред.). «Большая степень нарушения при аденоматозном полипозе кишечной палочки предлагает стратегию защиты передачи сигналов Wnt от точечных мутаций» . PLOS ONE . 8 (10): e77257. Bibcode : 2013PLoSO ... 877257M . DOI : 10.1371 / journal.pone.0077257 . PMC 3793970 . PMID 24130866 .  
  24. ^ a b c d MacDonald BT, Tamai K, He X (июль 2009 г.). «Передача сигналов Wnt / бета-катенина: компоненты, механизмы и заболевания» . Клетка развития . 17 (1): 9–26. DOI : 10.1016 / j.devcel.2009.06.016 . PMC 2861485 . PMID 19619488 .  
  25. ^ Стааль FJ, Clevers H (февраль 2000). «Факторы транскрипции Tcf / Lef во время развития Т-клеток: уникальные и перекрывающиеся функции». Гематологический журнал . 1 (1): 3–6. DOI : 10.1038 / sj.thj.6200001 . PMID 11920163 . 
  26. ^ Kramps Т, Питер О, Бруннер Е, D Неллен, Froesch В, С Чаттерджи, Murone М, Züllig S, Basler К (апрель 2002 г.). «Передача сигналов Wnt / wingless требует BCL9 / legless-обеспечиваемого рекрутирования pygopus в ядерный бета-catenin-TCF комплекс» (PDF) . Cell . 109 (1): 47–60. DOI : 10.1016 / s0092-8674 (02) 00679-7 . PMID 11955446 .  
  27. ^ Mosimann C, Hausmann G, Basler K (апрель 2006). «Парафибромин / Hyrax активирует транскрипцию гена-мишени Wnt / Wg путем прямой ассоциации с бета-катенином / Armadillo» . Cell . 125 (2): 327–41. DOI : 10.1016 / j.cell.2006.01.053 . PMID 16630820 . 
  28. ^ Ван Tienen Л.М., Mieszczanek Дж, Фидлер М, Резерфорд TJ, Bienz М (март 2017 г.). «Конститутивная структура множества компонентов энхансом Wnt с помощью Legless / BCL9» . eLife . 6 : e20882. DOI : 10.7554 / elife.20882 . PMC 5352222 . PMID 28296634 .  
  29. ^ Седерхольм, Саймон; Канту, Клаудио (21 октября 2020 г.). «WNT / β-catenin зависимая транскрипция: тканеспецифический бизнес». WIRE Системная биология и медицина . DOI : 10.1002 / wsbm.1511 .
  30. ↑ Fang D, Hawke D, Zheng Y, Xia Y, Meisenhelder J, Nika H, ​​Mills GB, Kobayashi R, Hunter T, Lu Z (апрель 2007 г.). «Фосфорилирование бета-катенина AKT способствует транскрипционной активности бета-катенина» . Журнал биологической химии . 282 (15): 11221–9. DOI : 10.1074 / jbc.M611871200 . PMC 1850976 . PMID 17287208 .  
  31. ^ Канту С, Т ВАЛЕНТА, Hausmann G, Vilain N, Aguet М, Basler К (июнь 2013 г. ). «Взаимодействие Pygo2-H3K4me2 / 3 необходимо для развития мышей и транскрипции, зависимой от передачи сигналов Wnt» . Развитие . 140 (11): 2377–86. DOI : 10.1242 / dev.093591 . PMID 23637336 . 
  32. ^ Канту С, Зиммер D, G Hausmann, ВАЛЕНТ Т, Moor А, Aguet М, Basler К (сентябрь 2014). «Pax6-зависимая, но независимая от β-катенина, функция белков Bcl9 в развитии хрусталика мыши» . Гены и развитие . 28 (17): 1879–84. DOI : 10,1101 / gad.246140.114 . PMC 4197948 . PMID 25184676 .  
  33. ^ Канту С, Р Pagella, Shajiei ТД, Зиммер Д, ВАЛЕНТ Т, G Hausmann, Basler К, Мициадис ТОТ (февраль 2017 г.). «Цитоплазматическая роль транскрипционных кофакторов Wnt / β-катенина Bcl9, Bcl9l и Pygopus в формировании зубной эмали» . Научная сигнализация . 10 (465): eaah4598. DOI : 10.1126 / scisignal.aah4598 . PMID 28174279 . 
  34. ^ Гордон MD, Nusse R (август 2006). «Передача сигналов Wnt: множественные пути, множественные рецепторы и множественные факторы транскрипции» . Журнал биологической химии . 281 (32): 22429–33. DOI : 10.1074 / jbc.R600015200 . PMID 16793760 . 
