Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлено с никотинового рецептора )
Перейти к навигации Перейти к поиску
Ацетилхолин
Никотин

Никотиновые рецепторы ацетилхолина , или nAChR , представляют собой рецепторные полипептиды, которые отвечают на нейромедиатор ацетилхолин . Никотиновые рецепторы также реагируют на лекарства, такие как агонист никотина . Они обнаружены в центральной и периферической нервной системе, мышцах и многих других тканях многих организмов. В нервно-мышечном соединении они являются первичными рецепторами в мышцах для двигательного нервно-мышечного взаимодействия, контролирующего сокращение мышц. В периферической нервной системе: (1) они передают исходящие сигналы от пресинаптических к постсинаптическим клеткам симпатической и парасимпатической нервной системы.и (2) они являются рецепторами, обнаруженными на скелетных мышцах, которые получают ацетилхолин, высвобождаемый для сигнала мышечного сокращения. В иммунной системе nAChR регулируют воспалительные процессы и передают сигнал через различные внутриклеточные пути. [1] В насекомых , то холинергические системы ограничена центральной нервной системы . [2]

Никотиновые рецепторы считаются холинергическими рецепторами , поскольку они реагируют на ацетилхолин. Никотиновые рецепторы получили свое название от никотина, который не стимулирует мускариновые рецепторы ацетилхолина, а вместо этого селективно связывается с никотиновыми рецепторами. [3] [4] [5] Мускариновый рецептор ацетилхолина также получил свое название от химического вещества, которое избирательно прикрепляется к этому рецептору - мускарина . [6] Ацетилхолин сам связывается как с мускариновыми, так и с никотиновыми рецепторами ацетилхолина. [7]

Как ионотропные рецепторы, nAChR напрямую связаны с ионными каналами. Новые данные свидетельствуют о том, что эти рецепторы также могут использовать вторичных мессенджеров (как это делают метаботропные рецепторы ) в некоторых случаях. [8] Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы являются наиболее изученными из ионотропных рецепторов. [3]

Поскольку никотиновые рецепторы помогают передавать исходящие сигналы для симпатической и парасимпатической систем, антагонисты никотиновых рецепторов, такие как гексаметоний, препятствуют передаче этих сигналов. Так, например, антагонисты никотиновых рецепторов влияют на барорефлекс [9], который обычно корректирует изменения кровяного давления за счет симпатической и парасимпатической стимуляции сердца.

Структура [ править ]

Структура никотиновых рецепторов

Никотиновые рецепторы, с молекулярной массой 290 кДа , [10] состоит из пяти субъединиц, расположенных симметрично вокруг центральной поры . [3] Каждая субъединица включает четыре трансмембранных домена с N- и C-концом, расположенными вне клетки. Они обладают сходство с ГАМК А рецепторов , глицин рецепторов , а также тип 3 серотониновых рецепторов (которые все ионотропные рецепторы), или подпись белков Cys-петель . [11]

У позвоночных никотиновые рецепторы широко классифицируются на два подтипа на основе их основных участков экспрессии: никотиновые рецепторы мышечного типа и никотиновые рецепторы нейронального типа . В рецепторах мышечного типа, обнаруженных в нервно-мышечном соединении, рецепторы представляют собой зародышевую форму, состоящую из субъединиц α 1 , β 1 , γ и δ в соотношении 2: 1: 1: 1 ((α 1 ) 2 β 1 γδ), или взрослая форма, состоящая из субъединиц α 1 , β 1 , δ и ε в соотношении 2: 1: 1: 1 ((α 1 ) 2 β 1 δε). [3] [4] [5] [12] Нейронные подтипов являются различными гомомерным (весь одного типа субъединиц) или гетеромерные (по крайней мере один α и β один) комбинацией двенадцать различных никотиновых рецепторов субъединиц: α 2 -α 10 и β 2 -β 4 . Примеры нейрональных подтипов включают: (α 4 ) 3 (β 2 ) 2 , (α 4 ) 2 (β 2 ) 3 , (α 3 ) 2 (β 4 ) 3 , α 4 α 6 β 3 (β 2 ) 2 , (α7 ) 5 и многие другие. В рецепторах как мышечного, так и нейронального типа субъединицы очень похожи друг на друга, особенно в гидрофобных областях. [ необходима цитата ]

Ряд исследований с помощью электронной микроскопии и рентгеновской кристаллографии предоставил структурную информацию с очень высоким разрешением для мышечных и нейрональных nAChR и их связывающих доменов. [10] [13] [14] [15]

Связывание с рецептором [ править ]

Для лигандов см. Никотиновый агонист и Никотиновый антагонист .

