Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Нодуларин
2-я структура пептида нодуларин-R.
Имена
Другие названия
Цикло [(2 S , 3 S , 4 E , 6 E , 8 S , 9 S ) -3-амино-9-метокси-2,6,8-триметил-10-фенил-4,6-декадиеноил-D- γ-глутамил- (2 Z ) -2- (метиламино) -2-бутеноил- (3 S ) -3-метил- D- β-аспартил- L- аргинил]
Идентификаторы
3D модель ( JSmol )
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ChemSpider
ECHA InfoCard100.150.290 Отредактируйте это в Викиданных
Номер ЕС
  • 621-437-9
КЕГГ
UNII
  • InChI = 1S / C41H60N8O10 / c1-8-31-38 (54) 48-34 (40 (57) 58) 26 (5) 36 (52) 46-29 (15-12-20-44-41 (42) 43) 37 (53) 45-28 (25 (4) 35 (51) 47-30 (39 (55) 56) 18-19-33 (50) 49 (31) 6) 17-16-23 (2) 21-24 (3) 32 (59-7) 22-27-13-10-9-11-14-27 / ч8-11,13-14,16-17,21,24-26,28-30, 32,34H, 12,15,18-20,22H2,1-7H3, (H, 45,53) (H, 46,52) (H, 47,51) (H, 48,54) (H, 55 , 56) (H, 57,58) (H4,42,43,44) / b17-16 +, 23-21 +, 31-8- / t24-, 25-, 26-, 28-, 29-, 30 +, 32-, 34 + / м0 / с1 ☒N
    Ключ: IXBQSRWSVIBXNC-HSKGSTCASA-N ☒N
  • C / C = C \ 1 / C (= O) N [C @ H] ([C @@ H] (C (= O) N [C @ H] (C (= O) N [C @ H]) ([C @@ H] (C (= O) N [C @ H] (CCC (= O) N1C) C (= O) O) C) / C = C / C (= C / [C @ H ] (C) [C @ H] (CC2 = CC = CC = C2) OC) / C) CCCNC (= N) N) C) C (= O) O
Характеристики
С 41 H 60 N 8 O 10
Молярная масса824,977  г · моль -1
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверить  ( что есть   ?)проверятьY☒N
Ссылки на инфобоксы

Нодулярины - сильнодействующие токсины, вырабатываемые цианобактериями Nodularia spumigena . [1] Эта водная фотосинтезирующая цианобактерия образует видимые колонии, которые появляются в виде цветения водорослей в солоноватых водоемах по всему миру. [2] Цветение Nodularia spumigena в конце лета - одно из крупнейших массовых проявлений цианобактерий в мире. Цианобактерии состоят из многих токсичных веществ, в первую очередь из микроцистинов и нодуляринов: эти два вещества сложно дифференцировать. Между ними существует значительная гомология структуры и функции, и микроцистины были изучены более подробно. Из-за этого факты из микроцистинов часто распространяются на нодулярины.[3]

Нодуларин-R является преобладающим вариантом токсина, хотя на сегодняшний день обнаружено 10 вариантов нодулярина. Нодулярины представляют собой циклические нерибосомные пентапептиды и содержат несколько необычных непротеиногенных аминокислот, таких как N-метилдидегидроаминомасляная кислота и β-аминокислота ADDA . Эти соединения являются относительно стабильными соединениями: свет, температура и микроволны мало способствуют разложению соединений. [4]

Нодулярины часто связывают с гастроэнтеритом, реакциями аллергического раздражения и заболеваниями печени. [5] Нодуларин-R известен как мощный гепатотоксин, который может нанести серьезный вред печени человека и других животных. Предел концентрации нодуляринов в питьевой воде (заимствованный из микроцистинов-LR) ВОЗ составляет 1,5 мкг / л. [6]

Физические свойства [ править ]

Нодуларин имеет молекулярную формулу C 41 H 60 N 8 O 10 и среднюю молекулярную массу 824,963 г / моль. Соединение имеет 8 определенных стереоцентров. [7] Это твердое вещество. В метаноле нодуларин растворяется в концентрации 2 мг / мл. [8] Токсины медленно разрушаются при температурах выше 104 ° F, pH меньше 1 и pH больше 9. [9] Нодулярины обычно устойчивы к разрушению в результате гидролиза и окисления в водных условиях. [10] Опасными продуктами разложения нодуляринов являются оксид углерода и диоксид углерода. [11]

Механизм действия [ править ]

Метаболизм [ править ]

Нодуларин в первую очередь нацелен на печень, хотя нодулярины также накапливаются в крови, кишечнике и почках. [12] В печени это нацеливание приводит к повреждению цитоскелета, некрозу и быстрому образованию пузырей в гепатоцитах . Гибель клеток и быстрое образование пузырей также разрушают более тонкие кровеносные сосуды печени. Повреждение приводит к скоплению крови в печени, что может привести к увеличению веса печени на 100%. От этого геморрагического шока наступает смерть от отравления нодулярином. Это быстродействующее действие, которое происходит в течение нескольких часов после приема высокой дозы [13].

