Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлено с Autocrine )
Перейти к навигации Перейти к поиску

Аутокринная передача сигналов - это форма передачи сигналов клетки, при которой клетка выделяет гормон или химический посредник (называемый аутокринным агентом), который связывается с аутокринными рецепторами той же клетки, что приводит к изменениям в клетке. [1] Это можно противопоставить паракринной передаче сигналов , внутрикринной передаче сигналов или классической эндокринной передаче сигналов.

Примеры [ править ]

Примером аутокринного агента является цитокин интерлейкин-1 в моноцитах . Когда интерлейкин-1 вырабатывается в ответ на внешние раздражители, он может связываться с рецепторами клеточной поверхности той же клетки, которая его произвела. [ необходима цитата ]

Другой пример происходит в активированных Т-клеточных лимфоцитах , т.е. когда Т-клетка вызывает созревание путем связывания с комплексом пептид : MHC на профессиональной антигенпрезентирующей клетке и костимулирующим сигналом B7 : CD28 . После активации "низкоаффинные" рецепторы IL-2 заменяются "высокоаффинными" рецепторами IL-2, состоящими из α, β и γ цепей. Затем клетка высвобождает IL-2, который связывается с ее собственными новыми рецепторами IL-2, вызывая самостимуляцию и, в конечном итоге, моноклональную популяцию Т-клеток. Эти Т-клетки могут затем выполнять эффекторные функции, такие как активация макрофагов , В-клетки.активация и клеточно-опосредованная цитотоксичность . [ необходима цитата ]

Рак [ править ]

Развитие опухоли - сложный процесс, требующий деления , роста и выживания клеток . Один из подходов, используемых опухолями для усиления роста и выживания, заключается в аутокринном производстве факторов роста и выживания. Аутокринная передача сигналов играет решающую роль в активации рака, а также в обеспечении самоподдерживающихся сигналов роста опухолям. [ необходима цитата ]

В пути Wnt [ править ]

Обычно сигнальный путь Wnt приводит к стабилизации β-катенина за счет инактивации белкового комплекса, содержащего опухолевые супрессоры APC и Axin . Этот комплекс деструкции обычно запускает фосфорилирование β-катенина , вызывая его деградацию. Дерегуляция аутокринного сигнального пути Wnt посредством мутаций в APC и Axin была связана с активацией различных типов рака человека . [2] [3] Генетические изменения, которые приводят к дерегуляции аутокринного пути Wnt, приводят к трансактивации рецептора эпидермального фактора роста.(EGFR) и другие пути, в свою очередь способствующие пролиферации опухолевых клеток. В колоректального рака , например, мутации в APC, Axin, или бета-катенин способствуют β-катенина стабилизации и транскрипции из генов , кодирующих раковые-ассоциированных белков . Кроме того, при раке груди человека вмешательство в дерегулируемый сигнальный путь Wnt снижает пролиферацию и выживаемость рака. Эти данные свидетельствуют о том, что вмешательство в передачу сигналов Wnt на уровне лиганд-рецептор может повысить эффективность лечения рака. [3]

Ил-6 [ править ]

Интерлейкин 6 (аббревиатура: IL-6) - это цитокин, который важен для многих аспектов клеточной биологии, включая иммунные ответы, выживаемость клеток, апоптоз , а также пролиферацию. [4] Несколько исследований подчеркнули важность аутокринной передачи сигналов IL-6 при раке легких и молочной железы. Например, одна группа обнаружила положительную корреляцию между постоянно активированным фосфорилированным тирозином STAT3 (pSTAT3), обнаруженным в 50% аденокарцином легких, и IL-6. Дальнейшее исследование показало, что мутантный EGFR может активировать онкогенный путь STAT3 через усиленную аутокринную передачу сигналов IL-6. [5]

Точно так же сверхэкспрессия HER2 встречается примерно в четверти случаев рака груди и коррелирует с плохим прогнозом. Недавние исследования показали, что секреция IL-6, вызванная сверхэкспрессией HER2, активирует STAT3 и изменяет экспрессию генов, что приводит к аутокринной петле экспрессии IL-6 / STAT3. И мышиные, и человеческие in vivo модели рака молочной железы со сверхэкспрессией HER2 критически полагались на этот сигнальный путь HER2-IL-6-STAT3. [6] Другая группа обнаружила, что высокие уровни IL-6 в сыворотке коррелируют с плохим исходом при опухолях рака груди. Их исследования показали, что аутокринная передача сигналов IL-6 вызывает злокачественные новообразования в тканях, экспрессирующих Notch-3. [7]