Как и все ионные каналы, управляемые лигандами, открытие поры канала nAChR требует связывания химического мессенджера. Несколько разных терминов используются для обозначения молекул, связывающих рецепторы, таких как лиганд , агонист или медиатор . Помимо эндогенного агониста ацетилхолина , агонисты nAChR включают никотин , эпибатидин и холин . Антагонисты никотина, которые блокируют рецептор, включают мекамиламин, дигидро-β-эритроидин и гексаметоний . [ необходима цитата ]

В nAChR мышечного типа сайты связывания ацетилхолина расположены на границе α- или ε- или δ-субъединиц. В нейрональных nAChRs, сайт связывания расположена на границе с & alpha ; и & beta ; субъединицей или между двумя альфа субъединиц в случае & alpha ; 7 - рецепторов. Сайт связывания расположен во внеклеточном домене рядом с N-концом . [4] [16] Когда агонист связывается с сайтом, все присутствующие субъединицы претерпевают конформационные изменения, и канал открывается [17], и открывается пора диаметром около 0,65 нм. [4]

Открытие канала [ править ]

Никотиновые AChR могут существовать в различных взаимопревращаемых конформационных состояниях. Связывание агониста стабилизирует открытое и десенсибилизированное состояния. В нормальных физиологических условиях рецептору для открытия требуется ровно две молекулы ACh. [18] Открытие канала позволяет положительно заряженным ионам перемещаться по нему; в частности, натрий попадает в клетку, а калий выходит. Чистый поток положительно заряженных ионов направлен внутрь.

NAChR представляет собой неселективный катионный канал, что означает, что через него могут проходить несколько различных положительно заряженных ионов. [3] Он проницаем для Na + и K + , а некоторые комбинации субъединиц также проницаемы для Ca 2+ . [4] [19] [20] Количество натрия и калия, которое каналы пропускают через свои поры (их проводимость ), варьируется от 50–110 пСм , причем проводимость зависит от конкретного состава субъединиц, а также от проникающего иона. [21]

Многие нейрональные nAChR могут влиять на высвобождение других нейротрансмиттеров. [5] Канал обычно открывается быстро и имеет тенденцию оставаться открытым до тех пор, пока агонист не диффундирует , что обычно занимает около 1 миллисекунды . [4] Однако AChR могут спонтанно открываться без связанных лигандов или могут спонтанно закрываться со связанными лигандами, и мутации в канале могут изменить вероятность любого события. [22] [17] Таким образом, связывание ACh изменяет вероятность открытия пор, которая увеличивается по мере связывания большего количества ACh.

NAChR не может связывать ACh при связывании с любым из α-нейротоксинов змеиного яда . Эти α-нейротоксины антагонистически связываются прочно и нековалентно с nAChR скелетных мышц и нейронов, тем самым блокируя действие ACh на постсинаптическую мембрану, подавляя поток ионов и приводя к параличу и смерти. NAChR содержит два сайта связывания нейротоксинов змеиного яда. Прогресс в обнаружении динамики связывающего действия этих сайтов оказался трудным, хотя недавние исследования с использованием динамики нормального режима [23]помогли предсказать природу механизмов связывания змеиного токсина и ACh с nAChR. Эти исследования показали, что вращательное движение, вызванное связыванием ACh, вероятно, отвечает за открытие пор, и что одной или двух молекул α-бунгаротоксина (или другого длинноцепочечного α-нейротоксина) достаточно, чтобы остановить это движение. Токсины, кажется, сцепляют вместе соседние субъединицы рецептора, подавляя скручивание и, следовательно, открывающее движение. [24]

Эффекты [ править ]

Активация рецепторов никотином изменяет состояние нейронов посредством двух основных механизмов. С одной стороны, движение катионов вызывает деполяризацию плазматической мембраны (что приводит к возбуждающему постсинаптическому потенциалу в нейронах ), что приводит к активации потенциалзависимых ионных каналов . С другой стороны, поступление кальция прямо или косвенно воздействует на различные внутриклеточные каскады . Это приводит, например, к регуляции активности некоторых генов или высвобождению нейромедиаторов . [ необходима цитата ]

Рецепторная регуляция [ править ]

Десенсибилизация рецепторов [ править ]

Связанная с лигандом десенсибилизация рецепторов была впервые охарактеризована Katz и Thesleff в никотиновых рецепторах ацетилхолина. [25]

Продолжительное или повторяющееся воздействие стимула часто приводит к снижению чувствительности этого рецептора к стимулу, что называется десенсибилизацией. Функция nAChR может модулироваться фосфорилированием [26] путем активации зависимых от вторичных мессенджеров протеинкиназ. ПКА [25] и ПКС , [27] , а также тирозинкиназы, [28] было показано , что фосфорилировать Nachr , что приводит к его десенситизации. Сообщалось, что после длительного воздействия агониста на рецептор сам агонист вызывает индуцированное агонистом конформационное изменение рецептора, что приводит к десенсибилизации рецептора. [29]

Десенсибилизированные рецепторы могут вернуться в длительное открытое состояние, когда агонист связывается в присутствии положительного аллостерического модулятора, например PNU-120596. [30] Также есть данные, указывающие на то, что определенные молекулы шаперонов обладают регулирующим действием на эти рецепторы. [31]

Роли [ править ]

