НАДФН - оксидазы 2 ( Nox2 ), также известный как цитохром б (558) субъединицы бета или цитохрома-245 тяжелой цепи , является белком , который в организме человека кодируется NOX2 гена (также называемый CYBB гена). [5] Белок представляет собой фермент, вырабатывающий супероксид, который образует активные формы кислорода (АФК).
CYBB | |||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||
Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||
Псевдонимы | CYBB , AMCBX2, КГД, GP91-1, GP91PHOX, GP91PHOX, IMD34, NOX2, P91-PHOX, цитохром Ь-245 бетацепи, CGDX | ||||||||||||||||||||||||
Внешние идентификаторы | OMIM : 300481 MGI : 88574 HomoloGene : 68054 GeneCards : CYBB | ||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
Ортологи | |||||||||||||||||||||||||
Разновидность | Человек | Мышь | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
|
| |||||||||||||||||||||||
Ансамбль |
|
| |||||||||||||||||||||||
UniProt |
|
| |||||||||||||||||||||||
RefSeq (мРНК) |
|
| |||||||||||||||||||||||
RefSeq (белок) |
|
| |||||||||||||||||||||||
Расположение (UCSC) | Chr X: 37,78 - 37,81 Мб | Chr X: 9.44 - 9.49 Мб | |||||||||||||||||||||||
PubMed поиск | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Викиданные | |||||||||||||||||||||||||
|
Функция
Nox2, или цитохром b (-245), состоит из цепи цитохрома b альфа (CYBA) и бета (CYBB). Он был предложен в качестве основного компонента микробицидной оксидазной системы фагоцитов .
Nox2 - каталитическая мембраносвязанная субъединица НАДФН-оксидазы . Он неактивен, пока не связывается с закрепленным на мембране p22 phox , образуя гетеродимер, известный как флавоцитохром b558. [6] После активации регуляторные субъединицы p67 phox , p47 phox , p40 phox и ГТФаза , обычно Rac, рекрутируются в комплекс с образованием НАДФН-оксидазы на плазматической мембране или фагосомной мембране. [7] Сам Nox2 состоит из N-концевого трансмембранного домена, который связывает две гемовые группы , и C-концевого домена, который способен связываться с FAD и NADPH . [8]
Доказано, что он играет важную роль в развитии атеросклеротических поражений дуги аорты , грудной и брюшной аорты . [9] [10]
Также было показано, что он играет роль в определении размера инфаркта миокарда из-за его связи с АФК, которые играют роль в реперфузионном повреждении миокарда. Это было результатом связи между Nox2 и передачей сигналов, необходимых для рекрутирования нейтрофилов . [11] Кроме того, он увеличивает общий постреперфузионный окислительный стресс, вероятно, из-за снижения фосфорилирования STAT3 и Erk . [11]
Кроме того, похоже, что окислительный стресс гиппокампа увеличивается у животных с сепсисом из-за действия Nox2. Эта связь также возникла благодаря действию химически активных АФК, которые работают как один из основных компонентов, которые помогают в развитии нейровоспаления, связанного с энцефалопатией, связанной с сепсисом (SAE). [12]
Наконец, благодаря недавним экспериментам, кажется, что Nox2 также играет важную роль в опосредованном ангиотензином II внутреннем ремоделировании в церебральных артериолах из-за выделения супероксидов из NADPH-оксидаз, содержащих Nox2 . [13]
Клиническое значение