На молекулярном уровне и более подробно нодулярин перерабатывается сложным образом, вызывая токсические эффекты. Во время пищеварения нодулярины диффундируют из тонкого кишечника в печень из-за активного поглощения неспецифическим переносчиком органических анионов в транспортной системе желчных кислот. Этот переносчик экспрессируется в желудочно-кишечном тракте, почках, головном мозге и печени. [14] Попадая в печень, нодуларин ингибирует три ключевых фермента, в частности каталитические единицы серин / треониновых протеинфосфатаз: протеинфосфатазу 1 (PP-1) и протеинфосфатазу 2A . (PP-2A) и протеинфосфатаза 3 (PP-3). [15] Эти ферменты действуют, удаляя фосфат из белка, подавляя функцию белка.

На нодулярине акцентируется внимание на ключевых участках взаимодействия с протеинфосфатазой, что приводит к ингибированию фермента.

Первоначальное нековалентное взаимодействие с участием боковой цепи ADDA (в частности, когда ADDA имеет двойную связь 6E) нодулярина и свободной D-глутамилкарбоксильной группы в циклической структуре фосфатазы является источником токсичности. Группа ADDA блокирует активность фермента (фосфатазы), взаимодействуя с гидрофобной бороздкой и препятствуя доступу субстрата к щели активного сайта. Взаимодействия токсин-фосфатазной связи (нодуларин-PP-1, нодуларин-PP-2A) чрезвычайно сильны. Это приводит к угнетению активности фермента. Следует отметить, что здесь нодулярины отличаются от микроцистинов: нодулярины нековалентно связываются с протеинфосфатазами, тогда как микроцистины связываются ковалентно. [16]

Дальнейшее взаимодействие включает ковалентную связь по Михаэлю электрофильного α, β ненасыщенного карбонила метилдегидроаланинового остатка на нодулярине с тиолом цистеина 273 на PP-1. [17] Хотя ковалентная связь на этапе 2 не важна для ингибирования активности фермента, она помогает опосредовать активность. Без этой ковалентной связи сродство нодулярина к фосфатазе снижается более чем в 10 раз. [18] Ингибирование протеинфосфатаз приводит к увеличению фосфорилирования цитоскелетных белков и белков, связанных с цитоскелетом. Гиперфосфорилирование промежуточных филаментов клетки, в частности цитокератина 8 и цитокератина 18, является основной причиной белкового дисбаланса. Белковый дисбаланс стимулирует перераспределение и перестройку этих белков, что изменяет морфологию всей клетки и целостность мембраны. Более конкретно, это перераспределение приводит к коллапсу актиновых микрофиламентов в цитоскелете гепатоцитов и смещению α -актинина и талина . Контакт с соседними клетками уменьшается, и синусоидальные капилляры теряют стабильность, что быстро приводит к внутрипеченочному кровоизлиянию и часто приводит к серьезным нарушениям функции печени или смерти. [19]

Реактивные окислители [ править ]

Нодулярины также участвуют в образовании реактивных окислительных форм (ROS), в частности супероксидных и гидроксильных радикалов, которые, следовательно, вызывают окислительное повреждение ДНК через перекисное окисление липидов, белков и ДНК по неизвестному механизму. [20]

Активность по развитию опухолей [ править ]

Нодулярины привлекают большое внимание как канцерогенная угроза, поскольку бактерии обладают активностью, вызывающей опухоль и способствующей развитию опухолей. Уровень их опухолевой активности намного выше, чем у микроцистинов; Полагают, что это связано с меньшей кольцевой структурой нодуляринов, что позволяет им легче проникать в гепатоциты. Эта активность, способствующая развитию опухоли, достигается за счет индуцированной экспрессии генов TNF-альфа и протоонкогенов , хотя точный механизм неизвестен. Кроме того, продукты гена-супрессора опухоли ретинобластомы и р53 инактивируются фосфорилированием (описано выше). Если опухолевый супрессор инактивирован, вероятно, произойдет рост опухоли.

