Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Негомологичное соединение концов (NHEJ) и гомологичная рекомбинация (HR) у млекопитающих во время двухцепочечного разрыва ДНК

Негомологичное соединение концов ( NHEJ ) - это путь, который восстанавливает двухцепочечные разрывы в ДНК. NHEJ называют «негомологичным», потому что концы разрыва непосредственно лигируются без необходимости в гомологичной матрице, в отличие от гомологически направленной репарации , которая требует гомологичной последовательности для управления репарацией. Термин «негомологичное соединение концов» был придуман в 1996 году Муром и Хабером. [1]

NHEJ обычно управляется короткими гомологичными последовательностями ДНК, называемыми микрогомологиями. Эти микрогомологии часто присутствуют в одноцепочечных выступах на концах двухцепочечных разрывов. Когда свесы полностью совместимы, NHEJ обычно точно ремонтирует разрыв. [1] [2] [3] [4] Неточная репарация, приводящая к потере нуклеотидов, также может происходить, но гораздо чаще встречается, когда выступы несовместимы. Несоответствующий NHEJ может привести к транслокациям и слиянию теломер , отличительным признакам опухолевых клеток. [5]

Подразумевается, что реализации NHEJ существовали практически во всех биологических системах, и это преобладающий путь репарации двухцепочечных разрывов в клетках млекопитающих. [6] Однако у почкующихся дрожжей ( Saccharomyces cerevisiae ) гомологичная рекомбинация преобладает, когда организм выращивается в обычных лабораторных условиях.

Когда путь NHEJ инактивирован, двухцепочечные разрывы могут быть восстановлены более подверженным ошибкам путем, называемым микрогомологически опосредованным соединением концов (MMEJ). На этом пути конечная резекция выявляет короткие микрогомологии по обе стороны от разрыва, которые затем выравниваются для направления восстановления. [7] Это контрастирует с классическим NHEJ, в котором обычно используются микрогомологии, уже выставленные в одноцепочечных выступах на концах DSB. Ремонт с помощью MMEJ, следовательно, приводит к удалению последовательности ДНК между микрогомологиями.

У бактерий [ править ]

Многие виды бактерий, включая Escherichia coli , не имеют пути соединения концов и, таким образом, полностью полагаются на гомологичную рекомбинацию для восстановления двухцепочечных разрывов. Однако белки NHEJ были идентифицированы у ряда бактерий, включая Bacillus subtilis , Mycobacterium tuberculosis и Mycobacterium smegmatis . [8] [9] Бактерии используют удивительно компактную версию NHEJ, в которой все необходимые активности содержатся только в двух белках: гомодимере Ku и многофункциональной лигазе / полимеразе / нуклеазе LigD . [10] У микобактерий NHEJ гораздо более подвержен ошибкам, чем у дрожжей, с основаниями, которые часто добавляются и удаляются с концов двухцепочечных разрывов во время репарации. [9] Многие бактерии, обладающие белками NHEJ, проводят значительную часть своего жизненного цикла в стационарной гаплоидной фазе, в которой матрица для рекомбинации недоступна. [8] NHEJ, возможно, эволюционировал, чтобы помочь этим организмам пережить DSB, вызванные во время высыхания. [11] Corndog и Омега, два связанных mycobacteriophages из Mycobacterium Smegmatis , также кодируют Ku гомологов и использовать путь NHEJ к рециркуляризации их геномы во время инфекции. [12] В отличие от гомологичной рекомбинации, который широко изучался у бактерий, NHEJ был первоначально обнаружен у эукариот и был идентифицирован только у прокариот в последнее десятилетие.

У эукариот [ править ]

В отличие от бактерий, NHEJ у эукариот использует ряд белков , которые участвуют в следующих этапах:

Завершить привязку и привязку [ править ]

У дрожжей комплекс Mre11-Rad50-Xrs2 ( MRX ) рекрутируется в DSB на ранней стадии и, как полагают, способствует соединению концов ДНК. [13] Соответствующий комплекс млекопитающих Mre11-Rad50- Nbs1 ( MRN ) также участвует в NHEJ, но он может функционировать на нескольких этапах пути, помимо простого удерживания концов в непосредственной близости. [14] Считается также, что ДНК-PKcs участвует в мостиковом соединении концов во время NHEJ млекопитающих. [15]

Эукариотический Ku представляет собой гетеродимер, состоящий из Ku70 и Ku80 , и образует комплекс с ДНК-PKcs , который присутствует у млекопитающих, но отсутствует у дрожжей . Ku представляет собой молекулу в форме корзины, которая скользит по концу ДНК и перемещается внутрь. Ku может функционировать как стыковочный сайт для других белков NHEJ и, как известно, взаимодействует с комплексом ДНК-лигазы IV и XLF . [16] [17]

Завершить обработку [ править ]

Конечный процессинг включает удаление поврежденных или несовпадающих нуклеотидов нуклеазами и ресинтез ДНК-полимеразами. В этом шаге нет необходимости, если концы уже совместимы и имеют 3'-гидроксильные и 5'-фосфатные концы.