Дефицит CYBB является одним из пяти описанных биохимических дефектов, связанных с хронической гранулематозной болезнью (CGD). ХГБ характеризуется повторяющимися тяжелыми инфекциями патогенов, которые обычно безвредны для человека, такими как обыкновенная плесень Aspergillus niger, и может быть результатом точечных мутаций в гене, кодирующем Nox2. [8] При этом заболевании снижается активность НАДФН-оксидазы фагоцитов ; нейтрофилы способны фагоцитировать бактерии, но не могут убить их в фагоцитарных вакуолях . Причина дефекта киллинга - неспособность увеличить дыхание клетки и, как следствие, неспособность доставлять активированный кислород в фагоцитарную вакуоль. [5]
Поскольку было показано, что Nox2 играет огромную роль в определении размера инфаркта миокарда , это превращает белок в возможную будущую мишень с помощью лекарств из-за его негативного воздействия на реперфузию миокарда. [10]
Недавние данные убедительно свидетельствуют о том, что Nox2 генерирует АФК, которые способствуют уменьшению опосредованной потоком дилатации (FMD) у пациентов с заболеванием периферических артерий (PAD). Ученые пришли к выводу, что введение антиоксиданта помогает подавить активность Nox2 и улучшить расширение артерий. [14]
Наконец, нацеливание на Nox2 в костный мозг может быть отличной терапевтической попыткой лечения сосудистого повреждения во время диабетической ретинопатии (повреждение сетчатки), потому что генерируемые Nox2 ROS, которые производятся клетками костного мозга и локальными клетками сетчатки, накапливаются. повреждение сосудов в диабетической области сетчатки. [15]
Уровни транскрипта CYBB активируются в паренхиме легких курильщиков. [16]
Взаимодействия
Было показано, что Nox2 напрямую взаимодействует с каналами TRPC6 подоцитов . [17]
Рекомендации
- ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000165168 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000015340 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ а б «Ген Entrez: цитохром b-245 CYBB, бета-полипептид (хроническая гранулематозная болезнь)» .
- ^ Эрве С., Тонон Т., Коллен Дж., Корре Е., Бойен С. (март 2006 г.). «НАДФН-оксидазы у эукариот: красные водоросли дают новые подсказки!». Текущая генетика . 49 (3): 190–204. DOI : 10.1007 / s00294-005-0044-Z . PMID 16344959 . S2CID 19791715 .
- ^ Кавахара Т., Ламбет Дж. Д. (сентябрь 2007 г.). «Молекулярная эволюция Phox-связанных регуляторных субъединиц для ферментов НАДФН-оксидазы» . BMC Evolutionary Biology . 7 : 178. DOI : 10.1186 / 1471-2148-7-178 . PMC 2121648 . PMID 17900370 .
- ^ а б Агирре, Хесус; Ламбет, Дж (2010). «Ферменты Nox от грибов до летающих рыб и что они говорят нам о функциях NOx у млекопитающих» . Свободная радикальная биология и медицина . 49 (9): 1342–1353. DOI : 10.1016 / j.freeradbiomed.2010.07.027 . PMC 2981133 . PMID 20696238 .
- ^ Sorescu, D; Вайс, Д; Лассег, B; Clempus, R.E; Szocs, K (2002). «Производство супероксида и экспрессия белков семейства nox при атеросклерозе человека» . Тираж . 105 (12): 1429–35. DOI : 10.1161 / 01.cir.0000012917.74432.66 . PMID 11914250 .
- ^ а б Чаубей, S; Джонс, Г. Э; Шах, А. М; Пещера, A. C; Уэллс, К. М. (2013). «Nox2 необходим для хемотаксиса макрофагов по отношению к CSF-1» . PLOS ONE . 8 (2): e54869. DOI : 10.1371 / journal.pone.0054869 . PMC 3562318 . PMID 23383302 .
- ^ а б Браунерсройтер В., Монтекукко Ф., Асрих М., Ашри М., Пелли Дж., Галан К., Фриас М., Бургер Ф., Куиндере А. Л., Монтессуит С., Краузе К. Х., Мах Ф., Жаке В. (ноябрь 2013 г.). «Роль изоформ NADPH оксидазы NOX1, NOX2 и NOX4 в ишемии миокарда / реперфузионном повреждении» . Журнал молекулярной и клеточной кардиологии . 64 : 99–107. DOI : 10.1016 / j.yjmcc.2013.09.007 . PMID 24051369 .