  35. ^ Сугимура R, Li L (декабрь 2010). «Неканоническая передача сигналов Wnt в развитии позвоночных, стволовых клетках и заболеваниях». Исследование врожденных пороков. Часть C, Эмбрион сегодня . 90 (4): 243–56. DOI : 10.1002 / bdrc.20195 . PMID 21181886 . 
  36. ^ a b c van Amerongen R, Nusse R (октябрь 2009 г.). «К интегрированному взгляду на передачу сигналов Wnt в разработке» . Развитие . 136 (19): 3205–14. DOI : 10.1242 / dev.033910 . PMID 19736321 . 
  37. ^ Ван Amerongen R, Fuerer C, M Mizutani, Nusse R (сентябрь 2012). «Wnt5a может как активировать, так и репрессировать передачу сигналов Wnt / β-catenin во время эмбрионального развития мыши» . Биология развития . 369 (1): 101–14. DOI : 10.1016 / j.ydbio.2012.06.020 . PMC 3435145 . PMID 22771246 .  
  38. ^ Thrasivoulou C, Миллар М, Ahmed A (декабрь 2013). «Активация внутриклеточного кальция множеством лигандов Wnt и транслокация β-катенина в ядро: конвергентная модель путей Wnt / Ca2 + и Wnt / β-катенин» . Журнал биологической химии . 288 (50): 35651–9. DOI : 10.1074 / jbc.M112.437913 . PMC 3861617 . PMID 24158438 .  
  39. ↑ Inoki K, Ouyang H, Zhu T, Lindvall C, Wang Y, Zhang X, Yang Q, Bennett C, Harada Y, Stankunas K, Wang CY, He X, MacDougald OA, You M, Williams BO, Guan KL (сентябрь 2006 г.). «TSC2 интегрирует Wnt и энергетические сигналы посредством координированного фосфорилирования AMPK и GSK3 для регулирования роста клеток». Cell . 126 (5): 955–68. DOI : 10.1016 / j.cell.2006.06.055 . PMID 16959574 . 
  40. Перейти ↑ Kuroda K, Kuang S, Taketo MM, Rudnicki MA (март 2013 г.). «Каноническая передача сигналов Wnt индуцирует BMP-4 для определения медленного миофиброгенеза миобластов плода» . Скелетная мышца . 3 (1): 5. DOI : 10,1186 / 2044-5040-3-5 . PMC 3602004 . PMID 23497616 .  
  41. ^ Malinauskas T, Джонс EY (декабрь 2014). «Внеклеточные модуляторы передачи сигналов Wnt» . Текущее мнение в структурной биологии . 29 : 77–84. DOI : 10.1016 / j.sbi.2014.10.003 . PMID 25460271 . 
  42. Перейти ↑ Gao W, Kim H, Feng M, Phung Y, Xavier CP, Rubin JS, Ho M (август 2014). «Инактивация передачи сигналов Wnt человеческим антителом, которое распознает гепарансульфатные цепи глипикана-3, для лечения рака печени» . Гепатология . 60 (2): 576–87. DOI : 10.1002 / hep.26996 . PMC 4083010 . PMID 24492943 .  
  43. Перейти ↑ Gao W, Xu Y, Liu J, Ho M (май 2016 г.). «Картирование эпитопа с помощью Wnt-блокирующего антитела: свидетельство наличия Wnt-связывающего домена в гепарансульфате» . Научные отчеты . 6 : 26245. Bibcode : 2016NatSR ... 626245G . DOI : 10.1038 / srep26245 . PMC 4869111 . PMID 27185050 .  
  44. Перейти ↑ Gao W, Tang Z, Zhang YF, Feng M, Qian M, Dimitrov DS, Ho M (март 2015 г.). «Иммунотоксин, нацеленный на глипикан-3, регрессирует рак печени за счет двойного ингибирования передачи сигналов Wnt и синтеза белка» . Nature Communications . 6 : 6536. Bibcode : 2015NatCo ... 6.6536G . DOI : 10.1038 / ncomms7536 . PMC 4357278 . PMID 25758784 .  
  45. ^ а б в Ли Н, Вэй Л., Лю Х, Бай Х, Йе Й, Ли Д и др. (Апрель 2019 г.). «Frizzled-Like Cysteine-Rich Domain в Glypican-3 опосредует связывание Wnt и регулирует рост опухоли гепатоцеллюлярной карциномы у мышей» . Гепатология . 70 (4): 1231–1245. DOI : 10.1002 / hep.30646 . PMC 6783318 . PMID 30963603 .  
