Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Семейный аденоматозный полипоз
Другие именаФАП
Семейный аденоматозный полипоз на sigmoidoscopy.jpg
Эндоскопическое изображение сигмовидной кишки пациента с семейным аденоматозным полипозом
СпециальностьГастроэнтерология , Онкология
ОсложненияКолоректальный рак
Обычное начало<35 лет
ПродолжительностьНа всю жизнь
ТипыКлассический или разбавленный
ПричиныМутация гена APC
Диагностический методКолоноскопия
Генетическое тестирование
Дифференциальная диагностикаСиндром Линча , MUTYH-ассоциированный полипоз
УходКолоноскопия
Полипэктомия
Верхняя эндоскопия
Колэктомия
Частота1 из 10 000–15 000

САП ( FAP ) является аутосомно - доминантным наследственным заболеванием , в котором многочисленные аденоматозные полипы образуют в основном в эпителии в толстой кишке . Хотя изначально эти полипы являются доброкачественными , злокачественное превращение в рак толстой кишки происходит, если их не лечить. Известно, что существуют три варианта: FAP и ослабленный FAP (первоначально названный синдромом наследственной плоской аденомы [1] ) вызваны дефектами гена APC на хромосоме 5, в то время как аутосомно-рецессивный FAP (илиMUTYH-ассоциированный полипоз ) вызывается дефектамигена MUTYH на хромосоме 1. Из этих трех сам FAP является наиболее серьезным и наиболее распространенным; хотя для всех трех образующиеся полипы толстой кишки и рак первоначально ограничиваются стенкой толстой кишки. Обнаружение и удаление метастазов за пределами толстой кишки может значительно снизить и во многих случаях устранить распространение рака.

Считается, что первопричиной FAP является генетическая мутация - изменение в организме генов-супрессоров опухолей, которые предотвращают развитие опухолей. Это изменение позволяет многочисленным клеткам стенки кишечника развиваться в потенциально раковые полипы, когда они обычно достигают конца своей жизни; неизбежно один или несколько из них в конечном итоге будут прогрессировать и вызвать рак(Риск 7% к 21 году, возрастает до 87% к 45 годам и 93% к 50 годам). Эти изменения генов не вызывают рак, а, скорее, снижают способность организма предотвращать превращение клеток в раковые. Даже с изменением гена может пройти время, прежде чем действительно разовьется клетка, которая в результате станет злокачественной, и в некоторых случаях ген может все еще частично работать, чтобы контролировать опухоли, поэтому для развития рака от FAP требуется много лет, и он почти всегда болезнь, начинающаяся у взрослых.

Вторая форма FAP, известная как ослабленный семейный аденоматозный полипоз, имеет функциональный ген APC, но несколько нарушен. Таким образом, он может работать как обычно. Ослабленный FAP по-прежнему представляет собой высокий 70% риск рака в течение жизни (по оценкам), но обычно проявляется гораздо меньшим количеством полипов (обычно 30), чем сотни или тысячи, обычно встречающиеся при FAP [2], и возникает в возрасте, когда FAP обычно больше не считается вероятным - обычно в возрасте от 40 до 70 лет (в среднем 55 [3] ), а не более обычных 30 лет и старше . Поскольку у него гораздо меньше полипов, варианты лечения могут быть разными. [2]

Третий вариант, аутосомно-рецессивный семейный аденоматозный полипоз или MUTYH-ассоциированный полипоз , также более мягкий и, как следует из названия, требует, чтобы оба родителя были «носителями» для проявления заболевания.

В некоторых случаях FAP может проявляться выше в толстой кишке, чем обычно (например, в восходящей толстой кишке , [ необходима цитата ] или проксимальнее от изгиба селезенки , или в желудке или двенадцатиперстной кишке [1] ), где они не проявляют никаких симптомов, пока не появится рак. и очень продвинутый. Мутации APC были связаны с некоторыми другими видами рака, такими как рак щитовидной железы . Поскольку мутация, вызывающая FAP, является аутосомно-доминантной, она может быть унаследована напрямую от любого родителя к ребенку. Тест крови генетическогогена APC, который может определить, присутствует ли он, и, следовательно, может предсказать возможность FAP. Людям из группы риска (из-за семейных связей или генетического тестирования) обычно предлагается рутинный мониторинг кишечного тракта каждые 1-3 года в течение всей жизни, начиная с полового созревания для FAP и в раннем взрослом возрасте для аттенуированных форм. Операция по резекции толстой кишки рекомендуется, если обнаружены многочисленные полипы толстой кишки из-за высокого риска ранней смерти от рака толстой кишки. Существуют международные регистры полипов, которые отслеживают известные случаи дефектов генов FAP или APC для исследовательских и клинических целей. Мутация APC также часто встречается в отдельных случаях колоректальной карциномы, что подчеркивает ее важность при этой форме рака.

