Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
NFAT5
Комплекс TonEBP-ДНК 1IMH.png
Доступные конструкции
PDBОртолог поиск: PDBe RCSB
Список идентификационных кодов PDB

1IMH

Идентификаторы
ПсевдонимыNFAT5 , NF-AT5, NFATL1, NFATZ, OREBP, TONEBP, ядерный фактор активированных Т-клеток 5, тоничность, ядерный фактор активированных Т-клеток 5, ядерный фактор активированных Т-клеток 5
Внешние идентификаторыOMIM: 604708 MGI: 1859333 HomoloGene: 4811 Генные карты : NFAT5
Расположение гена (человек)
Хромосома 16 (человек)
Chr.Хромосома 16 (человека) [1]
Хромосома 16 (человек)
Геномное расположение NFAT5
Геномное расположение NFAT5
Группа16q22.1Начинать69 565 094 п.н. [1]
Конец69 704 666 п.н. [1]
Расположение гена (Мышь)
Хромосома 8 (мышь)
Chr.Хромосома 8 (мышь) [2]
Хромосома 8 (мышь)
Геномное расположение NFAT5
Геномное расположение NFAT5
Группа8 D3 | 8 53,93 смНачинать107 293 470 п.н. [2]
Конец107 379 517 п.н. [2]
Паттерн экспрессии РНК
PBB GE NFAT5 208003 s в формате fs.png

PBB GE NFAT5 215092 s в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология
Молекулярная функция• GO: 0001131, GO: 0001151, GO: 0001130, GO: 0001204 Активность ДНК-связывающего фактора транскрипции
• GO: 0000980 Связывание ДНК цис-регуляторной области РНК-полимеразы II, специфичное для последовательности
• Связывание ДНК
• GO: 0001077, GO: 0001212, GO: 0001213, GO: 0001211, GO: 0001205 Активность ДНК-связывающего активатора транскрипции, специфично
для РНК-полимеразы II • Связывание с белком GO: 0001948
• GO: 0001200, GO: 0001133, GO: 0001201 Активность ДНК-связывающего фактора транскрипции, РНК-полимераза II-специфический
• связывание хроматина
• связывание фактора транскрипции
Сотовый компонент• ядро клетки
• нуклеоплазма
• цитоплазма
• цитозоль
• комплекс регуляторов транскрипции
Биологический процесс• регуляция сигнального каскада кальциневрин-NFAT
• продукция цитокинов
• позитивная регуляция экспрессии генов
• экскреция
• регуляция транскрипции, ДНК-шаблон
• транскрипция с промотора РНК-полимеразы II
• транскрипция, ДНК-шаблон
• сигнальная трансдукция
• позитивная регуляция транскрипции с РНК промотор полимеразы II
• сигнальный каскад кальциневрин-NFAT
• ответ на осмотический стресс
• клеточный ответ на цитокиновый стимул
• положительное регулирование передачи сигналов NIK / NF-kappaB
• положительная регуляция адгезии лейкоцитов к эндотелиальным клеткам сосудов
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

10725

54446

Ансамбль

ENSG00000102908

ENSMUSG00000003847

UniProt

O94916

Q9WV30

RefSeq (мРНК)
NM_001113178
NM_006599
NM_138713
NM_138714
NM_173214

NM_173215
NM_001367709

NM_001286260
NM_018823
NM_133957

RefSeq (белок)
NP_001106649
NP_006590
NP_619727
NP_619728
NP_775321

NP_775322
NP_001354638

NP_001273189
NP_061293
NP_598718

Расположение (UCSC)Chr 16: 69,57 - 69,7 МбChr 8: 107.29 - 107.38 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Ядерный фактор активированных Т-клеток 5 , также известный как NFAT5 , представляет собой ген человека , кодирующий фактор транскрипции , регулирующий экспрессию генов, участвующих в осмотическом стрессе . [5]

Продукт этого гена является членом семейства факторов транскрипции ядерных факторов активированных Т-клеток ( NFAT ) . Белки, принадлежащие к этому семейству, играют центральную роль в индуцируемой транскрипции генов во время иммунного ответа . Этот белок регулирует экспрессию генов, вызванную осмотическим стрессом в клетках млекопитающих. В отличие от мономерных членов этого семейства белков, этот белок существует в виде гомодимера и образует стабильные димеры с элементами ДНК. Для этого гена было обнаружено множество вариантов транскриптов, кодирующих разные изоформы. [5]