- ^ Эрнандес М.С., Д'Авила Дж.С., Тревелин С.К., Рейс П.А., Кинджо ЭР, Лопес Л.Р., Кастро-Фариа-Нето ХК, Кунья Ф.К., Бритто Л. «Роль производных Nox2 ROS в развитии когнитивных нарушений после сепсиса» . Журнал нейровоспаления . 11 (1): 36. DOI : 10,1186 / 1742-2094-11-36 . PMC 3974031 . PMID 24571599 .
- ^ Чан С.Л., Баумбах Г.Л. (26 июня 2013 г.). «Дефицит Nox2 предотвращает индуцированное ангиотензином II внутреннее ремоделирование в церебральных артериолах» . Границы физиологии . 4 : 133. DOI : 10,3389 / fphys.2013.00133 . PMC 3693079 . PMID 23805104 .
- ^ Лоффредо Л., Карневале Р., Кангеми Р., Анджелико Ф., Аугеллетти Т., Ди Санто С., Калабрезе С. М., Делла Вольпе Л., Пиньятелли П., Перри Л., Базили С., Виоли Ф (апрель 2013 г.). «Повышающая регуляция NOX2 связана с дисфункцией артерий у пациентов с заболеванием периферических артерий». Международный журнал кардиологии . 165 (1): 184–92. DOI : 10.1016 / j.ijcard.2012.01.069 . PMID 22336250 .
- ^ Рохас, Модесто; Чжан, Вэньбо; Сюй, Чжимин; Лемталси, Тахира; Чендлер, Филипп; Toque, Haroldo A; Колдуэлл, Роберт В. Колдуэлл, Рут Б. (2013). «Необходимость экспрессии NOX2 как в сетчатке, так и в костном мозге для вызванного диабетом повреждения сосудов сетчатки» . PLOS ONE . 8 (12): e84357. DOI : 10.1371 / journal.pone.0084357 . PMC 3866146 . PMID 24358357 .
- ^ Pintarelli G, Noci S, Maspero D, Pettinicchio A, Dugo M, De Cecco L, Incarbone M, Tosi D, Santambrogio L, Dragani TA, Colombo F (сентябрь 2019 г.). «Сигаретный дым изменяет транскриптом не вовлеченной легочной ткани у пациентов с аденокарциномой легких» . Научные отчеты . 9 (1): 13039. DOI : 10.1038 / s41598-019-49648-2 . PMC 6736939 . PMID 31506599 .
- ^ Ким Е.Ю., Андерсон М., Уилсон С., Хагманн Х., Бенцинг Т., Драйер С.Е. (ноябрь 2013 г.). «NOX2 взаимодействует с каналами TRPC6 подоцитов и способствует их активации диацилглицерином: важнейшая роль подоцина в образовании этого комплекса». Американский журнал физиологии. Клеточная физиология . 305 (9): C960–71. DOI : 10,1152 / ajpcell.00191.2013 . PMID 23948707 .
дальнейшее чтение
- Bolscher BG, de Boer M, de Klein A, Weening RS, Roos D (июнь 1991 г.). «Точечные мутации в бета-субъединице цитохрома b558, приводящие к Х-сцепленной хронической гранулематозной болезни» . Кровь . 77 (11): 2482–7. DOI : 10.1182 / blood.V77.11.2482.2482 . PMID 1710153 .
- Нонг И, Кандил О., Тобин Э. Х., Роуз Р. М., Ремольд Х. Г. (январь 1991 г.). «Коровой белок р24 ВИЧ ингибирует индуцированное гамма-интерфероном повышение уровней мРНК тяжелой цепи HLA-DR и цитохрома b в человеческой моноцитоподобной клеточной линии THP1». Клеточная иммунология . 132 (1): 10–6. DOI : 10.1016 / 0008-8749 (91) 90002-S . PMID 1905983 .
- Dinauer MC, Pierce EA, Bruns GA, Curnutte JT, Orkin SH (ноябрь 1990 г.). "Легкая цепь цитохрома b человека нейтрофила (p22-phox). Структура гена, хромосомное положение и мутации в цитохром-отрицательной аутосомно-рецессивной хронической гранулематозной болезни" . Журнал клинических исследований . 86 (5): 1729–37. DOI : 10.1172 / JCI114898 . PMC 296926 . PMID 2243141 .