Признаки и симптомы [ править ]

С раннего подросткового возраста у пациентов с этим заболеванием постепенно (и в большинстве случаев бессимптомно) развиваются от сотен до тысяч колоректальных полипов (а иногда и полипов в других местах ) - небольших аномалий на поверхности кишечного тракта , особенно в толстой кишке, включая толстую или толстую кишку. прямая кишка . Они могут кровоточить, что приводит к появлению крови в стуле. Если кровь не видна, у пациента все еще возможно развитие анемии из-за постепенно развивающегося дефицита железа. Если злокачественное новообразование развивается, это может проявляться в потере веса , изменении привычки кишечника или даже метастазировании впечень или другое место. FAP также может развиваться «незаметно» у некоторых людей, проявляя мало признаков или не проявляя никаких признаков до тех пор, пока не перейдет в прогрессирующий колоректальный рак .

Поскольку семейный полипоз развивается очень постепенно с годами, а также может проявляться в «ослабленной» форме еще более постепенно, полипы, возникшие в результате FAP, могут привести к развитию рака в любой момент от подросткового до пожилого возраста.

В зависимости от природы дефекта гена APC, полной или ослабленной формы, семейный полипоз может проявляться в виде полипов в толстой кишке или двенадцатиперстной кишке или в любой их комбинации. Следовательно, отсутствие полипов, например, в прямой кишке, само по себе может быть недостаточным для подтверждения отсутствия полипов. Возможно, потребуется рассмотреть и визуально изучить другие возможные части кишечного тракта. Для этого колоноскопия предпочтительнее ректороманоскопии , так как она обеспечивает лучшее наблюдение за распространенным правосторонним расположением полипов. [1]

CHRPE - Врожденная гипертрофия пигментного эпителия сетчатки

Генетическая детерминанта семейного полипоза может также предрасполагать носителей к другим злокачественным новообразованиям, например, двенадцатиперстной кишки и желудка (особенно ампулярной аденокарциноме). Другими признаками, которые могут указывать на FAP, являются пигментные поражения сетчатки («CHRPE - врожденная гипертрофия пигментного эпителия сетчатки»), кисты челюсти, кисты сальных желез и остеомы (доброкачественные опухоли костей). Сочетание полипоза, остеомы, фибромы и сальных кисты называют синдром Гарднера (с или без ненормальных рубцов). [4]

Генетика [ править ]

Семейный аденоматозный полипоз может иметь разные модели наследования и разные генетические причины. Когда это состояние является результатом мутации в гене APC , оно наследуется по аутосомно-доминантному типу, что означает, что одной копии измененного гена достаточно, чтобы вызвать нарушение. Заболеваемость злокачественными новообразованиями в этих случаях приближается к 100%. В большинстве случаев у пострадавшего есть один родитель с этим заболеванием.

Варианты мутации гена APC [ править ]

APC представляет собой ген - супрессор опухоли отвечает за производство аденоматозного полипоза палочки (APC), большой многофункциональные опухоли подавления белок , который действует как «привратник» , чтобы предотвратить развитие опухолей. (APC регулирует β-катенин , белок, который играет решающую роль в клеточной коммуникации, передаче сигналов, росте и контролируемом разрушении, но который остается неконтролируемым, также приводит к многочисленным раковым заболеваниям [1] ). Недостаток в гене APC означает, что APC не так эффективен, как должен быть, и со временем вполне вероятно, что некоторые клетки, которые должны были контролироваться APC, перестанут действовать, а вместо этого будут продолжать развиваться и становиться злокачественными. При знакомом полипозе они обычно проявляются какполипы - небольшие аномалии на поверхности кишечного тракта .

Хотя полипы по своей природе доброкачественные, первый шаг гипотезы двух ударов уже произошел: унаследованная мутация APC. Часто оставшийся «нормальный» аллель мутируется или удаляется, что ускоряет образование полипов. Дальнейшие мутации (например, в p53 или kRAS ) в APC-мутантных клетках с гораздо большей вероятностью приведут к раку, чем в немутантных эпителиальных клетках.

Нормальное функционирование продукта гена APC все еще исследуется; он присутствует как в ядре клетки, так и в мембране. Каноническая опухолевая супрессорная функция APC заключается в подавлении β-катенина, но другие опухолевые супрессорные функции APC могут быть связаны с адгезией клеток и организацией цитоскелета .

Мутация APC также часто встречается в отдельных случаях колоректальной карциномы, что подчеркивает ее важность при этой форме рака.