Мало что известно о функции нуклеаз в NHEJ. Artemis требуется для открытия шпилек, которые образуются на концах ДНК во время рекомбинации V (D) J , особого типа NHEJ, а также может участвовать в обрезке концов во время общего NHEJ. [18] Mre11 обладает нуклеазной активностью, но, по-видимому, участвует в гомологичной рекомбинации , а не в NHEJ.

В X семейства ДНК - полимеразы Pol λ и Pol μ (Pol4 в дрожжах ) пробелы заполнения во время NHEJ. [3] [19] [20] Дрожжи, в которых отсутствует Pol4, не могут соединяться с выступами 3 ', которые требуют заполнения зазора, но остаются эффективными для заполнения зазоров на выступах 5 футов. [21] Это связано с тем, что конец праймера, используемый для инициации синтеза ДНК, менее стабилен на 3'-выступах, что требует специальной полимеразы NHEJ.

Лигирование [ править ]

Комплекс ДНК-лигазы IV, состоящий из каталитической субъединицы ДНК-лигазы IV и ее кофактора XRCC4 (Dnl4 и Lif1 в дрожжах), выполняет стадию репарации лигирования. [22] XLF , также известный как Cernunnos, гомологичен дрожжевому Nej1 и также необходим для NHEJ. [23] [24] Хотя точная роль XLF неизвестна, он взаимодействует с комплексом XRCC4 / ДНК-лигаза IV и, вероятно, участвует в стадии лигирования. [25] Недавние данные свидетельствуют о том, что XLF способствует повторному аденилированию ДНК-лигазы IV после лигирования, заряжая лигазу и позволяя ей катализировать второе лигирование. [26]

Другое [ править ]

В дрожжах Sir2 изначально был идентифицирован как белок NHEJ, но теперь известно, что он необходим для NHEJ только потому, что он необходим для транскрипции Nej1. [27]

Регламент [ править ]

Выбор между NHEJ и гомологичной рекомбинацией для репарации двухцепочечного разрыва регулируется на начальной стадии рекомбинации, резекции 5'-конца. На этом этапе 5'-цепь разрыва разрушается нуклеазами с образованием длинных 3'-одноцепочечных хвостов. DSB, которые не были резецированы, могут быть повторно соединены с помощью NHEJ, но резекция даже нескольких нуклеотидов сильно ингибирует NHEJ и эффективно способствует репарации разрыва путем рекомбинации. [20] NHEJ активен на протяжении всего клеточного цикла, но наиболее важен во время G1, когда нет доступной гомологичной матрицы для рекомбинации. Эта регуляция осуществляется циклин-зависимой киназой Cdk1 ( Cdc28 у дрожжей), которая отключается вG1 и выражается в S и G2 . Cdk1 фосфорилирует нуклеазу Sae2, позволяя инициировать резекцию. [28]

V (D) J рекомбинация [ править ]

NHEJ играет критическую роль в рекомбинации V (D) J , процессе, посредством которого в иммунной системе позвоночных генерируется разнообразие В-клеток и Т-клеточных рецепторов . [29] При рекомбинации V (D) J двухцепочечные разрывы с кэпом шпильки создаются нуклеазой RAG1 / RAG2 , которая расщепляет ДНК по сигнальным последовательностям рекомбинации. [30] Эти шпильки затем открываются нуклеазой Artemis и присоединяются NHEJ. [18] Специализированная ДНК-полимераза, называемая терминальной дезоксинуклеотидилтрансферазой. (TdT), который экспрессируется только в лимфатической ткани, добавляет неумышленные нуклеотиды к концам перед соединением разрыва. [31] [32] Этот процесс объединяет «вариабельные» (V), «разнообразные» (D) и «соединяющиеся» (J) области, которые при сборке вместе создают вариабельную область B-клеточного или Т-клеточного рецептора. ген. В отличие от типичного клеточного NHEJ, при котором точная репарация является наиболее благоприятным исходом , склонная к ошибкам репарация в рекомбинации V (D) J полезна тем, что максимизирует разнообразие кодирующих последовательностей этих генов. Пациенты с мутациями в генах NHEJ не могут продуцировать функциональные В-клетки и Т-клетки и страдают тяжелым комбинированным иммунодефицитом. (ТКИД).