- Ройер-Покора Б., Кункель Л.М., Монако А.П., Гофф С.К., Ньюбургер П.Е., Баенер Р.Л., Коул Ф.С., Курнутт Д.Т., Оркин С.Х. (1986). «Клонирование гена наследственного заболевания человека - хронической гранулематозной болезни - на основе его хромосомного расположения» (PDF) . Природа . 322 (6074): 32–8. DOI : 10.1038 / 322032a0 . ЛВП : 2027,42 / 62926 . PMID 2425263 . S2CID 4332080 .
- Dinauer MC, Curnutte JT, Rosen H, Orkin SH (декабрь 1989 г.). «Миссенс-мутация в тяжелой цепи цитохрома b нейтрофилов при цитохром-положительной Х-сцепленной хронической гранулематозной болезни» . Журнал клинических исследований . 84 (6): 2012–6. DOI : 10.1172 / JCI114393 . PMC 304086 . PMID 2556453 .
- Dinauer MC, Orkin SH, Brown R, Jesaitis AJ, Parkos CA (1987). «Гликопротеин, кодируемый Х-сцепленным локусом хронической гранулематозной болезни, является компонентом комплекса нейтрофилов цитохрома b». Природа . 327 (6124): 717–20. DOI : 10.1038 / 327717a0 . PMID 3600768 . S2CID 4360786 .
- Чайхан С., Роу П., Паркер П., Тотти Н., Сигал А.В. (1987). «Ген хронической гранулематозной болезни, связанный с Х-хромосомой, кодирует бета-цепь цитохрома b-245». Природа . 327 (6124): 720–1. DOI : 10.1038 / 327720a0 . PMID 3600769 . S2CID 4357532 .
- Раббани Х., де Бур М., Ахлин А., Сундин Ю., Элиндер Г., Хаммарстрём Л., Палмблад Дж., Смит К. И., Роос Д. (октябрь 1993 г.). «Дупликация из 40 пар оснований в гене gp91-phox, приводящая к Х-сцепленной хронической гранулематозной болезни». Европейский журнал гематологии . 51 (4): 218–22. DOI : 10.1111 / j.1600-0609.1993.tb00634.x . PMID 7694872 . S2CID 6702733 .
- Pollock JD, Williams DA, Gifford MA, Li LL, Du X, Fisherman J, Orkin SH, Doerschuk CM, Dinauer MC (февраль 1995 г.). «Мышиная модель хронической гранулематозной болезни, связанной с Х-хромосомой, наследственного дефекта производства супероксида фагоцитами». Генетика природы . 9 (2): 202–9. DOI : 10.1038 / ng0295-202 . PMID 7719350 . S2CID 13341129 .
- Арига Т., Сакияма Ю., Мацумото С. (октябрь 1994 г.). «Две новые точечные мутации в гене тяжелой цепи цитохрома b 558, обнаруженные у двух японских пациентов с Х-сцепленной хронической гранулематозной болезнью». Генетика человека . 94 (4): 441. DOI : 10.1007 / BF00201609 . PMID 7927345 . S2CID 33195989 .
- Лето Т.Л., Адамс А.Г., де Мендес I (октябрь 1994 г.). «Сборка НАДФН-оксидазы фагоцитов: связывание гомологичных 3 доменов Src с богатыми пролином мишенями» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 91 (22): 10650–4. DOI : 10.1073 / pnas.91.22.10650 . PMC 45079 . PMID 7938008 .
- Арига Т., Сакияма Ю., Томидзава К., Имаджох-Оми С., Канегасаки С., Мацумото С. (июнь 1993 г.). «Недавно обнаруженная точечная мутация в гене тяжелой цепи цитохрома b558, заменяющая аланин57 глутаминовой кислотой, у пациента с цитохром b-положительной Х-связанной хронической гранулематозной болезнью». Европейский журнал педиатрии . 152 (6): 469–72. DOI : 10.1007 / BF01955051 . PMID 8101486 . S2CID 8525067 .