Субъединицы никотиновых рецепторов принадлежат к мультигенному семейству (16 членов у людей), и сборка комбинаций субъединиц приводит к большому количеству различных рецепторов (для получения дополнительной информации см. Базу данных Ligand-Gated Ion Channel ). Эти рецепторы с очень разными кинетическими , электрофизиологическими и фармакологическими свойствами реагируют на никотин по- разному, при очень разных эффективных концентрациях. Это функциональное разнообразие позволяет им принимать участие в двух основных типах нейротрансмиссии. Классическая синаптическая передача(проводная передача) включает высвобождение высоких концентраций нейромедиатора, воздействующего на непосредственно соседние рецепторы. Напротив, паракринная передача (объемная передача) включает нейротрансмиттеры, высвобождаемые окончаниями аксонов , которые затем диффундируют через внеклеточную среду, пока не достигнут своих рецепторов, которые могут быть отдаленными. [32] Никотиновые рецепторы также можно найти в разных синаптических местах; например, мышечный никотиновый рецептор всегда действует постсинаптически. Нейрональные формы рецептора могут быть обнаружены как постсинаптически (участвующие в классической нейротрансмиссии), так и пресинаптически [33], где они могут влиять на высвобождение множества нейротрансмиттеров.

Подразделения [ править ]

Идентифицировано 17 субъединиц nAChR позвоночных, которые подразделяются на субъединицы мышечного и нейронального типа. Однако, хотя субъединица / ген α 8 присутствует у видов птиц, таких как курица, она не присутствует у видов человека или млекопитающих. [34]

Субъединицы nAChR были разделены на 4 подсемейства (I-IV) на основании сходства в последовательности белков. [35] Кроме того, подсемейство III было разделено на 3 типа.

Нейронного типаМышечный тип
яIIIIIIV
α9 , α10α7 , α8123α1 , β1 , δ , γ , ε
α2 , α3 , α4 , α6β2 , β4β3 , α5
  • α гены: CHRNA1 (мышца), CHRNA2 (нейрональная), CHRNA3 , CHRNA4 , CHRNA5 , CHRNA6 , CHRNA7 , CHRNA8 , CHRNA9 , CHRNA10
  • β гены: CHRNB1 (мышца), CHRNB2 (нейрональный), CHRNB3 , CHRNB4
  • Другие гены: CHRND (дельта), CHRNE (эпсилон), CHRNG (гамма)

Нейрональные nAChR представляют собой трансмембранные белки, которые образуют пентамерные структуры, собранные из семейства субъединиц, состоящего из α 2 -α 10 и β 2 -β 4 . [36] Эти субъединицы были обнаружены с середины 1980-х до начала 1990-х годов, когда кДНК для нескольких субъединиц nAChR были клонированы из мозга крысы и курицы, что привело к идентификации одиннадцати различных генов (двенадцать у кур), которые кодируют нейронные субъединицы nAChR. ; Идентифицированные гены субъединиц были названы α 2 –α 10 (α 8 обнаружен только у кур) и β 2 –β 4 . [37]Также было обнаружено, что различные комбинации субъединиц могут образовывать функциональные nAChR, которые могут активироваться ацетилхолином и никотином , а различные комбинации субъединиц генерируют подтипы nAChR с различными функциональными и фармакологическими свойствами. [38] При экспрессии по отдельности α 7 , α 8 , α 9 и α 10 способны образовывать функциональные рецепторы, но для других α-субъединиц требуется присутствие β-субъединиц для формирования функциональных рецепторов. [36] У млекопитающих субъединицы nAchR кодируются 17 генами, из которых девять генов, кодирующих α-субъединицы, и три кодирующие β-субъединицы, экспрессируются в головном мозге. β 2субъединицы nAChR (β 2 nAChR) и α 7 nAChR широко экспрессируются в головном мозге, тогда как другие субъединицы nAChR имеют более ограниченную экспрессию. [39]

CHRNA5 / A3 / B4 [ редактировать ]

Важный кластер генов nAchR (CHRNA5 / A3 / B4) содержит гены, кодирующие α 5 , α3 и & beta ; 4 субъединиц. Генетические исследования выявили однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в хромосомном локусе, кодирующем эти три гена nAChR, как факторы риска никотиновой зависимости , рака легких , хронической обструктивной болезни легких , алкоголизма и заболеваний периферических артерий . [36] [40] Гены субъединицы nAChR CHRNA5 / A3 / B4 обнаруживаются в плотном кластере в хромосомной области 15q24-25. Субъединицы nAChR, кодируемые этим локусом, образуют преобладающие подтипы никотиновых рецепторов, экспрессируемые в периферической нервной системе (ПНС) и другой ключевой центральной нервной системе (ЦНС).сайты, такие как медиальная габенула , структура между лимбическим передним мозгом и средним мозгом, участвующая в основных холинергических путях. [36] Дальнейшие исследования генов CHRNA5 / A3 / B4 показали, что «нейрональные» гены nAChR также экспрессируются в ненейрональных клетках, где они участвуют в различных фундаментальных процессах, таких как воспаление. [41] Гены CHRNA5 / A3 / B4 коэкспрессируются во многих типах клеток, а транскрипционная активность промоторных областей трех генов регулируется многими из одних и тех же факторов транскрипции, демонстрируя, что их кластеризация может отражать контроль экспрессии генов. . [36]