Варианты мутации гена MUTYH [ править ]

Основная статья: MUTYH-ассоциированный полипоз

MUTYH кодируетфермент репарации ДНК гликозилазу MYH . Во время нормальной клеточной активности гуанин иногда изменяется под действием кислорода , что заставляет его образовывать пары с аденином вместо цитозина . Гликозилаза MYH исправляет эти ошибки путем эксцизионной репарации оснований , так что мутации не накапливаются в ДНК и не приводят к образованию опухоли. Когда гликозилаза MYH не функционирует должным образом, могут возникать ошибки ДНК, чтобы инициировать онкогенез с клиническими проявлениями, аналогичными таковым у пациентов с мутациями APC.

Мутации в гене MUTYH наследуются по аутосомно-рецессивному типу, что означает, что две копии гена должны быть изменены, чтобы человек пострадал от заболевания. Чаще всего родители ребенка с аутосомно-рецессивным заболеванием не страдают, но являются носителями одной копии измененного гена.

Модели животных [ править ]

Модель мыши " Apc Min " была описана в 1990 году и несет аллель Apc со стоп-кодоном в положении 850. Гетерозиготность этой мутации приводит к полностью пенетрантному фенотипу на большинстве генетических фонов, при этом мыши на чувствительном фоне развивают более 100 опухолей в кишечник. Количество и расположение опухолей кишечника изменяются несвязанными генами. С тех пор появилось много других моделей, включая модель ослабленного FAP (модель 1638N) и несколько условных мутантов, которые позволяют тканеспецифическое или временное устранение функции гена. Для получения дополнительной информации см. Мышиные модели колоректального и кишечного рака .

В 2007 году была выделена модель крыс «ApcPirc» со стоп-кодоном в положении 1137. [5] В отличие от моделей на мышах, где> 90% опухолей формируются в тонком кишечнике, крысы Pirc преимущественно образуют опухоли (> 60%). ) в толстой кишке, аналогично клинической картине у человека.

Диагноз [ править ]

Микрофотография канальцевой аденомы, предшественника колоректального рака, который чаще всего ассоциируется с FAP

Диагноз FAP до развития рака толстой кишки важен не только для человека, но и для других членов семьи, которые могут быть затронуты этим заболеванием. Существуют два метода диагностики:

  • Колоноскопия является обычным диагностическим тестом выбора, поскольку она способствует более распространенному правостороннему расположению полипов, чем ректороманоскопия, если мутация ослаблена FAP, [1] и может подтвердить или разрешить (а) фактическую клиническую картину и любое изменение состояния для человека из группы риска, (b) количественная оценка полипов по всей толстой кишке, (c) гистологический диагноз (определение типа клеток / рака) и (d) наличие полипов, можно предположить, есть ли амбулаторное иссечение (удаление) жизнеспособен или рекомендуется хирургическое вмешательство. Бариевая клизма и виртуальная колоноскопия (форма медицинской визуализации) также могут использоваться, чтобы предложить диагноз ФАП.
  • Генетическое тестирование позволяет поставить окончательный диагноз в 95% случаев; генетическое консультирование обычно необходимо в семьях, в которых был диагностирован ФАП. Тестирование также может помочь в диагностике пограничных случаев в семьях, которые иначе известны как p34.3 и p32.1 (1p34.3 – p32.1). Тестирование может только показать, подвержен ли человек FAP или исключить его (то есть, унаследовал ли он дефектный ген APC). Он не может определить фактическое состояние пациента; это можно обнаружить только при непосредственном физическом осмотре.

NCBI заявляет, что врачи должны убедиться, что они понимают «риски, преимущества и ограничения» любого проведенного генетического теста, поскольку в 1997 году «почти для одной трети людей, прошедших оценку на FAP, врач неверно истолковал результаты теста». [6]

После постановки диагноза FAP требуется тщательное колоноскопическое наблюдение с полипэктомией .

Пренатальное тестирование возможно, если у пораженного члена семьи выявлена ​​мутация, вызывающая заболевание; однако пренатальное тестирование для выявления расстройств, начинающихся обычно во взрослом возрасте, встречается редко и требует тщательного генетического консультирования .

Чтобы исключить метастазы в печень , часто проводят УЗИ брюшной полости и анализы крови для оценки функции печени.

Управление [ править ]

Образец колэктомии показывает многочисленные полипы по всей толстой кишке

Из-за того, как развивается семейный полипоз, можно иметь генетическое заболевание и, следовательно, подвергаться риску, но пока у него нет полипов или проблем. Следовательно, человеку может быть поставлен диагноз "риск" FAP, и ему потребуется регулярное наблюдение, но он (пока) не имеет FAP (т.е. несет дефектный ген, но, по-видимому, еще не имеет каких-либо реальных медицинских проблем в результате этого. ). Клиническое лечение может охватывать несколько областей:

