Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
HN1 ( бис (2-хлорэтил) этиламин )
HN2 ( бис (2-хлорэтил) метиламин , мустин)
HN3 ( трис (2-хлорэтил) амин )

Азотные иприты - это цитотоксические органические соединения с функциональной группой хлорэтиламина (Cl (CH 2 ) 2 NR 2 ). [1] Хотя первоначально они производились как боевые отравляющие вещества, [2] [3] они были первыми химиотерапевтическими средствами для лечения рака. [4] Азотные иприты - это неспецифические агенты алкилирования ДНК .

Химическая война [ править ]

Во время горчицы азота Второй мировой войны были изучены в Йельской школе медицины по Альфред Гилман и Луи Гудман и классифицировали клинические испытания человека азота горчицы для лечения лимфомы началась в декабре 1942 года [5] Кроме того, во время Второй мировой войны, инцидент во время воздушного налета на Бари, Италия , привел к выбросу горчичного газа , от которого пострадали несколько сотен солдат и мирных жителей. [6] Медицинское обследование выживших показало уменьшение количества лимфоцитов. [7]После окончания Второй мировой войны инцидент в Бари и исследования Йельской группы в конечном итоге совпали, что побудило поиск других подобных соединений. Благодаря использованию в предыдущих исследованиях азотистый иприт, известный как «HN2», стал первым химиотерапевтическим препаратом мустин .

Азотные горчицы не имеют отношения к горчичному растению или его острой сущности, аллилизотиоцианату ; название происходит от резкого запаха препаратов химического оружия. [8]

Примеры [ править ]

Азотистый горчичный препарат мустин (HN2) больше не используется в его первоначальной форме для внутривенного введения из-за чрезмерной токсичности. Другие разработанные азотные иприты включают циклофосфамид , хлорамбуцил , урамустин , мелфалан и бендамустин . [9] Бендамустин недавно снова стал эффективным химиотерапевтическим средством. [10]

Азотные иприты, которые можно использовать в целях химического оружия, строго регулируются. Обозначения их оружия: [11]

  • HN1: бис (2-хлорэтил) этиламин
  • HN2: бис (2-хлорэтил) метиламин
  • HN3: Трис (2-хлорэтил) амин

Нор-горчица может использоваться при синтезе препаратов пиперазина. Например, мазапертин , арипипразол и флуанизон . Канфосфамид также производился из горчицы .

Были также приготовлены некоторые азотные иприты опиатов, хотя они не известны как противоопухолевые средства. Примеры включают Chlornaltrexamine и Chloroxymorphamine .

Механизм действия [ править ]

Азотные иприты (NM) образуют циклические ионы аминия ( азиридиновые кольца) за счет внутримолекулярного замещения хлорида азотом амина. Эта азиридиниевая группа затем алкилирует ДНК, как только она подвергается атаке нуклеофильного центра N-7 на основе гуанина. Вторая атака после вытеснения второго хлора формирует вторую стадию алкилирования, которая приводит к образованию межнитевых поперечных связей (ICL), как это было показано в начале 1960-х годов. В то время было предложено, чтобы ICL образовывались между атомом N-7 остатка гуанина в 5'-d (GC) последовательности. [12] [13] Позже было ясно продемонстрировано, что НМ образуют 1,3 ICL в 5'-d (GNC) последовательности. [14] [15] [16] [17]

Сильный цитотоксический эффект, вызванный образованием ICL, - вот что делает NMs эффективным химиотерапевтическим средством. Другими соединениями, используемыми в химиотерапии рака, которые обладают способностью образовывать ICL, являются цисплатин , митомицин С , кармустин и псорален . [18] Эти виды повреждений эффективно заставляют клетку подвергаться апоптозу через p53 , белок, который сканирует геном на наличие дефектов. Обратите внимание, что алкилирующие повреждения сами по себе не цитотоксичны и не вызывают напрямую гибель клеток.

Безопасность [ править ]

Азотные горчицы - сильные и стойкие агенты, вызывающие образование пузырей . Поэтому HN1, HN2, HN3 классифицируются как вещества Списка 1 в рамках Конвенции о химическом оружии . [19] Поэтому производство и использование строго ограничено. [20]

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Медицинский факультет Стэнфордского университета (2013 г.). «Азотная горчица для местного применения (мустарген)» . stanford.edu.
  • Калифорнийский университет в Лос-Анджелесе (2002 г.). «Brassica alba или Sinapis nigra» . ucla.edu.