Осмотический стресс [ править ]

Ткани почек, кожи и глаз часто подвергаются осмотическому стрессу. Когда внеклеточная среда гипертоническая , клетки теряют воду и, следовательно, сокращаются. Чтобы противодействовать этому, клетки увеличивают поглощение натрия, чтобы терять меньше воды. Однако повышение внутриклеточной концентрации ионов вредно для клетки. В качестве альтернативы клетки могут синтезировать ферменты и переносчики, которые увеличивают внутриклеточную концентрацию органических осмолитов , которые менее токсичны, чем избыточные ионы, но которые также помогают удерживать воду. В условиях гиперосмолярности NFAT5 синтезируется и накапливается в ядре. NFAT5 стимулирует транскрипцию генов альдозоредуктазы (AR), хлорида натрия-бетаина.котранспортер ( SLC6A12 ), котранспортер натрия / мио-инозитола ( SLC5A3 ), транспортер таурина ( SLC6A6 ) и эстераза-мишень для нейропатии, которые участвуют в производстве и поглощении органических осмолитов. [6] [7] Кроме того, NFAT5 индуцирует белки теплового шока, Hsp70 и белки осмотического стресса. NFAT5 также участвует в продукции цитокинов. [8]

Было показано, что когда NFAT5 ингибируется в почечных и иммунных клетках, эти клетки становятся значительно более восприимчивыми к осмотическому стрессу. Было обнаружено, что мыши с дефицитом NFAT5 страдают от массивной потери клеток в мозговом веществе почек. [9] Кроме того, мыши, экспрессирующие в глазах доминантно-отрицательную форму NFAT5, демонстрировали снижение жизнеспособности в гипертонической внеклеточной среде. [10]

Структура [ править ]

Семейство NFAT состоит из пяти различных форм: NFAT1 , NFAT2, NFAT3, NFAT4 и NFAT5 (этот белок). Белки этого семейства экспрессируются почти во всех тканях организма и являются известными регуляторами транскрипции в экспрессии цитокинов и иммунных клеток. Среди различных форм NFAT, NFAT5 является важным компонентом системы гиперосмолярной реакции на стресс. [8] кДНК NFAT5 была впервые выделена из библиотеки кДНК головного мозга человека. Последующий анализ показал, что NFAT5 является членом семейства Rel, которое также состоит из белков NF-κB и NFATc . Самый крупный белок Rel, он состоит из почти 1500 аминокислотных остатков. Как и другие белки Rel, NFAT5 содержитДомен гомологии Rel , консервативный ДНК-связывающий домен . Вне области гомологии Rel не существует сходства между NFAT5 и NF-κB или NFATc. Среди этих отличий - отсутствие стыковочных сайтов для кальциневрина, который необходим для ядерного импорта NFATc. [11] Напротив, NFAT5 является конститутивно ядерным белком, активность и локализация которого не зависят от опосредованного кальциневрином дефосфорилирования. [8] [11] Повышенная транскрипция NFAT5 коррелирует с фосфорилированием, опосредованным p38 MAPK .

Путь активации осмотического ответа, опосредованного NFAT5. По сигналу осмотического стресса Brx, локализованный на клеточной мембране, активируется и рекрутирует JIP4, p38 MAPK-специфический каркасный белок. JIP4 связывается с нижележащими киназами MKK3 и MKK6 и активирует p38 MAPK. p38 MAPK необходим для экспрессии naft5.