С точки зрения общественного здравоохранения и эпидемиологии, существует корреляция первичного рака печени в районах Китая с нодуляринами и микроцистинами в воде прудов, канав, рек и неглубоких колодцев. [21]

Эксперименты на крысах, в которых животные подвергались воздействию нелетальных доз нодулярина, показали, что он является канцерогеном, вызывая опухоль и стимулируя опухоль. Это достигается ингибированием PP-1 и PP-2A. Нодулярины участвуют в экспрессии онкогенов и генов- супрессоров опухолей, фактора некроза опухолей альфа , c-jun , jun-B, jun-D, c-fos , fos-B и экспрессии генов fra-1 . Для лучшего понимания канцерогенности нодуляринов необходимо больше данных. [22]

Медицинские аспекты [ править ]

Симптомы [ править ]

Симптомы воздействия включают образование волдырей вокруг рта, боль в горле, головную боль, боль в животе, тошноту и рвоту, диарею, сухой кашель и пневмонию. [23] Если с течением времени принимать нелетальные дозы, повреждение печени может проявляться в виде хронических симптомов заболевания печени. Эти симптомы включают желтуху, легкое кровотечение, вздутие живота, психическую дезориентацию или спутанность сознания, сонливость или кому.

Нодулярины обычно поражают водные организмы, такие как рыбы и растения. Однако в некоторых случаях нодулярины упоминались в случаях смерти собак, овец и людей (Доусон и др.). Отравление нодулярином не очень распространено у людей: очень мало случаев было зарегистрировано и подтверждено как отравление нодулярином.

Экспозиция [ править ]

Нодулярины могут вызывать симптомы при приеме внутрь, вдыхании и чрескожном контакте. Методы воздействия включают аспирацию бактерий, попадание на кожу, проглатывание и / или вдыхание при занятиях любыми видами спорта, профессиональной рыбалке или бытовом использовании, например при принятии душа. [24] Обычные процессы очистки воды не полностью удаляют нодулярины и микроцистины из сырой воды. [25] Нодулярины также могут попадать в организм через загрязненную питьевую воду или загрязненные морепродукты. В частности, нодулярины были обнаружены в относительно высоких концентрациях в балтийских моллюсках, синей мидии, камбале, треске и спине трехколюшки и относительно более низкие концентрации в сельди и лососе. [26]Кроме того, было зарегистрировано, что нодулярины попадают в организм человека во время диализа почек в загрязненной воде. [27] Дующий ветер может распространять вещества от цветков цианобактерий на расстояние до 10 км, увеличивая зону потенциального воздействия.

Токсикология [ править ]

В настоящее время концентрация токсина обычно определяется как масса нодуляринов внутри клеток и растворенных в определенном объеме воды. Предварительная рекомендация по безопасности нодуляринов составляет 1 микрограмм / л. Оральная токсичность LD оценивается по микроцистинам и составляет 5 мг / кг. Токсичность нодуляринов, основанная на LD и ингаляционной токсичности, сравнима с токсичностью химических фосфорорганических нервно-паралитических агентов. [28]

Лечение [ править ]

Поскольку отравление нодулярином встречается редко и по-прежнему трудно окончательно отличить отравление от отравления нодулярином, стандартного метода лечения не существует. Кроме того, поскольку нодулярины и микроцистины вызывают быстрое и необратимое повреждение печени, терапия практически не имеет ценности. Хроническое воздействие низких концентраций также вредно для печени. [29] Следует соблюдать особые меры предосторожности, чтобы избежать воздействия. [30]

Исследования показали, что лечение мелатонином (доза: 15 мг / кг массы тела) во время и после него имеет защитные функции против окислительного стресса / повреждений, вызванных нодуляринами. (источник 121 из (# 1).

Безопасность [ править ]

В группу риска по отравлению нодулярином входят люди, животные и растения, живущие в радиусе 10 км от побережья и озер. Кроме того, повышенному риску подвержены люди 50 лет и старше.

Рекомендации по безопасности могут быть реализованы для снижения риска, в частности, включая стандарты чистоты питьевой воды. Доказано, что микроорганизмы эффективны в биоразложении и удалении нодуляринов, что может быть полезно для борьбы с цветением цианобактерий в общественных системах водоснабжения. Защитная одежда и физическое отсутствие участков с видимым цветением цианобактерий помогают снизить вероятность случайного воздействия.