Ил-7 [ править ]

Исследование демонстрирует, как аутокринная продукция цитокина IL-7, опосредованная Т-клеточным острым лимфобластным лейкозом (T-ALL), может участвовать в онкогенном развитии T-ALL, и предлагает новое понимание распространения T-ALL. [8]

VEGF [ править ]

Другим агентом, участвующим в передаче сигналов аутокринного рака, является фактор роста эндотелия сосудов (VEGF). VEGF, продуцируемый клетками карциномы, действует через паракринную передачу сигналов на эндотелиальные клетки и через аутокринную передачу сигналов на клетки карциномы. [9] Данные показывают, что аутокринный VEGF участвует в двух основных аспектах инвазивной карциномы: выживаемости и миграции. Более того, было показано, что при прогрессировании опухоли происходит селекция клеток, которые зависят от VEGF, что ставит под сомнение мнение о том, что роль VEGF в развитии рака ограничивается ангиогенезом . Вместо этого это исследование предполагает, что терапевтические средства, нацеленные на рецепторы VEGF, могут ухудшать выживаемость и инвазию рака, а также ангиогенез. [9] [10]

Продвижение метастазов [ править ]

Метастазы являются основной причиной смерти от рака, и стратегии предотвращения или прекращения инвазии отсутствуют. Одно исследование показало, что аутокринная передача сигналов PDGFR играет важную роль в поддержании эпителиально-мезенхимального перехода (EMT) in vitro, что, как известно, хорошо коррелирует с метастазированием in vivo. Авт. Показали, что метастатический потенциал онкогенных эпителиальных клеток молочных желез требует аутокринной сигнальной петли PDGF / PDGFR, и что сотрудничество аутокринной передачи сигналов PDGFR с онкогенными необходимо для выживания во время EMT. Аутокринная передача сигналов PDGFR также способствует поддержанию EMT, возможно, посредством активации STAT1 и других отдельных путей. Кроме того, экспрессия PDGFRα и -β коррелировала с инвазивным поведением в карциномах молочной железы человека.[11] Это указывает на многочисленные пути, с помощью которых аутокринная передача сигналов может регулировать метастатические процессы в опухоли.

Разработка терапевтических целей [ править ]

Растущие знания о механизме аутокринной передачи сигналов при прогрессировании рака выявили новые подходы к терапевтическому лечению. Например, аутокринная Wnt сигнализация может обеспечить новую цель для терапевтического вмешательства посредством Wnt антагонистов или других молекул , которые мешают лиганд - рецепторные взаимодействия пути Wnt. [2] [3] Кроме того, продукция VEGF-A и активация VEGFR-2 на поверхности клеток рака молочной железы указывает на наличие отдельной аутокринной сигнальной петли, которая позволяет клеткам рака молочной железы способствовать собственному росту и выживанию путем фосфорилирования и активации. VEGFR-2. Этот автокринный цикл - еще один пример привлекательноготерапевтическая цель . [9]

В злокачественных опухолях молочной железы со сверхэкспрессией HER2 сигнальные отношения HER2-IL-6-STAT3 могут быть нацелены на разработку новых терапевтических стратегий. [6] Ингибиторы киназы HER2, такие как лапатиниб, также продемонстрировали клиническую эффективность при сверхэкспрессирующем HER2 раке молочной железы за счет разрушения аутокринной петли, опосредованной нейрегулином-1 (NRG1). [12]

В случае передачи сигнала PDGFR сверхэкспрессия доминантно-негативного PDGFR или применение противоракового препарата STI571 - оба подхода, которые исследуются для терапевтического вмешательства в метастазирование у мышей. [11]

Кроме того, могут быть разработаны лекарства, которые активируют аутокринную передачу сигналов в раковых клетках, которая иначе не возникла бы. Например, малые молекулы миметик из Smac / Diablo , что противодействует ингибирование апоптоза было показано, усиливает апоптоз , вызванный химиотерапевтическими лекарственными средствами через аутокринном-секретируемый фактор некроза опухоли альфа (ФНО). В ответ на аутокринную передачу сигналов TNFα миметик Smac способствует образованию RIPK1-зависимого комплекса, активирующего каспазу-8, что приводит к апоптозу. [13]

Роль в лекарственной устойчивости [ править ]

Недавние исследования показали способность устойчивых к лекарствам раковых клеток приобретать митогенные сигналы от ранее игнорировавшихся аутокринных петель, вызывая рецидив опухоли.