На теломерах [ править ]

Теломеры обычно защищены «крышкой», которая не позволяет распознать их как двухцепочечные разрывы. Потеря кэпирующих белков вызывает укорочение теломер и неправильное соединение NHEJ, в результате чего образуются дицентрические хромосомы, которые затем разделяются во время митоза. Парадоксально, но некоторые белки NHEJ участвуют в кэппировании теломер. Например, Ku локализуется в теломерах, и его делеция приводит к укорочению теломер. [33] Ku также необходим для субтеломерного сайленсинга, процесса, с помощью которого выключаются гены, расположенные рядом с теломерами.

Последствия дисфункции [ править ]

Несколько человеческих синдромов связаны с дисфункциональным NHEJ. [34] Гипоморфные мутации в LIG4 и XLF вызывают синдром LIG4 и XLF-SCID соответственно. Эти синдромы имеют много общих черт, включая клеточную радиочувствительность, микроцефалию и тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД) из-за дефектной рекомбинации V (D) J.. Мутации с потерей функции у Artemis также вызывают SCID, но у этих пациентов не обнаруживаются неврологические дефекты, связанные с мутациями LIG4 или XLF. Разницу в степени тяжести можно объяснить ролью мутировавших белков. Artemis - это нуклеаза, и считается, что она необходима только для репарации DSB с поврежденными концами, тогда как ДНК-лигаза IV и XLF необходимы для всех событий NHEJ. Мутации в генах, участвующих в негомологичном соединении концов, приводят к атаксии-телеангиэктазии (ген ATM) , анемии Фанкони (множественные гены), а также к наследственному раку груди и яичников (ген BRCA1).

Многие гены NHEJ были отключены у мышей . Делеция XRCC4 или LIG4 вызывает эмбриональную летальность у мышей, указывая на то, что NHEJ важен для жизнеспособности у млекопитающих. Напротив, мыши, лишенные Ku или DNA-PKcs, жизнеспособны, вероятно, потому, что низкие уровни концевых соединений все еще могут возникать в отсутствие этих компонентов. [35] Все мыши с мутантами NHEJ проявляют фенотип SCID, чувствительность к ионизирующему излучению и апоптоз нейронов.

Старение [ править ]

Была разработана система для измерения эффективности NHEJ у мышей. [36] Эффективность NHEJ можно было сравнить в тканях одной и той же мыши и у мышей разного возраста. Эффективность была выше для фибробластов кожи, легких и почек и ниже для фибробластов сердца и астроцитов головного мозга. Более того, эффективность NHEJ снижалась с возрастом. Снижение было от 1,8 до 3,8 раз, в зависимости от ткани, у 5-месячных мышей по сравнению с 24-месячными мышами. Сниженная способность к NHEJ может привести к увеличению числа нерепарированных или ошибочно репарированных двухцепочечных разрывов ДНК, которые затем могут способствовать старению. [37] (См. Также теорию повреждения ДНК при старении..) Анализ уровня белка Ku80 NHEJ у человека, коровы и мыши показал, что уровни Ku80 сильно различаются между видами и что эти уровни сильно коррелируют с продолжительностью жизни вида. [38]

Список белков, участвующих в NHEJ в клетках человека [ править ]

  • Ku70 / 80
  • ДНК-PKcs
  • ДНК-лигаза IV
  • XRCC4
  • XLF
  • Артемида
  • ДНК-полимераза мю
  • ДНК-полимераза лямбда
  • ПНКП
  • Апратаксин
  • APLF
  • BRCA1
  • BRCA2
  • CYREN