Ссылки [ править ]

  1. ^ https://goldbook.iupac.org/terms/view/M04071
  2. ↑ Азотный горчичный газ был накоплен несколькими странами во время Второй мировой войны , но никогда не использовался в бою. Дэниел К. Киз; Джонатан Л. Бурштейн; Ричард Б. Шварц; Раймонд Э. Свентон (2004). Медицинский ответ на терроризм: готовность и клиническая практика . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс . п. 16. ISBN 978-0781749862 - через books.google.com.
  3. ^ Центры по контролю и профилактике заболеваний (4 апреля 2013 г.). "Факты о азотной иприте" . cdc.gov. Архивировано из оригинала на 3 сентября 2013 года . Проверено 12 сентября 2013 года .
  4. ^ Чабнер, Брюс А .; Робертс, Томас Г. (2005). «Химиотерапия и война с раком». Обзоры природы Рак . 5 (1): 65–72. DOI : 10.1038 / nrc1529 . PMID 15630416 . S2CID 205467419 .  
  5. Перейти ↑ Gilman A (май 1963 г.). «Первые клинические испытания азотистого иприта». Являюсь. J. Surg . 105 (5): 574–8. DOI : 10.1016 / 0002-9610 (63) 90232-0 . PMID 13947966 . 
  6. ^ Жюль Хирш, доктор медицины; Журнал Американской медицинской ассоциации (2006 г.). «Годовщина химиотерапии рака» . jamanetwork.com. С. 1, 518.
  7. Перейти ↑ Hirsch J (сентябрь 2006 г.). «Юбилей химиотерапии рака». ДЖАМА . 296 (12): 1518–20. DOI : 10,1001 / jama.296.12.1518 . PMID 17003400 . 
  8. ^ Ghorani-Азам, Адель; Балали-Настроение, Махди (1 декабря 2015 г.). «Клиническая фармакология и токсикология соединений горчицы» . Фундаментальная и клиническая токсикология соединений горчицы . Springer . п. 64. ISBN 9783319238746. Проверено 12 марта 2019 г. - через Google Книги.
  9. ^ Mattes, WB; Hartley, JA; Кон, KW (1986). «Селективность ДНК-последовательности алкилирования гуанин – N7 азотистыми ипритами» . Исследования нуклеиновых кислот . 14 (7): 2971–2987. DOI : 10.1093 / NAR / 14.7.2971 . PMC 339715 . PMID 3960738 .  
  10. ^ Cheson BD, Rummel MJ (март 2009). «Бендамустин: возрождение старого наркотика» . J. Clin. Онкол . 27 (9): 1492–501. DOI : 10.1200 / JCO.2008.18.7252 . PMID 19224851 . 
  11. ^ Университет Дарема . «ГРАФИК 1 ХИМИЧЕСКИЕ ВЕЩЕСТВА» (PDF) . dur.ac.uk.
  12. ^ Geiduschek EP (июль 1961). « » Реверсивная «ДНК» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 47 (7): 950–5. Bibcode : 1961PNAS ... 47..950G . DOI : 10.1073 / pnas.47.7.950 . PMC 221307 . PMID 13704192 .  
  13. ^ Brookes P, Лоли PD (сентябрь 1961). «Реакция моно- и бифункциональных алкилирующих агентов с нуклеиновыми кислотами» . Биохим. Дж . 80 (3): 496–503. DOI : 10.1042 / bj0800496 . PMC 1243259 . PMID 16748923 .  
  14. ^ Миллард JT, Raucher S, Хопкинс PB (1990). «Мехлорэтамин перекрестно связывает остатки дезоксигуанозина в 5'-GNC последовательностях в дуплексных фрагментах ДНК». Журнал Американского химического общества . 112 (6): 2459–60. DOI : 10.1021 / ja00162a079 .
  15. ^ Каток С.М., Соломон М.С., Тэйлор МДж, Rajur СО, Маклоглин LW, Хопкинс РВ (1993). «Ковалентная структура межцепочечной перекрестной связи ДНК, индуцированной азотом ипритом: связь N7-N7 остатков дезоксигуанозина в дуплексной последовательности 5'-d (GNC)». Журнал Американского химического общества . 115 (7): 2551–7. DOI : 10.1021 / ja00060a001 .
  16. ^ Донг Кью, Барский Д., Колвин М.Э. и др. (Декабрь 1995 г.). «Структурная основа для индуцированного фосфорамидом иприта межцепочечного сшивания ДНК на 5'-d (GAC)» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 92 (26): 12170–4. Bibcode : 1995PNAS ... 9212170D . DOI : 10.1073 / pnas.92.26.12170 . PMC 40318 . PMID 8618865 .  
  17. ^ Bauer GB, Povirk LF (март 1997). «Специфика и кинетика межцепочечного и внутрицепочечного бифункционального алкилирования азотистыми ипритами в последовательности GGC» . Nucleic Acids Res . 25 (6): 1211–8. DOI : 10.1093 / NAR / 25.6.1211 . PMC 146567 . PMID 9092631 .  
  18. ^ Guainazzi, A .; Шерер, OD (2010). «Использование синтетических межцепочечных сшивок ДНК для выяснения путей репарации и определения новых терапевтических мишеней для химиотерапии рака» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 67 (21): 3683–3697. DOI : 10.1007 / s00018-010-0492-6 . PMC 3732395 . PMID 20730555 .  
  19. ^ Организация по запрещению химического оружия . «Конвенция о химическом оружии: Список 1 токсичных химикатов» . opcw.org. Архивировано из оригинала на 2013-06-07.
  20. ^ Государственный департамент США , Бюро по контролю над вооружениями, проверке и соблюдению ; Министерство торговли США , Бюро промышленности и безопасности (май 2004 г.). «Введение в промышленное выполнение Конвенции о запрещении химического оружия» (PDF) . cwc.gov. Архивировано из оригинального (PDF) 20 октября 2013 года . Проверено 12 сентября 2013 . CS1 maint: multiple names: authors list (link)