- Леузен Дж. Х., де Бур М., Большер Б. Г., Хилариус П. М., Вининг Р. С., Охс Х. Д., Роос Д., Верховен А. Дж. (Май 1994 г.). «Точечная мутация в gp91-phox цитохрома b558 человеческой НАДФН-оксидазы, приводящая к дефектной транслокации цитозольных белков p47-phox и p67-phox» . Журнал клинических исследований . 93 (5): 2120–6. DOI : 10.1172 / JCI117207 . PMC 294341 . PMID 8182143 .
- Майндл А., Карвалью М.Р., Херрманн К., Лоренц Б., Ахатц Х., Лоренц Б., Апфельштедт-Силла Е., Виттвер Б., Росс М., Мейтингер Т. (декабрь 1995 г.). «Ген (SRPX), кодирующий белок, содержащий суши-повторы, удален у пациентов с пигментным Х-сцепленным ретинитом». Молекулярная генетика человека . 4 (12): 2339–46. DOI : 10.1093 / HMG / 4.12.2339 . PMID 8634708 .
- Сатьямурти М., де Мендес И., Адамс А.Г., Лето Т.Л. (апрель 1997 г.). «p40 (phox) подавляет активность НАДФН-оксидазы посредством взаимодействия с его доменом SH3» . Журнал биологической химии . 272 (14): 9141–6. DOI : 10.1074 / jbc.272.14.9141 . PMID 9083043 .
- Эклунд Э.А., Какар Р. (апрель 1997 г.). «Идентификация и характеристика TF1 (phox), ДНК-связывающего белка, который увеличивает экспрессию gp91 (phox) в клетках миелоидного лейкоза PLB985» . Журнал биологической химии . 272 (14): 9344–55. DOI : 10.1074 / jbc.272.14.9344 . PMID 9083071 .
- Jendrossek V, Ritzel A, Neubauer B, Heyden S, Gahr M (февраль 1997 г.). «Триплетная делеция в рамке считывания в гене gp91-phox у взрослого пациента с Х-сцепленной хронической гранулематозной болезнью с остаточной активностью НАДФН-оксидазы». Европейский журнал гематологии . 58 (2): 78–85. DOI : 10.1111 / j.1600-0609.1997.tb00928.x . PMID 9111587 . S2CID 11920601 .
- Rae J, Newburger PE, Dinauer MC, Noack D, Hopkins PJ, Kuruto R, Curnutte JT (июнь 1998 г.). «Х-связанная хроническая гранулематозная болезнь: мутации в гене CYBB, кодирующем компонент gp91-phox оксидазы респираторного взрыва» . Американский журнал генетики человека . 62 (6): 1320–31. DOI : 10.1086 / 301874 . PMC 1377153 . PMID 9585602 .
- Арига Т., Фурута Х, Чо К., Сакияма Й. (июль 1998 г.). «Генетический анализ 13 семей с Х-сцепленной хронической гранулематозной болезнью показывает низкую долю спорадических пациентов и высокую долю спорадических носителей» . Педиатрические исследования . 44 (1): 85–92. DOI : 10.1203 / 00006450-199807000-00014 . PMID 9667376 .
- Куматори А., Файзуннесса Н.Н., Сузуки С., Мориучи Т., Куродзуми Н., Накамура М. (октябрь 1998 г.). «Негомологичная рекомбинация между геном тяжелой цепи цитохрома b558 (CYBB) и LINE-1 вызывает Х-сцепленное хроническое гранулематозное заболевание». Геномика . 53 (2): 123–8. DOI : 10.1006 / geno.1998.5510 . PMID 9790760 .
Внешние ссылки
- gp91phox + protein, + human в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- Человек CYBB место генома и CYBB ген подробно страницу в браузере УСК генома .
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P04839 (тяжелая цепь цитохрома b-245) в PDBe-KB .