  46. ^ Хо М, Ким Х (февраль 2011). «Глипикан-3: новая мишень для иммунотерапии рака» . Европейский журнал рака . 47 (3): 333–8. DOI : 10.1016 / j.ejca.2010.10.024 . PMC 3031711 . PMID 21112773 .  
  47. ↑ Li N, Gao W, Zhang YF, Ho M (ноябрь 2018 г.). «Глипиканы как противораковые мишени» . Тенденции рака . 4 (11): 741–754. DOI : 10.1016 / j.trecan.2018.09.004 . PMC 6209326 . PMID 30352677 .  
  48. ^ Гао, Вэй; Сюй Юнмэй; Лю, Цзянь; Хо, Митчелл (17 мая 2016 г.). «Картирование эпитопа с помощью Wnt-блокирующего антитела: свидетельство наличия Wnt-связывающего домена в гепарансульфате» . Научные отчеты . 6 : 26245. Bibcode : 2016NatSR ... 626245G . DOI : 10.1038 / srep26245 . ISSN 2045-2322 . PMC 4869111 . PMID 27185050 .   
  49. ^ Kolluri А, Хо М (2019-08-02). «Роль Glypican-3 в регулировании Wnt, YAP и Hedgehog при раке печени» . Границы онкологии . 9 : 708. DOI : 10,3389 / fonc.2019.00708 . PMC 6688162 . PMID 31428581 .  
  50. ^ Malinauskas Т, Aricescu А.Р., Лу Вт, Siebold С, Джонс Е.Ю. (июль 2011). «Модульный механизм ингибирования передачи сигналов Wnt фактором ингибирования Wnt 1» . Структурная и молекулярная биология природы . 18 (8): 886–93. DOI : 10.1038 / nsmb.2081 . PMC 3430870 . PMID 21743455 .  
  51. ^ Malinauskas T (март 2008). «Докинг жирных кислот в WIF-домене человеческого фактора-1, ингибирующего Wnt». Липиды . 43 (3): 227–30. DOI : 10.1007 / s11745-007-3144-3 . PMID 18256869 . 
  52. ^ a b Минде Д.П., Радли М, Форнерис Ф, Морис М.М., Рюдигер С.Г. (2013). «Большая степень нарушения при аденоматозном полипозе кишечной палочки предлагает стратегию защиты передачи сигналов Wnt от точечных мутаций» . PLOS ONE . 8 (10): e77257. Bibcode : 2013PLoSO ... 877257M . DOI : 10.1371 / journal.pone.0077257 . PMC 3793970 . PMID 24130866 .  
  53. ^ а б в г Гилберт С.Ф. (2010). Биология развития (9-е изд.). Сандерленд, Массачусетс: Sinauer Associates. ISBN 9780878933846.
  54. ^ Vasiev B, Балтер A, капеллан M, стекольщик JA, Weijer CJ (май 2010). «Моделирование гаструляции у куриного эмбриона: формирование примитивной полоски» . PLOS ONE . 5 (5): e10571. Bibcode : 2010PLoSO ... 510571V . DOI : 10.1371 / journal.pone.0010571 . PMC 2868022 . PMID 20485500 .  
  55. Перейти ↑ Gilbert SF (2014). «Раннее развитие птиц». Биология развития (10-е изд.). Сандерленд (Массачусетс): Sinauer Associates.
  56. ↑ Ulloa F, Martí E (январь 2010). «Wnt выиграл войну: антагонистическая роль Wnt над Shh контролирует формирование дорсо-вентрального паттерна нервной трубки позвоночных». Динамика развития . 239 (1): 69–76. DOI : 10.1002 / dvdy.22058 . PMID 19681160 . 
  57. ↑ Zou Y (сентябрь 2004 г.). «Передача сигналов Wnt в ведении аксонов». Тенденции в неврологии . 27 (9): 528–32. DOI : 10.1016 / j.tins.2004.06.015 . PMID 15331234 . 
  58. ↑ Гордон Н.К., Гордон Р. (март 2016 г.). «Органелла дифференцировки у эмбрионов: расщепитель клеточного состояния» . Теоретическая биология и медицинское моделирование . 13 : 11. DOI : 10,1186 / s12976-016-0037-2 . PMC 4785624 . PMID 26965444 .  