CHRNA6 / CHRNB3 [ править ]

CHRNB3 и CHRNA6 также сгруппированы в кластер генов, расположенный на 8p11. [40] Многочисленные исследования показали, что SNPS в CHRNB3 – CHRNA6 были связаны с никотиновой зависимостью и курением, например, два SNP в CHRNB3, rs6474413 и rs10958726. [40] Генетические вариации в этом регионе также отражают подверженность влиянию злоупотребления наркотиками, включая кокаин и алкоголь. [42] Никотиновые рецепторы, содержащие субъединицы α 6 или β 3, экспрессируемые в областях мозга, особенно в вентральной области покрышки и черной субстанции , важны для лекарственного поведения из-за их роли в высвобождении дофамина . [43]Генетическая изменчивость этих генов может изменять чувствительность к наркотикам, вызывающим злоупотребление, множеством способов, включая изменение аминокислотной структуры белка или изменение регуляции транскрипции и трансляции. [42]

CHRNA4 / CHRNB2 [ править ]

Другие хорошо изученные гены nAChR включают CHRNA4 и CHRNB2, которые были связаны как гены аутосомно-доминантной ночной лобной эпилепсии (ADNFLE) . [40] [44] Обе эти субъединицы nAChR присутствуют в головном мозге, и появление мутаций в этих двух субъединицах вызывает генерализованный тип эпилепсии. Примеры включают вставную мутацию 776ins3 CHRNA4, которая связана с ночными припадками и психическими расстройствами, и мутацию I312M CHRNB2, которая, по-видимому, вызывает не только эпилепсию, но и очень специфические когнитивные нарушения, такие как дефицит обучения и памяти. [44] [45]Между этими двумя генами существует естественная генетическая изменчивость, и анализ однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) и других модификаций генов показывает более высокую изменчивость в гене CHRNA4, чем в гене CHRNB2, подразумевая, что nAChR β 2 , белок, кодируемый CHRNB2, ассоциирует с большим количеством субъединиц, чем α 4 . Также сообщалось, что CHRNA2 является третьим кандидатом на ночные судороги лобных долей. [40] [44]

CHRNA7 [ править ]

Некоторые исследования показали связь между CHRNA7 и эндофенотипами психических расстройств и зависимости от никотина, что способствует значительному клиническому значимости альфа 7 и исследование делается на него. [44] CHRNA7 был одним из первых генов, которые считались связанными с шизофренией . Исследования выявили несколько полиморфизмов промотора CHRNA7, которые снижают транскрипционную активность генов, что связано с шизофренией, что согласуется с обнаружением сниженных уровней nAChR a7 в мозге пациентов с шизофренией. [44] Оба подтипа нАХР, α 4 β 2 и α 7, было обнаружено, что в патологоанатомических исследованиях пациентов с шизофренией значительно снизилось. [46] Кроме того, уровень курения значительно выше у больных шизофренией, что означает, что курение никотина может быть формой самолечения. [47]

Известные варианты [ править ]

Никотиновые рецепторы представляют собой пентамеры этих субъединиц; т.е. каждый рецептор содержит пять субъединиц. Таким образом, существует огромный потенциал вариации этих субъединиц. Однако некоторые из них встречаются чаще, чем другие. Наиболее широко выраженные подтипы включают (α 1 ) 2 β 1 δε (взрослый мышечный тип), (α 3 ) 2 (β 4 ) 3 (ганглиозный тип), (α 4 ) 2 (β 2 ) 3 (CNS- тип) и (α 7 ) 5 (другой тип ЦНС). [48] Ниже приводится сравнение:

Рецепторного типаМесто расположенияЭффект; функцииНикотиновые агонистыНикотиновые антагонисты
Тип мышц :
(α 1 ) 2 β 1 δε [48]
или
(α 1 ) 2 β 1 δγ		Нервно-мышечное соединениеВПСП , в основном за счет повышенной проницаемости для Na + и K +
  • ацетилхолин [3]
  • карбахол
  • суксаметоний
  • α-бунгаротоксин [49]
  • α-конотоксин
  • тубокурарин [3]
  • панкуроний
  • атракурий *
Тип ганглия :
(α 3 ) 2 (β 4 ) 3		вегетативные ганглииВПСП , в основном за счет повышенной проницаемости для Na + и K +
  • ацетилхолин [3]
  • карбахол
  • никотин [3]
  • эпибатидин
  • диметилфенилпиперазиний
  • бупропион
  • 18-метоксикоронаридин
  • Декстрометорфан
  • гексаметоний
  • ибогаин
  • мекамиламин [3] [49]
  • триметафан
Гетеромерный тип ЦНС:
(α 4 ) 2 (β 2 ) 3		МозгПост- и пресинаптическое возбуждение , [48] , главным образом, увеличение Na + и К + проницаемости. Основной подтип, связанный с воздействием никотина на усиление внимания и поощрение, а также с патофизиологией никотиновой зависимости. [50] [51] [52]
  • ацетилхолин
  • цитизин
  • эпибатидин
  • никотин
  • нифене
  • варениклин
  • α-конотоксин
  • Декстрометорфан
  • дигидро-β-эритроидин
  • мекамиламин
  • бупропион
Далее по типу ЦНС:
(α 3 ) 2 (β 4 ) 3
МозгПост- и пресинаптическое возбуждение
  • ацетилхолин
  • цитизин
  • эпибатидин
  • никотин
  • Декстрометорфан
  • гексаметоний
  • мекамиламин
  • тубокурарин
  • бупропион
Гомомерный тип ЦНС:
(α 7 ) 5
МозгПост- и пресинаптическое возбуждение , [48] ​​в основном за счет увеличения проницаемости для Na + , K + и Ca 2+ . Основной подтип, участвующий в некоторых когнитивных эффектах никотина. [53] Более того, активация (α 7 ) 5 может улучшить ответ нервно-сосудистого сопряжения при нейродегенеративных заболеваниях [54] и нейрогенез при ишемическом инсульте. [55] Также участвует в проангиогенных эффектах никотина и ускоряет прогрессирование хронического заболевания почек у курильщиков. [56] [57] [58]
  • ацетилхолин
  • холин
  • никотин
  • Цитизин
  • эпибатидин
  • диметилфенилпиперазиний
  • varenicline
  • α-bungarotoxin[3]
  • amantadine
  • Dextromethorphan
  • mecamylamine
  • memantine
  • methylcaconitine

See also[edit]

  • Muscarinic acetylcholine receptor
  • Muscarinic agonist
  • Muscarinic antagonist
  • Nicotinic agonist
  • Nicotinic antagonist

References[edit]