  • Выявление лиц, которые могут подвергаться риску FAP: обычно на основании семейного медицинского анамнеза или генетического тестирования.
  • Диагностика (подтверждение наличия ФАП) - это можно сделать либо с помощью генетического тестирования, которое является окончательным, либо путем визуальной проверки самого кишечного тракта.
Важно отметить, что визуальный осмотр или наблюдение не может «очистить» человека от риска. Он может только сказать, в каком они состоянии сейчас. Если в какой-то момент жизни у человека разовьются многочисленные полипы, это может указывать на диагноз ФАП. (Отсутствие полипов не «очищает» человека, поскольку полипы могут развиться в более позднем возрасте; также несколько полипов с течением времени не так уж редки у людей без ФАП. Однако значительное количество или обилие полипов, как правило, предполагает наличие диагноз FAP и гистопатология, чтобы определить, являются ли полипы злокачественными.)
  • Программы скрининга / мониторинга включают визуальный осмотр кишечного тракта для проверки его здорового состояния. Это проводится в обычном порядке каждые несколько лет при наличии повода для беспокойства, когда либо (а) генетический тест подтвердил риск, либо (б) генетический тест не проводился по какой-либо причине, поэтому фактический риск неизвестен. Скрининг и мониторинг позволяют визуально обнаружить полипоз до того, как он станет опасным для жизни.
  • Лечение, обычно какое-либо хирургическое вмешательство, применяется, если полипоз привел к образованию большого количества полипов, значительному риску рака или фактическому раку.

Семейная история [ править ]

NCBI заявляет, что «хотя у большинства людей с диагнозом APC-ассоциированного полипоза есть пораженный родитель, семейный анамнез может оказаться отрицательным из-за неспособности распознать заболевание у членов семьи, ранней смерти родителя до появления симптомов, или позднее начало болезни у пораженного родителя ». [2] Кроме того, около 20% случаев являются мутациями de novo , а из тех, у кого есть очевидная мутация APC de novo (т.е. неизвестный семейный анамнез), 20% имеют соматический мозаицизм . [7] Также известно, что существуют бессимптомные люди (и, следовательно, бессимптомные члены семьи). [2]

Мониторинг [ править ]

Мониторинг включает проведение амбулаторной колоноскопии , а иногда и эзофагогастродуоденоскопии верхних отделов желудочного тракта (EGD, для поиска предраковых опухолей желудка или двенадцатиперстной кишки [1] ), обычно один раз в 1-3 года, и / или генетического анализа крови для окончательного подтверждения или опровержения восприимчивость. Небольшое количество полипов часто можно иссечь (удалить) во время процедуры, если они обнаружены, но при наличии более серьезных признаков или цифр может потребоваться стационарное хирургическое вмешательство .

NCBI заявляет, что, когда у человека идентифицирован FAP или мутации, приводящие к FAP: «Уместно оценить родителей пострадавшего человека (a) с помощью молекулярно-генетического тестирования APC, если вызывающая болезнь мутация известна в пробанд [человек, впервые идентифицированный с заболеванием] или (б) для клинических проявлений состояния полипоза, связанного с APC ". [2]

Лечение [ править ]

Лечение FAP зависит от генотипа . У большинства людей с мутацией APC рак толстой кишки разовьется к 40 годам, хотя менее распространенная аттенуированная версия обычно проявляется в более позднем возрасте (40–70). Соответственно, во многих случаях профилактическое хирургическое вмешательство может быть рекомендовано до достижения 25-летнего возраста или при обнаружении заболевания при активном наблюдении. Есть несколько хирургических вариантов, которые включают удаление толстой кишки или толстой и прямой кишки.

  • Поражение прямой кишки: прямая кишка и часть или вся толстая кишка удаляются. Пациенту может потребоваться илеостомия (постоянная стома, при которой стул переходит в мешок на животе) или реконструкция подвздошно-анального мешка . Решение об удалении прямой кишки зависит от количества полипов в прямой кишке, а также от семейного анамнеза. Если в прямой кишке мало полипов, толстая кишка частично или полностью удаляется, а тонкая кишка (подвздошная кишка) может быть напрямую соединена с прямой кишкой ( илеоректальный анастомоз ).
  • Прямая кишка не задействована: часть толстой кишки с полипами может быть удалена, а концы «соединены» ( частичная колэктомия ) - операция, которая требует значительного времени на заживление, но оставляет в основном неизменным качество жизни.

Профилактическая колэктомия показана при наличии более ста полипов, при наличии полипов с тяжелой дисплазией или при наличии нескольких полипов размером более 1 см.

Лечение двух более легких форм FAP может существенно отличаться от более обычного варианта, поскольку количество полипов намного меньше, что дает больше возможностей.

Различные лекарства изучаются для замедления злокачественного перерождения полипов, в первую очередь это нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Было показано, что НПВП значительно уменьшают количество полипов, но обычно не влияют на тактику лечения, поскольку еще слишком много полипов, за которыми необходимо наблюдать и лечить эндоскопически.