  59. Перейти ↑ Gordon N, Gordon, R (2016). Объяснение эмбриогенеза . Сингапур: World Scientific Publishing . С. 580–591. DOI : 10.1142 / 8152 . ISBN 978-981-4740-69-2.
  60. ^ a b Nusse R (май 2008 г.). «Передача сигналов Wnt и контроль стволовых клеток» . Клеточные исследования . 18 (5): 523–7. DOI : 10.1038 / cr.2008.47 . PMID 18392048 . 
  61. ^ Bakre М.М., Hoi A, Монг JC, Ко YY, Вонг KY, Stanton LW (октябрь 2007). «Генерация мультипотенциальных мезендодермальных предшественников из эмбриональных стволовых клеток мыши посредством устойчивой активации пути Wnt» . Журнал биологической химии . 282 (43): 31703–12. DOI : 10.1074 / jbc.M704287200 . PMID 17711862 . 
  62. ^ Волл PS, Моррис JK, Painschab М.С., Маркус RK, Kohn AD, Biechele TL, Moon RT, Кауфман DS (январь 2008). «Передача сигналов Wnt способствует развитию гематоэндотелиальных клеток из эмбриональных стволовых клеток человека» . Кровь . 111 (1): 122–31. DOI : 10.1182 / кровь-2007-04-084186 . PMC 2200802 . PMID 17875805 .  
  63. ^ Schneider VA, Mercola M (февраль 2001). «Антагонизм Wnt инициирует кардиогенез у Xenopus laevis» . Гены и развитие . 15 (3): 304–15. DOI : 10,1101 / gad.855601 . PMC 312618 . PMID 11159911 .  
  64. ^ Marvin MJ, Ди Рокко G, Гардинер A, Буш SM, Lassar AB (февраль 2001). «Ингибирование активности Wnt вызывает формирование сердца из задней мезодермы» . Гены и развитие . 15 (3): 316–27. DOI : 10,1101 / gad.855501 . PMC 312622 . PMID 11159912 .  
  65. ↑ Ueno S, Weidinger G, Osugi T, Kohn AD, Golob JL, Pabon L, Reinecke H, Moon RT, Murry CE (июнь 2007 г.). «Двухфазная роль передачи сигналов Wnt / бета-катенин в сердечной спецификации у рыбок данио и эмбриональных стволовых клеток» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (23): 9685–90. Bibcode : 2007PNAS..104.9685U . DOI : 10.1073 / pnas.0702859104 . PMC 1876428 . PMID 17522258 .  
  66. ^ Уиллемс Е, Spiering S, Давидовичс Н, Ланье М, Z Ся, Доусон М, Кашман Дж, Меркола М (август 2011). «Низкомолекулярные ингибиторы пути Wnt сильно стимулируют кардиомиоциты мезодермы, происходящей из человеческих эмбриональных стволовых клеток» . Циркуляционные исследования . 109 (4): 360–4. DOI : 10,1161 / CIRCRESAHA.111.249540 . PMC 3327303 . PMID 21737789 .  
  67. ^ Burridge PW, Маца E, Шукла P, Лин ZC, Чурко Ю.М., Эберт Д., Lan F, Diecke S, Huber B, Mordwinkin Н.М., Plews JR, Abilez OJ, Цуй B, золото JD, Ву JC (август 2014). «Химически определенное поколение кардиомиоцитов человека» . Методы природы . 11 (8): 855–60. DOI : 10.1038 / nmeth.2999 . PMC 4169698 . PMID 24930130 .  
  68. ^ Kaldis P, Пагано M (декабрь 2009). «Передача сигналов Wnt в митозе». Клетка развития . 17 (6): 749–50. DOI : 10.1016 / j.devcel.2009.12.001 . PMID 20059944 . 
  69. ^ Willert К, Джонс К. (июнь 2006). "Wnt signaling: партия в ядре?" . Гены и развитие . 20 (11): 1394–404. DOI : 10,1101 / gad.1424006 . PMID 16751178 . 
  70. ^ Ходж, Расс (2016-01-25). «Взлом программ раковых стволовых клеток» . medicalxpress.com . Медицинский экспресс . Проверено 12 февраля 2016 .
  71. ^ Schambony A, Wedlich D (2013). Передача сигналов Wnt и миграция ячеек . База данных мадам Кюри Bioscience . Landes Bioscience . Проверено 7 мая 2013 года .