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b Мур Дж. К., Хабер Дж. Э. (май 1996 г.). «Клеточный цикл и генетические требования двух путей негомологичного репарации с присоединением концов двухцепочечных разрывов в Saccharomyces cerevisiae» . Молекулярная и клеточная биология . 16 (5): 2164–73. DOI : 10.1128 / mcb.16.5.2164 . PMC  231204 . PMID  8628283 .
  2. ↑ Boulton SJ, Jackson SP (сентябрь 1996 г.). «Saccharomyces cerevisiae Ku70 усиливает репарацию незаконных двухцепочечных разрывов ДНК и служит барьером для путей репарации ДНК, подверженных ошибкам» . EMBO J . 15 (18): 5093–103. DOI : 10.1002 / j.1460-2075.1996.tb00890.x . PMC 452249 . PMID 8890183 .  
  3. ^ a b Уилсон TE, Либер MR (1999). «Эффективная обработка концов ДНК во время соединения негомологичных концов дрожжей. Доказательства пути, зависимого от ДНК-полимеразы бета (Pol4)» . J. Biol. Chem . 274 : 23599–23609. DOI : 10.1074 / jbc.274.33.23599 . PMID 10438542 . 
  4. ^ Budman J, Чу G (февраль 2005). «Обработка ДНК для негомологичного соединения концов бесклеточным экстрактом» . EMBO J . 24 (4): 849–60. DOI : 10.1038 / sj.emboj.7600563 . PMC 549622 . PMID 15692565 .  
  5. ^ Espejel S, Франко S, Родригес-Perales S, Bouffler SD, Сигудоса JC, Бласко MA (май 2002). «Ку86 млекопитающих опосредует слияние хромосом и апоптоз, вызванный критически короткими теломерами» . Журнал EMBO . 21 (9): 2207–19. DOI : 10.1093 / emboj / 21.9.2207 . PMC 125978 . PMID 11980718 .  
  6. ^ Guirouilh-Барбат J, S Гека, Бертран Р, и др. (Июнь 2004 г.). «Влияние пути KU80 на NHEJ-индуцированные перестройки генома в клетках млекопитающих». Мол. Cell . 14 (5): 611–23. DOI : 10.1016 / j.molcel.2004.05.008 . PMID 15175156 . 
  7. ^ McVey М, Ли SE (ноябрь 2008). «MMEJ ремонт двунитевых разрывов (режиссерский разрез): удаленные последовательности и альтернативные окончания» . Тенденции Genet . 24 (11): 529–38. DOI : 10.1016 / j.tig.2008.08.007 . PMC 5303623 . PMID 18809224 .  
  8. ^ a b Веллер Г.Р., Кисела Б., Рой Р. и др. (Сентябрь 2002 г.). «Идентификация негомологичного комплекса с соединением концов ДНК у бактерий». Наука . 297 (5587): 1686–9. DOI : 10.1126 / science.1074584 . PMID 12215643 . 
  9. ^ а б Гонг С., Бонджорно П., Мартинс А. и др. (Апрель 2005 г.). «Механизм негомологичного соединения концов у микобактерий: система репарации с низкой точностью, управляемая Ku, лигазой D и лигазой C». Nat. Struct. Мол. Биол . 12 (4): 304–12. DOI : 10.1038 / nsmb915 . PMID 15778718 . 
  10. ^ Делла М., Палмбос П.Л., Ценг Х.М. и др. (Октябрь 2004 г.). «Микобактериальные Ku и белки лигазы составляют двухкомпонентную машину для восстановления NHEJ». Наука . 306 (5696): 683–5. DOI : 10.1126 / science.1099824 . PMID 15499016 . 
  11. ^ Кувшин RS, Зеленый AJ, Brzostek A, Korycka-Machala M, Dziadek J, Doherty AJ (сентябрь 2007). «NHEJ защищает микобактерии в стационарной фазе от вредного воздействия высыхания» (PDF) . Ремонт ДНК (Amst.) . 6 (9): 1271–6. DOI : 10.1016 / j.dnarep.2007.02.009 . PMID 17360246 .  
  12. Перейти ↑ Pitcher RS, Tonkin LM, Daley JM, et al. (Сентябрь 2006 г.). «Микобактериофаги используют NHEJ для облегчения циркуляризации генома». Мол. Cell . 23 (5): 743–8. DOI : 10.1016 / j.molcel.2006.07.009 . PMID 16949369 . 
  13. ↑ Chen L, Trujillo K, Ramos W, Sung P, Tomkinson AE (2001). «Продвижение Dnl4-катализируемого присоединения концов ДНК с помощью комплексов Rad50 / Mre11 / Xrs2 и Hdf1 / Hdf2». Mol Cell . 8 : 1105–1115. DOI : 10.1016 / s1097-2765 (01) 00388-4 . PMID 11741545 . 