Прогноз [ править ]

До достижения поздних стадий колоректального рака полипы ограничиваются внутренней стенкой и толщиной кишечного тракта и не метастазируют и не «распространяются». Таким образом, при условии, что FAP обнаруживается и контролируется либо на предраковой стадии, либо когда какие-либо раковые полипы все еще находятся внутри кишечного тракта, операция имеет очень высокий уровень успеха в предотвращении или удалении рака без рецидива, поскольку места, вызывающие рак физически удалены в целом хирургией.

После операции, если была выполнена частичная колэктомия , необходимо колоноскопическое наблюдение за оставшейся ободочной кишкой, поскольку у человека все еще есть риск развития рака толстой кишки. Однако, если бы это произошло, это был бы новый случай полипов, вновь развивающихся в не удаленной части толстой кишки после операции, а не возврат или метастаз любого рака, удаленного с помощью первоначальной операции.

Эпидемиология [ править ]

Частота мутации составляет от 1 на 10 000 до 1 на 15 000 рождений. К 35 годам у 95% людей с ФАП (> 100 аденом) появляются полипы. Без колэктомии рак толстой кишки практически неизбежен. Средний возраст рака толстой кишки у нелеченных лиц составляет 39 лет (от 34 до 43 лет).

Ослабленный FAP возникает, когда APC неисправен, но все еще работает. В результате он частично сохраняет способность подавлять полипы. Следовательно, ослабленный FAP проявляется как колоректальный рак необычно поздно (возраст 40–70, в среднем = 55 [3] ) и, как правило, с небольшим или, по крайней мере, гораздо меньшим количеством полипов (обычно 30 [2] ), чем более обычная версия FAP. в возрасте, когда FAP больше не считается большой вероятностью или риском согласно обычной эпидемиологии FAP.

Сравнение вариантов FAP [ править ]

В этой таблице сравниваются различные подтипы FAP: [2] [1]