Механизм активации [ править ]

Хотя точный механизм, с помощью которого клетка ощущает осмотический стресс, неясен, было высказано предположение, что Brx , фактор обмена гуаниновых нуклеотидов ( GEF ), локализованный рядом с плазматической мембраной, активируется осмотическим стрессом через изменения в структуре цитоскелета. Альтернативно, Brx также может быть активирован посредством изменений во взаимодействии с возможными молекулами осмосенсора на клеточной мембране. [12] После активации Brx, домен GEF Brx способствует активации малых G белков Rho-типа из неактивного состояния GDP в активное состояние GTP . Кроме того, активированный Brx также рекрутирует и физически взаимодействует с JIP4, p38 MAPK.-специфический каркасный белок. JIP4 связывается с нижележащими киназами MKK3 и MKK6 . [13] Этот комплекс затем активирует митоген-активированную протеинкиназу p38 (MAPK). Активация p38 MAPK регулируется Cdc42 и Rac1 . Активация p38 MAPK - необходимый шаг для экспрессии NFAT5. [12]

Было обнаружено, что экспрессия NFAT5 после гиперосмолярности зависит от митоген-активируемой протеинкиназы p38 (MAPK). Было обнаружено, что добавление ингибитора p38 MAPK коррелирует со снижением экспрессии NFAT5 даже в присутствии сигналов осмотического стресса. [9] Однако нижестоящая транскрипция гена NFAT5 с помощью p38 MAPK в настоящее время еще не охарактеризована. Предполагается, что фосфорилирование p38 MAPK активирует c-Fos и факторы регуляции интерферона ( IRF ), которые связываются с сайтами связывания AP-1 и ISRES (элемент стимулированного интерфероном ответа) соответственно. Следовательно, связывание с этими сайтами активирует транскрипцию целевых генов. [12]

Хотя Brx-опосредованная активация NFAT5 изучалась только в ответе лимфоцитов на осмотический стресс, предполагается, что этот механизм является общим для других типов клеток.

Дополнительные роли [ править ]

NFAT5 также участвует в других биологических ролях, например, в эмбриональном развитии. Мыши на эмбриональных стадиях с нефункциональным NFAT5 продемонстрировали пониженную выживаемость.

NFAT5 также участвует в пролиферации клеток. Экспрессия мРНК NFAT5 особенно высока в пролиферирующих клетках. Ингибирование NFAT5 в эмбриональных фибробластах привело к остановке клеточного цикла . [8]

Хотя было обнаружено, что NFAT5 играет важную роль в других биологических процессах, помимо реакции на гиперосмотический стресс, механизм, с помощью которого NFAT5 действует в этих других процессах, в настоящее время недостаточно известен.