  14. ^ Жа S, Boboila C, Alt FW (август 2009). «Mre11: роли в репарации ДНК за пределами гомологичной рекомбинации». Nat. Struct. Мол. Биол . 16 (8): 798–800. DOI : 10.1038 / nsmb0809-798 . PMID 19654615 . 
  15. ^ DeFazio LG, Stansel RM, Гриффит JD, Чу G (июнь 2002). «Синапс концов ДНК ДНК-зависимой протеинкиназой» . Журнал EMBO . 21 (12): 3192–200. DOI : 10,1093 / emboj / cdf299 . PMC 126055 . PMID 12065431 .  
  16. ^ Palmbos PL, Ву D, Daley JM, Wilson TE (декабрь 2008). «Рекрутирование комплекса Saccharomyces cerevisiae Dnl4-Lif1 к двухцепочечному разрыву требует взаимодействия с Yku80 и доменом Xrs2 FHA» . Генетика . 180 (4): 1809–19. DOI : 10.1534 / genetics.108.095539 . PMC 2600923 . PMID 18832348 .  
  17. ^ Яно К., Моротоми-Яно К., Ван С.Ю. и др. (Январь 2008 г.). «Ku рекрутирует XLF в двухцепочечные разрывы ДНК» . EMBO Rep . 9 (1): 91–6. DOI : 10.1038 / sj.embor.7401137 . PMC 2246615 . PMID 18064046 .  
  18. ^ а б Ма Y, Паннике U, Шварц K, Либер MR (2002). «Раскрытие шпильки и процессинг выступа с помощью комплекса Artemis / ДНК-зависимой протеинкиназы при негомологичном соединении концов и рекомбинации V (D) J». Cell . 108 : 781–794. DOI : 10.1016 / s0092-8674 (02) 00671-2 . PMID 11955432 . 
  19. ^ Ник McElhinny SA, Рамсден DA (август 2004). «Соперничество братьев и сестер: конкуренция между членами семейства Pol X в рекомбинации V (D) J и общей репарации двухцепочечных разрывов». Иммунол. Ред . 200 : 156–64. DOI : 10.1111 / j.0105-2896.2004.00160.x . PMID 15242403 . 
  20. ^ a b Дейли Дж. М., Лаан Р. Л., Суреш А., Уилсон Т. Е. (август 2005 г.). «Совместная ДНК-зависимость действия полимеразы семейства pol X при негомологичном соединении концов» . J. Biol. Chem . 280 (32): 29030–7. DOI : 10.1074 / jbc.M505277200 . PMID 15964833 . 
  21. ^ Daley JM, Лан RL, Суреш A, Wilson TE (август 2005). «Совместная ДНК-зависимость действия полимеразы семейства pol X при негомологичном соединении концов» . J. Biol. Chem . 280 (32): 29030–7. DOI : 10.1074 / jbc.M505277200 . PMID 15964833 . 
  22. ^ Уилсон TE; Grawunder U .; Либер MR (1997). «Дрожжевая ДНК-лигаза IV опосредует негомологичное соединение концов ДНК». Природа . 388 : 495–498. DOI : 10.1038 / 41365 . PMID 9242411 . 
  23. ^ Ahnesorg P, P Smith, Джексон SP (январь 2006). «XLF взаимодействует с комплексом XRCC4-ДНК-лигаза IV, способствуя негомологичному соединению концов ДНК». Cell . 124 (2): 301–13. DOI : 10.1016 / j.cell.2005.12.031 . PMID 16439205 . 
  24. ^ Бак Д., Маливерт Л., де Шассеваль Р., Барро А., Fondaneche MC, Санал О, Плебани А., Стефан Дж. Л., Хуфнагель М. и др. (Январь 2006 г.). «Cernunnos, новый негомологичный фактор присоединения концов, мутировал при иммунодефиците человека с микроцефалией». Cell . 124 (2): 287–99. DOI : 10.1016 / j.cell.2005.12.030 . PMID 16439204 . 
  25. ^ Callebaut I, Маливер L, Fischer A, Mornon JP, Revy P де Villartay JP (2006). «Cernunnos взаимодействует с комплексом XRCC4 • ДНК-лигаза IV и гомологичен дрожжевому негомологичному фактору присоединения концов Nej1» . J Biol Chem . 281 (20): 13857–60. DOI : 10.1074 / jbc.C500473200 . PMID 16571728 . 
  26. ^ Riballo E, Woodbine L, Stiff T, Уокер С.А., Goodarzi А.А., Jeggo PA (февраль 2009). «XLF-Cernunnos способствует повторному аденилированию ДНК-лигазы IV-XRCC4 после лигирования» . Nucleic Acids Res . 37 (2): 482–92. DOI : 10.1093 / NAR / gkn957 . PMC 2632933 . PMID 19056826 .  