ЭлементФАПОслабленный ФАПMUTYH Associated FAP
ГенБТРБТРМУТЫХ
Типичное проявление полипаСотни / тысячиМенее 100 (0–470, тип. 30), иногда плоская, а не полиповидная морфология и более проксимальнее селезеночного изгиба. В исследовании с участием 120 человек 37% (N = 44) имели <10 полипов; У 3 из этих 44 был колоректальный рак]. Также видны полипы дна желудка и аденомы двенадцатиперстной кишки. Следовательно, полипы и рак могут проявляться в верхней части толстой кишки или верхних отделах желудочно-кишечного тракта, а не в обычных местах.?
Типичные основные диагностические критерии(a) 100+ полипов и возраст до 40 лет, ИЛИ (b) полипы и FAP у родственникаЕще не решено. (a) отсутствие в семейном анамнезе 100+ полипов до 30 лет ПЛЮС ОДИН ИЗ 10–99 полипов / 100+ полипов и в возрасте от 35 до 40 / колоректальный рак до 60 лет и родственников с множественными аденоматозными полипами, ИЛИ (b) Семейный анамнез От 10 до 99 аденом, диагностированных после 30 лет?
Возраст, в котором проявляются полипы7–36 (тип. 16), впоследствии быстро увеличиваясь??
Риск колоректального рака ( пенетрантность ) и возраст при отсутствии лечения«неизбежно… практически 100%»: 7% к 21 году, 87% к 45 годам, 93% к 50 годам. Типичный возраст: 34–43 (средний возраст 39)«Ниже .. менее известна .. по оценкам, 70% к 80 годам». По данным Sovaria по состоянию на 1998 год, «средний возраст установления диагноза CRC составляет ~ 58 лет».?
ИзменчивостьМеж- и внутрисемейная фенотипическая изменчивость является обычным явлением.См. FAP?
Возможные проявления, не связанные с толстой кишкой«полипы дна желудка и двенадцатиперстной кишки, остеомы, аномалии зубов, врожденная гипертрофия пигментного эпителия сетчатки (CHRPE), опухоли мягких тканей, десмоидные опухоли и связанные с ними виды рака»Что касается FAP, но «CHRPE и десмоидные опухоли встречаются редко», а также рак щитовидной железы.?
Прочие пожизненные риски«Карцинома тонкой кишки [двенадцатиперстной кишки или периампуллы] 4–12% [дистальнее двенадцатиперстной кишки] Редко; Аденокарцинома поджелудочной железы ~ 1%; Папиллярная карцинома щитовидной железы 1–2%; ЦНС [тип. Медуллобластома] <1%; Гепатобластома печени 1,6%; Желчь аденокарцинома протоков Низкая, но увеличенная; аденокарцинома желудка <1% в западных культурах ».??
Наследование«наследуется по аутосомно-доминантному типу. Приблизительно у 75% -80% людей с APC-ассоциированным полипозом есть пораженный родитель. Потомство пораженного человека подвержено 50% риску наследования мутации, вызывающей заболевание»То же, что и FAPДругой - рецессивный (носителями должны быть 2 родителя)
Генетический обзор и генетическое обнаружение«Полное секвенирование генов всех экзонов APC и границ интрон-экзон представляется наиболее точным доступным клиническим тестом. Большинство мутаций APC представляют собой бессмысленные мутации или мутации сдвига рамки считывания, которые вызывают преждевременное усечение белка APC. Вероятность обнаружения мутации APC высока зависит от тяжести полипоза толстой кишки и семейного анамнеза. ◦ Примерно 20% лиц с явной мутацией APC de novo. Маркеры, используемые для анализа сцепления в условиях полипоза, связанного с APC, очень информативны и очень тесно связаны с APC-локус; таким образом, их можно использовать с точностью более 98% в более чем 95% семей с APC-ассоциированным полипозом. Тестирование сцепления невозможно для семей с одним больным человеком, ситуация, которая часто возникает, когда у человека есть мутация гена de novo и у него нет пострадавшего потомства. Если болезнь, вызывающая мутацию APC, не обнаружена, следует рассмотреть вопрос о молекулярно-генетическом тестировании MUTYH (см. Дифференциальная диагностика) ".«Ожидается, что менее 30% людей с ослабленными фенотипами будут иметь идентифицируемую мутацию APC» (см. Также подробности в разделе FAP)?
Генотип-фенотип [основное условие]Наиболее частая мутация APC находится в кодоне 1309 и приводит к большому количеству полипов в раннем возрасте (~ 20). Обильный полипоз (среднее значение = 5000) с мутациями в кодонах 1250–1464. Большинство частичных и полных делеций APC связаны со 100–2000 аденом толстой кишки, хотя наблюдалось ослабление FAP. Типичный возраст начала: от кодона 168 до 1580 (исключая 1309) = 30 лет, 5 'кодона 168 и 3' кодона 1580 = 52 года.Ослабленный FAP связан с мутациями (обычно с усечением) в 5'-части гена (кодоны 1–177), экзоне 9 и дистальном 3'-конце гена; интерстициальные делеции хромосомы 5q22, которые включают APC; частичные и целые делеции гена; и соматический мозаицизм для мутаций APC, которые обычно связаны с классическим FAP. Sovaria заявляет, что аттенуированный FAP «вызван мутациями в трех различных областях гена APC - 5'-конце в области, охватывающей экзоны 4 и 5, экзон 9 и крайний 3'-конец. Фенотипическая экспрессия в этих трех группах родственных связей является переменная, но определенно более мягкая, чем при классическом FAP »и что полипы прямой кишки редки при ослабленном FAP, но еще не подтверждено, означает ли это также, что риск рака прямой кишки также ниже.?
Генотип – фенотип [Другие состояния вне толстой кишки]Выраженные экстраколонические проявления часто коррелируют (хотя и не полностью) с более дистальными мутациями APC. Общее исследование FAP плюс экстраколонические симптомы показало : мутации в кодонах 1395–1493 значительно чаще вызывают десмоидные опухоли, остеомы и эпидермоидные кисты, чем мутации в кодонах 177–452; мутации в кодонах 1395–1493 имеют значительно более высокую частоту возникновения десмоидных опухолей и остеом, чем мутации с мутациями в кодонах 457–1309; ни у одного человека с мутациями в кодонах 177–452 не развились остеомы или периампулярный рак; только у лиц с мутациями в кодонах 457–1309 развиваются гепатобластома и / или опухоли головного мозга. Аденомы двенадцатиперстной кишки : четырехкратное увеличение риска с мутациями между кодонами 976 и 1067. Десмоидные опухоли: мутации 3 'в кодоне 1399 были связаны с развитием десмоидной опухоли с отношением шансов 4,37; десмоидные опухоли у 20% индивидов с мутациями 5 'в кодоне 1444, 49% индивидов с мутациями 3' в кодоне 1444 и 61% индивидов с мутациями в кодонах 1445–1580; несколько семей с тяжелыми десмоидными опухолями имели мутации на крайнем 3'-конце; последовательная ассоциация десмоидных опухолей с мутациями дистальнее кодона 1444. CHRPE связан с: мутациями между кодонами 311 и 1444; целые делеции гена APC. Рак щитовидной железы и FAP : у 24 человек большинство идентифицированных мутаций относились к 5 'кодону 1220 [Cetta et al. 2000]; 9 из 12 человек имели мутации APC, идентифицированные проксимальнее области кластера мутаций (кодоны 1286-1513).Общий обзор литературы (до августа 2006 г.) : выявлено 89 субмикроскопических делеций APC (42 частичных и 47 делеций целого гена). Экстраколонические находки наблюдались в 36% случаев, без существенных различий в случаях с частичными и целыми делециями гена.??