  1. ^ Lu B, Kwan K, Levine YA, Olofsson PS, Yang H, Li J, et al. (August 2014). "α7 nicotinic acetylcholine receptor signaling inhibits inflammasome activation by preventing mitochondrial DNA release". Molecular Medicine. 20 (1): 350–8. doi:10.2119/molmed.2013.00117. PMC 4153835. PMID 24849809.
  2. ^ Yamamoto I (1999). "Nicotine to Nicotinoids: 1962 to 1997". Nicotinoid Insecticides and the Nicotinic Acetylcholine Receptor. pp. 3–27. doi:10.1007/978-4-431-67933-2_1. ISBN 978-4-431-68011-6.
  3. ^ a b c d e f g h i j k Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, Hall WC, LaMantia A, McNamara JO, White LE (2008). Neuroscience (4th ed.). Sinauer Associates. pp. 122–6. ISBN 978-0-87893-697-7.
  4. ^ a b c d e f Siegel GJ, Agranoff BW, Fisher SK, Albers RW, Uhler MD (1999). "Basic Neurochemistry: Molecular, Cellular and Medical Aspects". GABA Receptor Physiology and Pharmacology (6th ed.). American Society for Neurochemistry. Retrieved 2008-10-01.
  5. ^ a b c Itier V, Bertrand D (August 2001). "Neuronal nicotinic receptors: from protein structure to function". FEBS Letters. 504 (3): 118–25. doi:10.1016/s0014-5793(01)02702-8. PMID 11532443.
  6. ^ Ishii M, Kurachi Y (1 October 2006). "Muscarinic acetylcholine receptors". Current Pharmaceutical Design. 12 (28): 3573–81. doi:10.2174/138161206778522056. PMID 17073660.
  7. ^ Lott EL, Jones EB (2020). "Cholinergic Toxicity". StatPearls. StatPearls Publishing. PMID 30969605.
  8. ^ Kabbani N, Nordman JC, Corgiat BA, Veltri DP, Shehu A, Seymour VA, Adams DJ (December 2013). "Are nicotinic acetylcholine receptors coupled to G proteins?". BioEssays. 35 (12): 1025–34. doi:10.1002/bies.201300082. PMID 24185813.
  9. ^ Henderson CG, Ungar A (April 1978). "Effect of cholinergic antagonists on sympathetic ganglionic transmission of vasomotor reflexes from the carotid baroreceptors and chemoreceptors of the dog". The Journal of Physiology. 277 (1): 379–385. doi:10.1113/jphysiol.1978.sp012278.
  10. ^ a b Unwin N (March 2005). "Refined structure of the nicotinic acetylcholine receptor at 4A resolution". Journal of Molecular Biology. 346 (4): 967–89. doi:10.1016/j.jmb.2004.12.031. PMID 15701510.
  11. ^ Cascio M (May 2004). "Structure and function of the glycine receptor and related nicotinicoid receptors". The Journal of Biological Chemistry. 279 (19): 19383–6. doi:10.1074/jbc.R300035200. PMID 15023997.
  12. ^ Giniatullin R, Nistri A, Yakel JL (July 2005). "Desensitization of nicotinic ACh receptors: shaping cholinergic signaling". Trends in Neurosciences. 28 (7): 371–8. doi:10.1016/j.tins.2005.04.009. PMID 15979501.
  13. ^ Brejc K, van Dijk WJ, Klaassen RV, Schuurmans M, van Der Oost J, Smit AB, Sixma TK (May 2001). "Crystal structure of an ACh-binding protein reveals the ligand-binding domain of nicotinic receptors". Nature. 411 (6835): 269–76. Bibcode:2001Natur.411..269B. doi:10.1038/35077011. PMID 11357122.
  14. ^ Zouridakis M, Giastas P, Zarkadas E, Chroni-Tzartou D, Bregestovski P, Tzartos SJ (November 2014). "Crystal structures of free and antagonist-bound states of human α9 nicotinic receptor extracellular domain". Nature Structural & Molecular Biology. 21 (11): 976–80. doi:10.1038/nsmb.2900. PMID 25282151.
  15. ^ Morales-Perez CL, Noviello CM, Hibbs RE (October 2016). "X-ray structure of the human α4β2 nicotinic receptor". Nature. 538 (7625): 411–415. Bibcode:2016Natur.538..411M. doi:10.1038/nature19785. PMC 5161573. PMID 27698419.
  16. ^ Squire L (2003). Fundamental neuroscience (2nd ed.). Amsterdam: Acad. Press. p. 1426. ISBN 978-0-12-660303-3.
  17. ^ a b Colquhoun D, Sivilotti LG (June 2004). "Function and structure in glycine receptors and some of their relatives". Trends in Neurosciences. 27 (6): 337–44. CiteSeerX 10.1.1.385.3809. doi:10.1016/j.tins.2004.04.010. PMID 15165738.
  18. ^ Aidley DJ (1998). The physiology of excitable cells (4th ed.). Cambridge, UK: Cambridge University Press. ISBN 978-0521574150. OCLC 38067558.[page needed]
  19. ^ Beker F, Weber M, Fink RH, Adams DJ (September 2003). "Muscarinic and nicotinic ACh receptor activation differentially mobilize Ca2+ in rat intracardiac ganglion neurons". Journal of Neurophysiology. 90 (3): 1956–64. doi:10.1152/jn.01079.2002. PMID 12761283.
  20. ^ Weber M, Motin L, Gaul S, Beker F, Fink RH, Adams DJ (January 2005). "Intravenous anesthetics inhibit nicotinic acetylcholine receptor-mediated currents and Ca2+ transients in rat intracardiac ganglion neurons". British Journal of Pharmacology. 144 (1): 98–107. doi:10.1038/sj.bjp.0705942. PMC 1575970. PMID 15644873.
  21. ^ Mishina M, Takai T, Imoto K, Noda M, Takahashi T, Numa S, et al. (May 1986). "Molecular distinction between fetal and adult forms of muscle acetylcholine receptor". Nature. 321 (6068): 406–11. Bibcode:1986Natur.321..406M. doi:10.1038/321406a0. PMID 2423878.