  27. ↑ Lee SE, Pâques F, Sylvan J, Haber JE (июль 1999 г.). «Роль генов SIR дрожжей и типа спаривания в направлении двухцепочечных разрывов ДНК на гомологичные и негомологичные пути репарации». Curr. Биол . 9 (14): 767–70. DOI : 10.1016 / s0960-9822 (99) 80339-X . PMID 10421582 . 
  28. ^ Mimitou EP, Симинтон LS (сентябрь 2009). «Резекция конца ДНК: многие нуклеазы делают легкую работу» . Ремонт ДНК (Amst.) . 8 (9): 983–95. DOI : 10.1016 / j.dnarep.2009.04.017 . PMC 2760233 . PMID 19473888 .  
  29. ↑ Jung D, Alt FW (январь 2004 г.). «Раскрытие рекомбинации V (D) J; понимание регуляции генов». Cell . 116 (2): 299–311. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (04) 00039-X . PMID 14744439 . 
  30. ^ Schatz DG, Балтимор D (апрель 1988). «Стабильная экспрессия рекомбиназной активности гена иммуноглобулина V (D) J путем переноса гена в фибробласты 3T3». Cell . 53 (1): 107–15. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (88) 90492-8 . PMID 3349523 . 
  31. ^ Гилфиллан S, Dierich А, Lemeur М, С Benoist, Матис D (август 1993 г.). «Мыши без TdT: зрелые животные с репертуаром незрелых лимфоцитов». Наука . 261 (5125): 1175–8. DOI : 10.1126 / science.8356452 . PMID 8356452 . 
  32. ^ Комори Т, Окада А, Стюарт V, Alt FW (август 1993). «Отсутствие N областей в генах вариабельной области рецептора антигена TdT-дефицитных лимфоцитов». Наука . 261 (5125): 1171–5. DOI : 10.1126 / science.8356451 . PMID 8356451 . 
  33. ^ Бултон SJ, Джексон SP (1998). «Компоненты Ku-зависимого негомологичного пути соединения концов участвуют в поддержании длины теломера и сайленсинге теломеров» . EMBO J . 17 : 1819–28. DOI : 10.1093 / emboj / 17.6.1819 . PMC 1170529 . PMID 9501103 .  
  34. ^ Kerzendorfer C, O'Driscoll M (сентябрь 2009). «Синдромы реакции на повреждение ДНК и дефицита репарации: связь геномной нестабильности и умения проверять клеточный цикл». Ремонт ДНК (Amst.) . 8 (9): 1139–52. DOI : 10.1016 / j.dnarep.2009.04.018 . PMID 19473885 . 
  35. ↑ Li H, Vogel H, Holcomb VB, Gu Y, Hasty P (декабрь 2007 г.). «Удаление Ku70, Ku80 или обоих вызывает преждевременное старение без существенного увеличения рака» . Мол. Клетка. Биол . 27 (23): 8205–14. DOI : 10.1128 / MCB.00785-07 . PMC 2169178 . PMID 17875923 .  
  36. ^ Вайдие А, Мао Z, Тянь Х, Спенсер В, Seluanov А, Горбунов В (2014). «Мыши-репортеры с« нокаутом »демонстрируют, что репарация ДНК за счет негомологичного соединения концов уменьшается с возрастом» . PLoS Genet . 10 (7): e1004511. DOI : 10.1371 / journal.pgen.1004511 . PMC 4102425 . PMID 25033455 .  
  37. ^ Бернштейн Н, Payne СМ, Бернштейн С, Garewal Н, Дворжак К (2008). Рак и старение как последствия неремонтированного повреждения ДНК. В: Новое исследование повреждений ДНК (редакторы: Хонока Кимура и Аой Судзуки) Nova Science Publishers, Inc. , Нью-Йорк, Глава 1, стр. 1-47. открытый доступ, но только чтение https://www.novapublishers.com/catalog/product_info.php?products_id=43247 Архивировано 25 октября2014 г. в ISBN Wayback Machine 978-1604565812 
  38. ^ Лорензини A, Джонсон FB, Оливер A, Трезини M, Smith JS, Hdeib M, Sell C, Cristofalo VJ, Stamato TD (2009). «Существенная корреляция долголетия видов с распознаванием двухцепочечных разрывов ДНК, но не с длиной теломер» . Мех. Aging Dev . 130 (11–12): 784–92. DOI : 10.1016 / j.mad.2009.10.004 . PMC 2799038 . PMID 19896964 .