Синтез [ править ]

Синтез нодуляринов в настоящее время изучен недостаточно. Биосинтез нодуляринов нерибосомный. Синтез осуществляется мультиферментными комплексами, такими как пептидные синтетазы, полипептидные синтазы и адаптирующие ферменты. [31]

История [ править ]

Первым задокументированным случаем отравления нодулярином было животное (овца) в Австралии в 1878 году. Химическая структура нодулярина-R была идентифицирована в 1988 году. В Каруару, Бразилия, в 1996 году диализные растворы из местного резервуара были загрязнены сине-зелеными водорослями. . Пациенты, получавшие гемодиализ, подвергались воздействию этих растворов, у 100 из 131 развилась острая печеночная недостаточность, а 52 из 131 пациента умерли после развития токсического гепатита. [32]

См. Также [ править ]

  • Микроцистины
  • Нерибосомальные пептиды
  • Циклические пептиды

Ссылки [ править ]

  1. ^ Сивонен К., Кононен К., Кармайкл В.В., Далем А.М., Райнхарт К.Л., Кивиранта Дж., Ниемела С.И. (1989). «Распространение гепатотоксической цианобактерии Nodularia spumigena в Балтийском море и структура токсина» . Прил. Environ. Microbiol . 55 (8): 1990–5. PMC  202992 . PMID  2506812 .
  2. ^ Чен, Юнь; Шен, Даньфэн; Фанг, Даньцзюнь (21 октября 2013 г.). «Нодулярины в отравлении». Clinica Chimica Acta . 425 : 18–29. DOI : 10.1016 / j.cca.2013.07.005 . PMID 23872223 . 
  3. ^ Чен, Юнь; Шен, Даньфэн; Фанг, Даньцзюнь (21 октября 2013 г.). «Нодулярины в отравлении». Clinica Chimica Acta . 425 : 18–29. DOI : 10.1016 / j.cca.2013.07.005 . PMID 23872223 . 
  4. ^ Чен, Юнь; Шен, Даньфэн; Фанг, Даньцзюнь (21 октября 2013 г.). «Нодулярины в отравлении». Clinica Chimica Acta . 425 : 18–29. DOI : 10.1016 / j.cca.2013.07.005 . PMID 23872223 . 
  5. Перейти ↑ Dawson, RM (1998). «Токсикология микроцистинов». Токсикон . 36 (7): 953–962. DOI : 10.1016 / S0041-0101 (97) 00102-5 . PMID 9690788 . 
  6. ^ "Нодуларин" . Вещества, представляющие биологический интерес, бактериальный токсин, природный токсин . SelfDecode . Проверено 30 апреля 2017 года . CS1 maint: обескураженный параметр ( ссылка )
  7. ^ "Нодуларин" . ChemSpider . Королевское химическое общество.
  8. ^ "Нодуларин" . Сигма-Олдрич . Сигма-Олдрич . Проверено 30 апреля 2017 . CS1 maint: обескураженный параметр ( ссылка )
  9. ^ "Нодуларин" . Вещества, представляющие биологический интерес, бактериальный токсин, природный токсин . SelfDecode . Проверено 30 апреля 2017 года . CS1 maint: обескураженный параметр ( ссылка )
  10. ^ "Нодуларин" . Вещества, представляющие биологический интерес, бактериальный токсин, природный токсин . SelfDecode . Проверено 30 апреля 2017 года . CS1 maint: обескураженный параметр ( ссылка )
  11. ^ "Нодуларин" . Открытая химическая база данных PubChem . Национальный институт здоровья.
  12. ^ Чен, Юнь; Шен, Даньфэн; Фанг, Даньцзюнь (21 октября 2013 г.). «Нодулярины в отравлении». Clinica Chimica Acta . 425 : 18–29. DOI : 10.1016 / j.cca.2013.07.005 . PMID 23872223 . 
  13. Перейти ↑ Dawson, RM (1998). «Токсикология микроцистинов». Токсикон . 36 (7): 953–962. DOI : 10.1016 / S0041-0101 (97) 00102-5 . PMID 9690788 . 
  14. ^ Зегура, Бояна; Стразер, Аля; Филипич, Метка (январь – апрель 2011 г.). «Генотоксичность и потенциальная канцерогенность токсинов цианобактерий - обзор». Обзоры в Mutation Research . 727 (1–2): 16–41. DOI : 10.1016 / j.mrrev.2011.01.002 . PMID 21277993 . 