Распространенность«От 2,29 до 3,2 на 100 000 человек. На полипоз, связанный с APC, исторически приходилось около 0,5% всех случаев рака прямой кишки; этот показатель снижается, поскольку все больше членов семьи из группы риска проходят успешное лечение после раннего обнаружения полипа и профилактической колэктомии».«Вероятно, недиагностировано, учитывая меньшее количество полипов толстой кишки и более низкий риск колоректального рака по сравнению с классическим FAP»?
Лечение проявленийКлассический ФАП: «Колэктомия рекомендуется после появления аденом; колэктомия может быть отложена в зависимости от размера и количества аденоматозных полипов. Колэктомия обычно рекомендуется при развитии более 20 или 30 аденом или множественных аденом с расширенной гистологией»«Колэктомия может быть необходима, но примерно у одной трети людей количество полипов толстой кишки достаточно ограничено, поэтому достаточно наблюдения с периодической колоноскопической полипэктомией»?
Мероприятия по надзору (мониторингу) после установления риска«Сигмоидоскопия или колоноскопия каждые 1-2 года, начиная с 10–12 лет; колоноскопия при обнаружении полипов; ежегодная колоноскопия, если колэктомия откладывается более чем через год после появления полипов (возраст от 10 до 20 лет с некоторыми более легкими симптомами, может быть рассмотрена отсрочка колэктомии); эзофагогастродуоденоскопия (EGD) к возрасту 25 лет или до колэктомии и повторяется каждые 1-3 года; в некоторых случаях эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ERCP) для оценки аденом общего желчного протока; Визуализация кишечника при обнаружении аденомы двенадцатиперстной кишки или перед колэктомией, повторяется каждые 1-3 года в зависимости от результатов; скрининг на гепатобластому (оптимальный интервал неизвестен, в одной статье рекомендуется «не реже одного раза в три месяца»); ежегодное физикальное обследование, включая оценку внекишечного проявления и пальпация щитовидной железы с учетом последующего ультразвукового исследования и тонкоигольной аспирации при наличии узлов щитовидной железы »Колоноскопия каждые два-три года, начиная с 18-20 лет; эзофагогастродуоденоскопия (EGD) начинается в возрасте 25 лет или до колэктомии и повторяется каждые 1-3 года; в некоторых случаях может потребоваться эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ERCP) для оценки аденом общего желчного протока; ежегодное физикальное обследование с пальпацией щитовидной железы с учетом последующего ультразвукового исследования и тонкоигольной аспирации при наличии узлов щитовидной железы. Колэктомия обычно рекомендуется при наличии более 20 или 30 аденом или множественных аденом с развитой гистологией ». По состоянию на 1998 год Sovaria заявляет, что «колоноскопия, в отличие от ректороманоскопии, должна быть рекомендована для эндоскопического наблюдения из-за правостороннего расположения колоректальных аденом; Эндоскопическое наблюдение UGI оправдано в попытке обнаружить предраковые опухоли желудка или двенадцатиперстной кишки; лицам с [ослабленным ФАП] может потребоваться полная колэктомия с илеоректальным анастомозом только в том случае, если рекомендована профилактическая колэктомия »?
Решение о мониторинге«Раннее распознавание может позволить своевременное вмешательство и улучшить конечный результат; таким образом, уместно наблюдение за бессимптомными детьми из группы риска на предмет ранних проявлений; генетическое тестирование более рентабельно, чем ректороманоскопия, для определения того, кто в семье затронут; люди с диагнозом APC - ассоциированные с полипозом состояния в результате наличия у пораженного родственника значительно большей продолжительности жизни, чем у лиц, диагностированных на основе симптомов. Мониторинг толстой кишки для лиц с риском классического ФАП начинается уже в возрасте от 10 до 12 лет, молекулярная генетическое тестирование обычно предлагается детям из группы риска по классическому ФАП в возрасте до десяти лет. Также может потребоваться генетическое тестирование при рождении, поскольку некоторые родители и педиатры могут рассмотреть возможность проведения скрининга на гепатобластому с младенчества до пятилетнего возраста у пораженного потомства. Нет данных, указывающих на оптимальный возраст для начала скрининга ».См. FAP. Также «Скрининг толстой кишки для людей с ослабленным FAP начинается в возрасте от 18 до 20 лет; таким образом, молекулярно-генетическое тестирование должно быть предложено тем, кто подвержен риску аттенуированного FAP примерно в возрасте 18 лет».?
Наследование и последствия подтвержденного диагноза для других близких родственниковСостояние полипоза, связанного с APC, наследуется по аутосомно-доминантному типу. Примерно 20–25% имеют измененный ген в результате мутации гена de novo. Мало или совсем нет доказательств предвзятости по материнскому / отцовскому признаку или эффекта, связанного с пожилым отцовским возрастом, при мутациях de novo . Братья и сестры имеют классический 50% -ный риск совместного заболевания, если он унаследован, а не de novo, и «низкий», но немного более высокий риск, чем общий, если de novo , поэтому следует предложить генетическое тестирование. У каждого потомства шанс наследования 50%. Другие члены семьи подвергаются риску, если их родители имеют ту же мутацию. Мозаицизм зародышевой линии зарегистрирован в бессимптомных случаях. Возможно пренатальное тестирование с использованием извлеченной ДНК плода .См. FAP?