  22. ^ Einav T, Phillips R (April 2017). "Monod-Wyman-Changeux Analysis of Ligand-Gated Ion Channel Mutants". The Journal of Physical Chemistry B. 121 (15): 3813–3824. arXiv:1701.06122. Bibcode:2017arXiv170106122E. doi:10.1021/acs.jpcb.6b12672. PMC 5551692. PMID 28134524.
  23. ^ Levitt M, Sander C, Stern PS (February 1985). "Protein normal-mode dynamics: trypsin inhibitor, crambin, ribonuclease and lysozyme". Journal of Molecular Biology. 181 (3): 423–47. doi:10.1016/0022-2836(85)90230-x. PMID 2580101.
  24. ^ Samson AO, Levitt M (April 2008). "Inhibition mechanism of the acetylcholine receptor by alpha-neurotoxins as revealed by normal-mode dynamics". Biochemistry. 47 (13): 4065–70. doi:10.1021/bi702272j. PMC 2750825. PMID 18327915.
  25. ^ a b Pitchford S, Day JW, Gordon A, Mochly-Rosen D (November 1992). "Nicotinic acetylcholine receptor desensitization is regulated by activation-induced extracellular adenosine accumulation". The Journal of Neuroscience. 12 (11): 4540–4. doi:10.1523/JNEUROSCI.12-11-04540.1992. PMC 6576003. PMID 1331363.
  26. ^ Huganir RL, Greengard P (February 1983). "cAMP-dependent protein kinase phosphorylates the nicotinic acetylcholine receptor". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 80 (4): 1130–4. Bibcode:1983PNAS...80.1130H. doi:10.1073/pnas.80.4.1130. PMC 393542. PMID 6302672.
  27. ^ Safran A, Sagi-Eisenberg R, Neumann D, Fuchs S (August 1987). "Phosphorylation of the acetylcholine receptor by protein kinase C and identification of the phosphorylation site within the receptor delta subunit". The Journal of Biological Chemistry. 262 (22): 10506–10. PMID 3038884.
  28. ^ Hopfield JF, Tank DW, Greengard P, Huganir RL (December 1988). "Functional modulation of the nicotinic acetylcholine receptor by tyrosine phosphorylation". Nature. 336 (6200): 677–80. Bibcode:1988Natur.336..677H. doi:10.1038/336677a0. PMID 3200319.
  29. ^ Barrantes FJ (September 1978). "Agonist-mediated changes of the acetylcholine receptor in its membrane environment". Journal of Molecular Biology. 124 (1): 1–26. doi:10.1016/0022-2836(78)90144-4. PMID 712829.
  30. ^ Hurst RS, Hajós M, Raggenbass M, Wall TM, Higdon NR, Lawson JA, et al. (April 2005). "A novel positive allosteric modulator of the alpha7 neuronal nicotinic acetylcholine receptor: in vitro and in vivo characterization". The Journal of Neuroscience. 25 (17): 4396–405. doi:10.1523/JNEUROSCI.5269-04.2005. PMC 6725110. PMID 15858066.
  31. ^ Sadigh-Eteghad S, Majdi A, Talebi M, Mahmoudi J, Babri S (May 2015). "Regulation of nicotinic acetylcholine receptors in Alzheimer׳s disease: a possible role of chaperones". European Journal of Pharmacology. 755: 34–41. doi:10.1016/j.ejphar.2015.02.047. PMID 25771456.
  32. ^ Picciotto MR, Higley MJ, Mineur YS (October 2012). "Acetylcholine as a neuromodulator: cholinergic signaling shapes nervous system function and behavior". Neuron. 76 (1): 116–29. doi:10.1016/j.neuron.2012.08.036. PMC 3466476. PMID 23040810.
  33. ^ Wonnacott S (February 1997). "Presynaptic nicotinic ACh receptors". Trends in Neurosciences. 20 (2): 92–8. doi:10.1016/S0166-2236(96)10073-4. PMID 9023878.
  34. ^ Graham A, Court JA, Martin-Ruiz CM, Jaros E, Perry R, Volsen SG, et al. (2002). "Immunohistochemical localization of nicotinic acetylcholine receptor subunits in human cerebellum". Neuroscience. 113 (3): 493–507. doi:10.1016/S0306-4522(02)00223-3. PMID 12150770.
  35. ^ Le Novère N, Changeux JP (February 1995). "Molecular evolution of the nicotinic acetylcholine receptor: an example of multigene family in excitable cells". Journal of Molecular Evolution. 40 (2): 155–72. Bibcode:1995JMolE..40..155L. doi:10.1007/BF00167110. PMID 7699721.
  36. ^ a b c d e Improgo MR, Scofield MD, Tapper AR, Gardner PD (October 2010). "The nicotinic acetylcholine receptor CHRNA5/A3/B4 gene cluster: dual role in nicotine addiction and lung cancer". Progress in Neurobiology. 92 (2): 212–26. doi:10.1016/j.pneurobio.2010.05.003. PMC 2939268. PMID 20685379.
  37. ^ Tammimäki A, Horton WJ, Stitzel JA (October 2011). "Recent advances in gene manipulation and nicotinic acetylcholine receptor biology". Biochemical Pharmacology. 82 (8): 808–19. doi:10.1016/j.bcp.2011.06.014. PMC 3162071. PMID 21704022.
  38. ^ Graham A, Court JA, Martin-Ruiz CM, Jaros E, Perry R, Volsen SG, et al. (September 2002). "Immunohistochemical localization of nicotinic acetylcholine receptor subunits in human cerebellum". Neuroscience. 113 (3): 493–507. doi:10.1016/S0306-4522(02)00223-3. PMID 12150770.
  39. ^ Changeux JP (June 2010). "Nicotine addiction and nicotinic receptors: lessons from genetically modified mice". Nature Reviews. Neuroscience. 11 (6): 389–401. doi:10.1038/nrn2849. PMID 20485364.
  40. ^ a b c d e Greenbaum L, Lerer B (October 2009). "Differential contribution of genetic variation in multiple brain nicotinic cholinergic receptors to nicotine dependence: recent progress and emerging open questions". Molecular Psychiatry. 14 (10): 912–45. doi:10.1038/mp.2009.59. PMID 19564872.