  72. ^ Micalizzi DS, Farabaugh SM, Ford HL (июнь 2010). «Эпителиально-мезенхимальный переход при раке: параллели между нормальным развитием и прогрессированием опухоли» . Журнал биологии и неоплазии молочных желез . 15 (2): 117–34. DOI : 10.1007 / s10911-010-9178-9 . PMC 2886089 . PMID 20490631 .  
  73. ^ Abiola M, Favier M, Christodoulou-Vafeiadou E, Pichard AL, Martelly I, Guillet-Deniau I (декабрь 2009). «Активация передачи сигналов Wnt / бета-катенина увеличивает чувствительность к инсулину за счет реципрокной регуляции Wnt10b и SREBP-1c в клетках скелетных мышц» . PLOS ONE . 4 (12): e8509. Bibcode : 2009PLoSO ... 4.8509A . DOI : 10.1371 / journal.pone.0008509 . PMC 2794543 . PMID 20041157 .  
  74. ^ Милошевич, В. и др. Аутокринные цепи Wnt / IL-1β / IL-8 контролируют химиорезистентность в инициирующих клетках мезотелиомы, индуцируя ABCB5.Int. J. Рак, https://doi.org/10.1002/ijc.32419
  75. Перейти ↑ Howe LR, Brown AM (январь 2004 г.). «Передача сигналов Wnt и рак груди» . Биология и терапия рака . 3 (1): 36–41. DOI : 10,4161 / cbt.3.1.561 . PMID 14739782 . 
  76. ^ Taketo MM (апрель 2004). «Выключение рака, активируемого сигналом Wnt» . Генетика природы . 36 (4): 320–2. DOI : 10.1038 / ng0404-320 . PMID 15054482 . 
  77. ^ DiMeo TA, Андерсон K, Phadke P, Fan C, Feng C, Perou CM, Naber S, Kuperwasser C (июль 2009 г.). «Новая сигнатура метастазов в легких связывает передачу сигналов Wnt с самообновлением раковых клеток и эпителиально-мезенхимальным переходом при базальном раке молочной железы» . Исследования рака . 69 (13): 5364–73. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-08-4135 . PMC 2782448 . PMID 19549913 .  
  78. ^ Анастас JN, Moon RT (январь 2013). «Пути передачи сигналов WNT как терапевтические мишени при раке». Обзоры природы. Рак . 13 (1): 11–26. DOI : 10.1038 / nrc3419 . PMID 23258168 . 
  79. ^ Велтерс HJ, Кулкарни RN (декабрь 2008). «Передача сигналов Wnt: актуальность для биологии бета-клеток и диабета». Тенденции в эндокринологии и метаболизме . 19 (10): 349–55. DOI : 10.1016 / j.tem.2008.08.004 . PMID 18926717 . 
  80. ↑ Yoon JC, Ng A, Kim BH, Bianco A, Xavier RJ, Elledge SJ (июль 2010 г.). «Передача сигналов Wnt регулирует физиологию митохондрий и чувствительность к инсулину» . Гены и развитие . 24 (14): 1507–18. DOI : 10,1101 / gad.1924910 . PMC 2904941 . PMID 20634317 .  
  81. Перейти ↑ Zhai L, Ballinger SW, Messina JL (март 2011 г.). «Роль активных форм кислорода в инсулинорезистентности, вызванной травмой» . Молекулярная эндокринология . 25 (3): 492–502. DOI : 10.1210 / me.2010-0224 . PMC 3045736 . PMID 21239612 .  
  82. ^ Грант SF, Thorleifsson G, Reynisdottir I, Бенедиктссон R, Манолеску А, Сайнс Дж, и др. (Март 2006 г.). «Вариант гена транскрипционного фактора 7-подобного 2 (TCF7L2) создает риск диабета 2 типа». Генетика природы . 38 (3): 320–3. DOI : 10.1038 / ng1732 . PMID 16415884 . 

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Милошевич V и др. (Январь 2020 г.). «Аутокринные цепи Wnt / IL-1β / IL-8 контролируют химиорезистентность в инициирующих клетках мезотелиомы, индуцируя ABCB5» . Int. J. Рак . 146 (1): 192–207. DOI : 10.1002 / ijc.32419 .
  • Динасарапу А.Р., Сондерс Б., Озерлат И., Азам К., Субраманиам С. (июнь 2011 г.). «Страницы молекулы сигнального шлюза - перспектива модели данных» . Биоинформатика . 27 (12): 1736–8. DOI : 10.1093 / биоинформатики / btr190 . PMC  3106186 . PMID  21505029 .

Внешние ссылки [ править ]

  • Wnt + Proteins в предметных рубриках медицинской тематики Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)