Реестры полипоза [ править ]

Из-за генетической природы FAP реестры полипозов были разработаны во всем мире. Целью этих реестров является повышение осведомленности о передаваемости FAP, а также документирование, отслеживание и уведомление членов семей пострадавших лиц. Одно исследование показало, что использование реестра для уведомления членов семьи (призывы) значительно снижает смертность по сравнению с пробандами . [8] В полипозе реестр Святого Марка является самым старым в мире, начался в 1924 году, и многие другие регистры полипоза теперь существуют.

См. Также [ править ]

  • Колоректальный рак
  • Полип (лекарство)
  • Аденома
  • Аденоматозные полипы
  • Колоректальный полип
  • Генетическое тестирование

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d e f g Soravia, C .; Берк, Т .; Мадленский, Л .; Mitri, A .; Cheng, H .; Gallinger, S .; Cohen, Z .; Бапат, Б. (июнь 1998 г.). «Генотип-фенотип корреляции в ослабленном аденоматозном полипозе кишечной палочки» . Являюсь. J. Hum. Genet . 62 (6): 1290–1301. DOI : 10.1086 / 301883 . PMC  1377162 . PMID  9585611 .
  2. ^ Б с д е е г GeneReviews NBK1345
  3. ^ a b Семейный аденоматозный полипоз в NLM Genetics Home Reference
  4. ^ Gardner EJ (июнь 1951). «Генетическое и клиническое исследование полипоза кишечника, предрасполагающего фактора для рака толстой и прямой кишки» . Am J Hum Genet . 3 (2): 167–76. PMC 1716321 . PMID 14902760 .  
  5. ^ Амос-Ландграф Дж, Квонг Л.Н., Дав В.Ф. и др. (2007). «Отобранные мишенью Apc-мутантные крысы родства усиливают моделирование семейного рака толстой кишки человека» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 104 (10): 4036–41. DOI : 10.1073 / pnas.0611690104 . PMC 1805486 . PMID 17360473 .  
  6. ^ Giardiello FM, Круш AJ, Петерсен GM, Букер С.В., Керр M, Tong LL, Гамильтон SR (июнь 1994). «Фенотипическая изменчивость семейного аденоматозного полипоза в 11 неродственных семьях с идентичной мутацией гена APC». Гастроэнтерология . 106 (6): 1542–7. DOI : 10.1016 / 0016-5085 (94) 90408-1 . PMID 8194700 . 
  7. ^ Hes FJ, Nielsen M, Бик EC, Konvalinka D, Wijnen JT, Bakker E, Васен HF, Breuning MH, Tops CM (январь 2008). «Соматический мозаицизм APC: недооцененная причина полипоза кишечной палочки» . Кишечник . 57 (1): 71–6. DOI : 10.1136 / gut.2006.117796 . PMID 17604324 . 
  8. ^ Рейес Морено Дж, Джинард Висенс Д., Ванрелл М. и др. (2007). «[Влияние реестра на выживаемость семейного аденоматозного полипоза.]». Medicina Clínica (на испанском языке). 129 (2): 51–2. PMID 17588361 . 

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Ясперсон, Кори В .; Patel, Swati G .; Анен, Деннис Дж. (2 февраля 2017 г.). «Состояния полипоза, ассоциированного с APC» . В Адаме MP; Ardinger HH; Pagon RA; Уоллес С.Е. (ред.). GeneReviews . Сиэтл, Вашингтон: Вашингтонский университет. PMID  20301519 . NBK1345. - полное клиническое резюме FAP и ослабленного FAP, включая пожизненные риски, эпидемиологию и т. Д.
  • Семейный аденоматозный полипоз в NLM Genetics Home Reference
  • Семейный аденоматозный полипоз - eMedicine Gastroenterology
  • Толстая кишка, синдромы полипоза
  • Национальный институт рака: сводная информация о генетике колоректального рака

Внешние ссылки [ править ]

Классификация
D
  • МКБ - 10 : C18 , D12
  • МКБ - 9-СМ : 211,3
  • МКБ-O : 8220/0
  • OMIM : 175100
  • MeSH : D011125
  • ЗаболеванияDB : 4678
Внешние ресурсы
  • eMedicine : med / 769
  • Сиротка : 733