  41. ^ Gahring LC, Rogers SW (January 2006). "Neuronal nicotinic acetylcholine receptor expression and function on nonneuronal cells". The AAPS Journal. 7 (4): E885-94. doi:10.1208/aapsj070486. PMC 2750958. PMID 16594641.
  42. ^ a b Kamens HM, Corley RP, Richmond PA, Darlington TM, Dowell R, Hopfer CJ, et al. (September 2016). "Evidence for Association Between Low Frequency Variants in CHRNA6/CHRNB3 and Antisocial Drug Dependence". Behavior Genetics. 46 (5): 693–704. doi:10.1007/s10519-016-9792-4. PMC 4975622. PMID 27085880.
  43. ^ Grady SR, Salminen O, Laverty DC, Whiteaker P, McIntosh JM, Collins AC, Marks MJ (October 2007). "The subtypes of nicotinic acetylcholine receptors on dopaminergic terminals of mouse striatum". Biochemical Pharmacology. 74 (8): 1235–46. doi:10.1016/j.bcp.2007.07.032. PMC 2735219. PMID 17825262.
  44. ^ a b c d e Steinlein OK, Bertrand D (November 2008). "Neuronal nicotinic acetylcholine receptors: from the genetic analysis to neurological diseases". Biochemical Pharmacology. 76 (10): 1175–83. doi:10.1016/j.bcp.2008.07.012. PMID 18691557.
  45. ^ Bertrand D, Elmslie F, Hughes E, Trounce J, Sander T, Bertrand S, Steinlein OK (December 2005). "The CHRNB2 mutation I312M is associated with epilepsy and distinct memory deficits". Neurobiology of Disease. 20 (3): 799–804. doi:10.1016/j.nbd.2005.05.013. PMID 15964197.
  46. ^ Breese CR, Lee MJ, Adams CE, Sullivan B, Logel J, Gillen KM, et al. (October 2000). "Abnormal regulation of high affinity nicotinic receptors in subjects with schizophrenia". Neuropsychopharmacology. 23 (4): 351–64. doi:10.1016/S0893-133X(00)00121-4. PMID 10989262.
  47. ^ McLean SL, Grayson B, Idris NF, Lesage AS, Pemberton DJ, Mackie C, Neill JC (April 2011). "Activation of α7 nicotinic receptors improves phencyclidine-induced deficits in cognitive tasks in rats: implications for therapy of cognitive dysfunction in schizophrenia". European Neuropsychopharmacology. 21 (4): 333–43. doi:10.1016/j.euroneuro.2010.06.003. hdl:10454/8464. PMID 20630711.
  48. ^ a b c d Rang HP (2003). Pharmacology (5th ed.). Edinburgh: Churchill Livingstone. ISBN 978-0-443-07145-4.[page needed]
  49. ^ a b Neurosci.pharm - MBC 3320 Acetylcholine Archived 2007-12-27 at the Wayback Machine
  50. ^ Sarter M (August 2015). "Behavioral-Cognitive Targets for Cholinergic Enhancement". Current Opinion in Behavioral Sciences. 4: 22–26. doi:10.1016/j.cobeha.2015.01.004. PMC 5466806. PMID 28607947.
  51. ^ Wu J, Gao M, Shen JX, Shi WX, Oster AM, Gutkin BS (October 2013). "Cortical control of VTA function and influence on nicotine reward". Biochemical Pharmacology. 86 (8): 1173–80. doi:10.1016/j.bcp.2013.07.013. PMID 23933294.
  52. ^ "Nicotine: Biological activity". IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. Retrieved 7 February 2016. Kis as follows; α2β4=9900nM [5], α3β2=14nM [1], α3β4=187nM [1], α4β2=1nM [4,6]. Due to the heterogeneity of nACh channels we have not tagged a primary drug target for nicotine, although the α4β2 is reported to be the predominant high affinity subtype in the brain which mediates nicotine addiction [2-3].
  53. ^ Levin ED (May 2012). "α7-Nicotinic receptors and cognition". Current Drug Targets. 13 (5): 602–6. doi:10.2174/138945012800398937. PMID 22300026.
  54. ^ Sadigh-Eteghad S, Mahmoudi J, Babri S, Talebi M (November 2015). "Effect of alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor activation on beta-amyloid induced recognition memory impairment. Possible role of neurovascular function". Acta Cirurgica Brasileira. 30 (11): 736–42. doi:10.1590/S0102-865020150110000003. PMID 26647792.
  55. ^ Wang J, Lu Z, Fu X, Zhang D, Yu L, Li N, et al. (May 2017). "Alpha-7 Nicotinic Receptor Signaling Pathway Participates in the Neurogenesis Induced by ChAT-Positive Neurons in the Subventricular Zone". Translational Stroke Research. 8 (5): 484–493. doi:10.1007/s12975-017-0541-7. PMC 5704989. PMID 28551702.
  56. ^ Lee J, Cooke JP (November 2012). "Nicotine and pathological angiogenesis". Life Sciences. 91 (21–22): 1058–64. doi:10.1016/j.lfs.2012.06.032. PMC 3695741. PMID 22796717.
  57. ^ Jain G, Jaimes EA (October 2013). "Nicotine signaling and progression of chronic kidney disease in smokers". Biochemical Pharmacology. 86 (8): 1215–23. doi:10.1016/j.bcp.2013.07.014. PMC 3838879. PMID 23892062.
  58. ^ Mihalak KB, Carroll FI, Luetje CW (September 2006). "Varenicline is a partial agonist at alpha4beta2 and a full agonist at alpha7 neuronal nicotinic receptors". Molecular Pharmacology. 70 (3): 801–5. doi:10.1124/mol.106.025130. PMID 16766716.

External links[edit]

  • Media related to Nicotinic acetylcholine receptors at Wikimedia Commons
  • Calculated spatial position of Nicotinic acetylcholine receptor in the lipid bilayer