Например, несмотря на широко распространенную экспрессию рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) и лигандов семейства EGF при немелкоклеточном раке легкого (NSCLC), ингибиторы EGFR-специфической тирозинкиназы, такие как гефитиниб , показали ограниченный терапевтический успех. Предполагается, что эта устойчивость связана с тем, что в клетках NSCLC активны аутокринные сигнальные пути роста, отличные от EGFR. Профили экспрессии генов выявили преобладание специфических факторов роста фибробластов (FGF) и рецепторов FGF в клеточных линиях NSCLC и обнаружили, что FGF2, FGF9 и их рецепторы включают аутокринную петлю фактора роста, которая активна в подмножестве устойчивых к гефитинибу линий клеток NSCLC .[14]

При раке молочной железы приобретение устойчивости к тамоксифену - еще одна серьезная терапевтическая проблема. Было показано, что фосфорилирование экспрессии STAT3 и RANTES увеличивается в ответ на тамоксифен в клетках рака груди человека. В недавнем исследовании одна группа показала, что STAT3 и RANTES способствуют поддержанию лекарственной устойчивости за счет усиления антиапоптотических сигналов и ингибирования расщепления каспаз . Эти механизмы аутокринной передачи сигналов STAT3-RANTES предлагают новую стратегию ведения пациентов с опухолями, устойчивыми к тамоксифену. [15]

См. Также [ править ]

  • Паракринная передача сигналов - это форма межклеточной коммуникации, при которой клетка вырабатывает сигнал, вызывающий изменения в соседних клетках, изменяя поведение или дифференциацию соседних клеток.
  • Внутрикринный
  • Местный гормон
  • Эндокринная система

Ссылки [ править ]