  15. ^ Охта, Т; Sueoka, E; Иида, N; Комори, А; Suganuma, M; Нишиваки, Р. Татэмацу, М; Kim, SJ; Кармайкл, WW; Фудзики, Х (1994). «Нодуларин, мощный ингибитор протеинфосфатаз 1 и 2A, представляет собой новый канцероген в окружающей среде в печени крыс-самцов F344» . Исследования рака . 54 (24): 6402–6. PMID 7527297 . 
  16. ^ Чен, Юнь; Шен, Даньфэн; Фанг, Даньцзюнь (21 октября 2013 г.). «Нодулярины в отравлении». Clinica Chimica Acta . 425 : 18–29. DOI : 10.1016 / j.cca.2013.07.005 . PMID 23872223 . 
  17. ^ Чен, Юнь; Шен, Даньфэн; Фанг, Даньцзюнь (21 октября 2013 г.). «Нодулярины в отравлении». Clinica Chimica Acta . 425 : 18–29. DOI : 10.1016 / j.cca.2013.07.005 . PMID 23872223 . 
  18. Перейти ↑ Dawson, RM (1998). «Токсикология микроцистинов». Токсикон . 36 (7): 953–962. DOI : 10.1016 / S0041-0101 (97) 00102-5 . PMID 9690788 . 
  19. ^ Чен, Юнь; Шен, Даньфэн; Фанг, Даньцзюнь (21 октября 2013 г.). «Нодулярины в отравлении». Clinica Chimica Acta . 425 : 18–29. DOI : 10.1016 / j.cca.2013.07.005 . PMID 23872223 . 
  20. ^ Чен, Юнь; Шен, Даньфэн; Фанг, Даньцзюнь (21 октября 2013 г.). «Нодулярины в отравлении». Clinica Chimica Acta . 425 : 18–29. DOI : 10.1016 / j.cca.2013.07.005 . PMID 23872223 . 
  21. Перейти ↑ Dawson, RM (1998). «Токсикология микроцистинов». Токсикон . 36 (7): 953–962. DOI : 10.1016 / S0041-0101 (97) 00102-5 . PMID 9690788 . 
  22. ^ Зегура, Бояна; Стразер, Аля; Филипич, Метка (январь – апрель 2011 г.). «Генотоксичность и потенциальная канцерогенность токсинов цианобактерий - обзор». Обзоры в Mutation Research . 727 (1–2): 16–41. DOI : 10.1016 / j.mrrev.2011.01.002 . PMID 21277993 . 
  23. ^ "Как люди подвергаются воздействию цианобактерий и цианотоксинов?" . Данные о политике в отношении питательных веществ - воздействие на здоровье и экологию . EPA.gov. 2014-06-19.
  24. ^ Чен, Юнь; Шен, Даньфэн; Фанг, Даньцзюнь (21 октября 2013 г.). «Нодулярины в отравлении». Clinica Chimica Acta . 425 : 18–29. DOI : 10.1016 / j.cca.2013.07.005 . PMID 23872223 . 
  25. Перейти ↑ Dawson, RM (1998). «Токсикология микроцистинов». Токсикон . 36 (7): 953–962. DOI : 10.1016 / S0041-0101 (97) 00102-5 . PMID 9690788 . 
  26. ^ Чен, Юнь; Шен, Даньфэн; Фанг, Даньцзюнь (21 октября 2013 г.). «Нодулярины в отравлении». Clinica Chimica Acta . 425 : 18–29. DOI : 10.1016 / j.cca.2013.07.005 . PMID 23872223 . 
  27. Перейти ↑ Dawson, RM (1998). «Токсикология микроцистинов». Токсикон . 36 (7): 953–962. DOI : 10.1016 / S0041-0101 (97) 00102-5 . PMID 9690788 . 
  28. Перейти ↑ Dawson, RM (1998). «Токсикология микроцистинов». Токсикон . 36 (7): 953–962. DOI : 10.1016 / S0041-0101 (97) 00102-5 . PMID 9690788 . 
  29. ^ Зегура, Бояна; Стразер, Аля; Филипич, Метка (январь – апрель 2011 г.). «Генотоксичность и потенциальная канцерогенность токсинов цианобактерий - обзор». Обзоры в Mutation Research . 727 (1–2): 16–41. DOI : 10.1016 / j.mrrev.2011.01.002 . PMID 21277993 . 
  30. Перейти ↑ Dawson, RM (1998). «Токсикология микроцистинов». Токсикон . 36 (7): 953–962. DOI : 10.1016 / S0041-0101 (97) 00102-5 . PMID 9690788 . 
  31. ^ Зегура, Бояна; Стразер, Аля; Филипич, Метка (январь – апрель 2011 г.). «Генотоксичность и потенциальная канцерогенность токсинов цианобактерий - обзор». Обзоры в Mutation Research . 727 (1–2): 16–41. DOI : 10.1016 / j.mrrev.2011.01.002 . PMID 21277993 . 
  32. Перейти ↑ Dawson, RM (1998). «Токсикология микроцистинов». Токсикон . 36 (7): 953–962. DOI : 10.1016 / S0041-0101 (97) 00102-5 . PMID 9690788 .