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000102908 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000003847 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ a b «Ген Энтреса: ядерный фактор NFAT5 активированных Т-клеток 5, чувствительный к тонусу» .
  6. ^ Ли SD, Choi SY, Lim SW, Lamitina ST, Ho SN, Go WY, Kwon HM (2011). «TonEBP стимулирует множественные клеточные пути адаптации к гипертоническому стрессу: органические осмолитозависимые и независимые пути» . AJP: Почечная физиология . 300 (3): F707 – F715. DOI : 10,1152 / ajprenal.00227.2010 . PMC 3064130 . PMID 21209002 .  
  7. ^ Миякава Н, В СК, СК Dahl, Обработчик JS, Kwon HM (1999). «Чувствительный к тонусу связывающий белок энхансера, Rel-подобный белок, который стимулирует транскрипцию в ответ на гипертонус» . Proc Natl Acad Sci USA . 96 (5): 2538–2542. Bibcode : 1999PNAS ... 96.2538M . DOI : 10.1073 / pnas.96.5.2538 . PMC 26820 . PMID 10051678 .  
  8. ^ a b c d Lee JH, Kim M, Im YS, Choi W, Byeon SH, Lee HK (2008). «Индукция NFAT5 и его роль в гиперосмолярных стрессовых эпителиальных клетках лимба человека» . Вкладывать деньги. Офтальмол. Vis. Sci . 49 (5): 1827–1835. DOI : 10.1167 / iovs.07-1142 . PMID 18436816 . 
  9. ^ a b Лопес-Родригес С., Антос К.Л., Шелтон Дж. М., Ричардсон Дж. А., Лин Ф., Новобранцева Т. И., Бронсон Р. Т., Игараши П., Рао А., Олсон Е. Н. (февраль 2004 г.). «Потеря NFAT5 приводит к атрофии почек и отсутствию экспрессии генов, чувствительных к тонусу» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 101 (8): 2392–7. Bibcode : 2004PNAS..101.2392L . DOI : 10.1073 / pnas.0308703100 . PMC 356961 . PMID 14983020 .  
  10. ↑ Wang Y, Ko BC, Yang JY, Lam TT, Jiang Z, Zhang J, Chung SK, Chung SS (май 2005 г.). «Трансгенные мыши, экспрессирующие доминантно-отрицательный белок, связывающий элемент осмотического ответа (OREBP) в хрусталике, демонстрируют дефект удлинения волоконных клеток, связанный с увеличением разрывов ДНК» . J. Biol. Chem . 280 (20): 19986–91. DOI : 10.1074 / jbc.M501689200 . PMID 15774462 . 
  11. ^ a b Лопес-Родригес С., Арамбуру Дж., Ракеман А.С., Рао А. (июнь 1999 г.). «NFAT5, конститутивно ядерный белок NFAT, который не взаимодействует с Fos и Jun» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 96 (13): 7214–9. Bibcode : 1999PNAS ... 96.7214L . DOI : 10.1073 / pnas.96.13.7214 . PMC 22056 . PMID 10377394 .  
  12. ^ a b c Кино Т., Такатори Х., Маноли И., Ван Й., Тюльпаков А., Блэкман М. Р., Су Я. А., Хрусос Г. П., ДеЧерни А. Х., Сегарс Дж. Х. (2009). «Brx опосредует реакцию лимфоцитов на осмотический стресс посредством активации NFAT5» . Sci Signal . 2 (57): ra5. DOI : 10.1126 / scisignal.2000081 . PMC 2856329 . PMID 19211510 .  
  13. ^ Келкар N, Standen CL, Davis RJ (апрель 2005). «Роль каркасного белка JIP4 в регуляции сигнальных путей митоген-активируемой протеинкиназы» . Мол. Клетка. Биол . 25 (7): 2733–43. DOI : 10.1128 / MCB.25.7.2733-2743.2005 . PMC 1061651 . PMID 15767678 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Лопес-Родригес С., Арамбуру Дж., Ракеман А.С. и др. (2001). «NF-AT5: семейство факторов транскрипции NF-AT расширяется в новом направлении». Холодная весна Харб. Symp. Quant. Биол . 64 (1): 517–26. DOI : 10.1101 / sqb.1999.64.517 . PMID  11233530 .
  • Хорсли В., Павлат Г.К. (2002). «NFAT: повсеместный регулятор дифференцировки и адаптации клеток» . J. Cell Biol . 156 (5): 771–4. DOI : 10.1083 / jcb.200111073 . PMC  2173310 . PMID  11877454 .
  • Нагасе Т., Исикава К., Суяма М. и др. (1999). «Прогнозирование кодирующих последовательностей неидентифицированных генов человека. XII. Полные последовательности 100 новых клонов кДНК из мозга, которые кодируют большие белки in vitro» . ДНК Res . 5 (6): 355–64. DOI : 10.1093 / dnares / 5.6.355 . PMID  10048485 .
  • Миякава Х., Ву С.К., Даль С.К. и др. (1999). «Чувствительный к тоничности связывающий белок энхансера, похожий на белок белок, который стимулирует транскрипцию в ответ на гипертонус» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 96 (5): 2538–42. Bibcode : 1999PNAS ... 96.2538M . DOI : 10.1073 / pnas.96.5.2538 . PMC  26820 . PMID  10051678 .