  1. ^ Пандит, Никита К. (2007). Введение в фармацевтические науки . п. 238 . ISBN 978-0-7817-4478-2.
  2. ^ a b Бафико, Анна; Лю, Гуйчжун; Гольдин, Люба; Харрис, Виолэн; Ааронсон, Стюарт А. (2004). «Аутокринный механизм активации конститутивного пути Wnt в раковых клетках человека». Раковая клетка . 6 (5): 497–506. DOI : 10.1016 / j.ccr.2004.09.032 . PMID 15542433 . 
  3. ^ a b c Шланге, Томас; Мацуда, Ютака; Линхард, Сюзанна; Хубер, Александр; Хайнс, Нэнси Э (2007). «Аутокринная передача сигналов WNT способствует пролиферации клеток рака груди через канонический путь WNT и трансактивацию EGFR» . Исследование рака груди . 9 (5): R63. DOI : 10.1186 / bcr1769 . PMC 2242658 . PMID 17897439 .  
  4. ^ Гривенники, Сергей; Карин, Майкл (2008). «Аутокринная передача сигналов IL-6: ключевое событие в онкогенезе?». Раковая клетка . 13 (1): 7–9. DOI : 10.1016 / j.ccr.2007.12.020 . PMID 18167335 . 
  5. ^ Гао, Сичжи Пол; Марк, Кевин Дж .; Лесли, Кеннет; Пао, Уильям; Мотои, Норико; Джеральд, Уильям Л .; Трэвис, Уильям Д .; Борнманн, Уильям; Вич, Даррен; Кларксон, Баярд; Бромберг, Жаклин Ф. (2007). «Мутации в домене киназы EGFR опосредуют активацию STAT3 через продукцию IL-6 в аденокарциномах легких человека» . Журнал клинических исследований . 117 (12): 3846–56. DOI : 10.1172 / JCI31871 . PMC 2096430 . PMID 18060032 .  
  6. ^ а б Хартман, Захари С .; Ян, Сяо-И; Гласс, Оливер; Лей, Ганцзюнь; Осада, Такуя; Dave, Sandeep S .; Морс, Майкл А .; Клей, Тимоти М .; Лерли, Герберт Ким (2011). «Сверхэкспрессия HER2 вызывает провоспалительную аутокринную сигнальную петлю IL-6, которая имеет решающее значение для онкогенеза» . Исследования рака . 71 (13): 4380–91. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-11-0308 . PMC 3129398 . PMID 21518778 .  
  7. ^ Сансоне, Паскуале; Сторчи, Джанлука; Таволари, Симона; Гварньери, Тициана; Джованнини, Катя; Таффурелли, Марио; Чеккарелли, Клаудио; Сантини, Донателла; Патерини, Паола; Marcu, Kenneth B .; Чиеко, Паскуале; Бонафе, Массимилиано (2007). «IL-6 вызывает злокачественные новообразования в молочных железах, вызванные протоковой карциномой молочной железы человека и нормальной молочной железой» . Журнал клинических исследований . 117 (12): 3988–4002. DOI : 10.1172 / JCI32533 . PMC 2096439 . PMID 18060036 .  
  8. ^ Buffière A, Uzan B, Aucagne R, Hermetet F, Mas M, Nassurdine S, Aznague A, Carmignac V, Tournier B, Bouchot O, Ballerini P, Barata JT, Bastie JN, Delva L, Pflumio F, Quéré R (ноябрь 2019). «Острый лимфобластный лейкоз Т-клеток демонстрирует аутокринную продукцию интерлейкина-7». Онкоген . 38 (1): 7357–7365. DOI : 10.1038 / s41388-019-0921-4 . PMID 31417180 . 
  9. ^ a b c Вейганд, Мелани; Хантель, Пиа; Крайенберг, Рольф; Вальтенбергер, Йоханнес (2005). «Передача сигналов аутокринного фактора роста эндотелия сосудов при раке молочной железы. Данные клеточных линий и первичных культур рака молочной железы in vitro». Ангиогенез . 8 (3): 197–204. DOI : 10.1007 / s10456-005-9010-0 . PMID 16328160 . 
  10. ^ Меркурио, Артур М; Холостяк, Робин Э; Бейтс, Ричард С; Чунг, Джун (2004). «Аутокринная передача сигналов при карциноме: VEGF и интегрин α6β4». Семинары по биологии рака . 14 (2): 115–22. DOI : 10.1016 / j.semcancer.2003.09.016 . PMID 15018895 . 
  11. ^ a b Jechlinger, M .; Соммер, А; Moriggl, R; Seither, P; Kraut, N; Capodiecci, P; Донован, М; Кордон-Кардо, C ; Beug, H; Грюнерт, S (2006). «Аутокринная передача сигналов PDGFR способствует метастазированию рака молочной железы» . Журнал клинических исследований . 116 (6): 1561–70. DOI : 10.1172 / JCI24652 . PMC 1469776 . PMID 16741576 .  
  12. ^ Уилсон, Тимоти Р .; Ли, Диана Ю.; Берри, Линн; Shames, Дэвид С .; Сеттлман, Джефф (2011). «Нейрегулин-1-опосредованная аутокринная передача сигналов лежит в основе чувствительности к ингибиторам киназы HER2 в подгруппе рака человека» . Раковая клетка . 20 (2): 158–72. DOI : 10.1016 / j.ccr.2011.07.011 . PMID 21840482 . 
  13. ^ Петерсен, Шон Л .; Ван, Лай; Ялчин-Чин, Аслигул; Ли, Линь; Пейтон, Майкл; Минна, Джон; Харран, Патрик; Ван, Сяодун (2007). «Аутокринная передача сигналов TNFα делает раковые клетки человека восприимчивыми к апоптозу, индуцированному Smac-миметиком» . Раковая клетка . 12 (5): 445–56. DOI : 10.1016 / j.ccr.2007.08.029 . PMC 3431210 . PMID 17996648 .  
  14. ^ Марек, Линдси; Посуда, Кэтрин Э .; Фриче, Алекса; Геркулес, Паула; Helton, Wallace R .; Смит, Дженнифер Э .; McDermott, Lee A .; Coldren, Christopher D .; Nemenoff, Рафаэль А .; Меррик, ДТ; Helfrich, BA; Банн-младший, Пенсильвания; Хизли, Л. Е. (2008). «Фактор роста фибробластов (FGF) и опосредованная рецептором FGF аутокринная передача сигналов в немелкоклеточных раковых клетках легкого» . Молекулярная фармакология . 75 (1): 196–207. DOI : 10,1124 / mol.108.049544 . PMC 2669785 . PMID 18849352 .  
  15. ↑ Йи, Ын Хи; Ли, Чанг Сок; Ли, Джин-Ку; Ли, Ён Джу; Шин, Мин Гён; Чо, Чон-Хен; Канг, Кеон Ук; Ли, Чон Веон; Хан, Воншик; Noh, D.-Y .; Kim, Y.-N .; Чо, И.-Х .; Е., С.-К. (2012). «Аутокринная передача сигналов STAT3-RANTES необходима для устойчивости к тамоксифену в раковых клетках молочной железы человека» . Молекулярные исследования рака . 11 (1): 31–42. DOI : 10.1158 / 1541-7786.MCR-12-0217 . PMID 23074171 . 

Внешние ссылки [ править ]

  • Autocrine + signaling в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
  • «Автокринные режимы передачи сигналов по сравнению с юкстакриновыми» - иллюстрация на sysbio.org