  • Лопес-Родригес К., Арамбуру Дж., Ракеман А.С., Рао А. (1999). «NFAT5, конститутивно ядерный белок NFAT, который не взаимодействует с Fos и Jun» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 96 (13): 7214–9. Bibcode : 1999PNAS ... 96.7214L . DOI : 10.1073 / pnas.96.13.7214 . PMC  22056 . PMID  10377394 .
  • Zühlke C, Kiehl R, Johannsmeyer A, et al. (2000). «Выделение и характеристика новых генов, содержащих повтор CAG, экспрессируемых в человеческом мозге». ДНК Seq . 10 (1): 1–6. DOI : 10.3109 / 10425179909033929 . PMID  10565538 .
  • Ко BC, Turck CW, Lee KW и др. (2000). «Очистка, идентификация и характеристика белка, связывающего элемент осмотического ответа». Biochem. Биофиз. Res. Commun . 270 (1): 52–61. DOI : 10.1006 / bbrc.2000.2376 . PMID  10733904 .
  • Трама Дж., Лу К., Хоули Р.Г., Хо С.Н. (2000). «Связанный с NFAT белок NFATL1 (TonEBP / NFAT5) индуцируется при активации Т-клеток кальциневрин-зависимым образом» . J. Immunol . 165 (9): 4884–94. DOI : 10.4049 / jimmunol.165.9.4884 . PMID  11046013 .
  • Хебинк А., Далски А., Энгель Х. и др. (2000). «Отнесение фактора транскрипции NFAT5 к хромосоме 16q22.1 человека, хромосоме 8D мыши и хромосоме 6p1.4 свиньи и сравнение доменов полиглутамина». Cytogenet. Cell Genet . 90 (1–2): 68–70. DOI : 10.1159 / 000015665 . PMID  11060450 . S2CID  26169461 .
  • Лопес-Родригес К., Арамбуру Дж., Джин Л. и др. (2001). «Соединение семейств NFAT и NF-kappaB: димеризация NFAT5 регулирует транскрипцию генов цитокинов в ответ на осмотический стресс». Иммунитет . 15 (1): 47–58. DOI : 10.1016 / S1074-7613 (01) 00165-0 . PMID  11485737 .
  • Дальски А, Швингер Э, Цюльке С (2001). «Геномная организация гена NFAT5 человека: экзон-интронная структура транскрипта размером 14 т.п.н. и анализ CpG-островка промоторной области». Cytogenet. Cell Genet . 93 (3–4): 239–41. DOI : 10.1159 / 000056990 . PMID  11528118 . S2CID  20758948 .
  • Страуд Дж. К., Лопес-Родригес К., Рао А., Чен Л. (2002). «Структура комплекса TonEBP-ДНК показывает, что ДНК окружена фактором транскрипции». Nat. Struct. Биол . 9 (2): 90–4. DOI : 10.1038 / nsb749 . PMID  11780147 . S2CID  20918812 .
  • Феррарис Дж. Д., Уильямс К. К., Персо П. и др. (2002). «Активность домена трансактивации TonEBP / OREBP напрямую зависит от внеклеточной концентрации NaCl» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 99 (2): 739–44. Bibcode : 2002PNAS ... 99..739F . DOI : 10.1073 / pnas.241637298 . PMC  117375 . PMID  11792870 .
  • Меранте Ф., Алтаментова С.М., Микл Д.А. и др. (2002). «Характеристика и очистка человеческого фактора транскрипции, модулирующего ген глутатионпероксидазы в ответ на напряжение кислорода». Мол. Клетка. Biochem . 229 (1–2): 73–83. DOI : 10,1023 / A: 1017921110363 . PMID  11936849 . S2CID  24302120 .
  • Ко BC, Лам А.К., Капус А. и др. (2003). «Передача сигналов Fyn и p38 необходима для максимальной гипертонической активации белка, связывающего элемент осмотического ответа / белка, связывающего энхансер, отвечающего за тоничность (OREBP / TonEBP)» . J. Biol. Chem . 277 (48): 46085–92. DOI : 10.1074 / jbc.M208138200 . PMID  12359721 .
  • Kneitz C, Goller M, Tony H и др. (2002). «Промотор CD23b является мишенью для факторов транскрипции NF-AT в клетках B-CLL». Биохим. Биофиз. Acta . 1588 (1): 41–7. DOI : 10.1016 / s0925-4439 (02) 00114-X . PMID  12379312 .
  • Накаяма М., Кикуно Р., Охара О. (2003). «Белковые взаимодействия между большими белками: двухгибридный скрининг с использованием функционально классифицированной библиотеки, состоящей из длинных кДНК» . Genome Res . 12 (11): 1773–84. DOI : 10.1101 / gr.406902 . PMC  187542 . PMID  12421765 .

Внешние ссылки [ править ]

  • NFAT5 + белок, + человеческий по медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : O94916 (Ядерный фактор активированных Т-клеток 5) в PDBe-KB .

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , находящийся в открытом доступе .