Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Модели репарации двухцепочечных разрывов, которые действуют через гомологичную рекомбинацию

Гомологически направленная репарация ( HDR ) - это механизм в клетках репарации повреждений двухцепочечной ДНК . [1] Наиболее распространенной формой HDR является гомологичная рекомбинация . Механизм HDR может быть использован только в клетке , когда есть гомологичен кусок ДНК , присутствующие в ядре , в основном в G2 и S фазе клеточного цикла . Другие примеры гомологически-направленной репарации включают отжиг одной нити и репликацию, вызванную разрывом. Когда гомологичная ДНК отсутствует, вместо нее происходит другой процесс, называемый негомологичным соединением концов ( NHEJ ). [2] [3]

Подавление рака [ править ]

HDR важен для подавления образования рака . HDR поддерживает стабильность генома за счет восстановления разорванных цепей ДНК; предполагается, что он не содержит ошибок из-за использования шаблона. Когда повреждение двухцепочечной ДНК восстанавливается с помощью NHEJ, валидационная матрица ДНК отсутствует, поэтому это может привести к образованию новой цепи ДНК с потерей информации. Другая нуклеотидная последовательность в цепи ДНК приводит к другому белку.выражается в клетке. Эта ошибка белка может привести к сбою процессов в клетке. Например, рецептор клетки, который может получить сигнал о прекращении деления, может работать со сбоями, поэтому клетка игнорирует сигнал и продолжает делиться и может образовать рак. Важность HDR можно увидеть из того факта, что этот механизм сохраняется на протяжении всей эволюции . Механизм HDR также был обнаружен у более простых организмов , таких как дрожжи .

Биологический путь [ править ]

Путь HDR еще полностью не выяснен ( март 2008 г. ). Однако ряд экспериментальных результатов указывает на правильность некоторых моделей. Принято считать, что гистон H2AX (обозначаемый как γH2AX) фосфорилируется в течение нескольких секунд после повреждения. H2AX фосфорилируется по всей области, окружающей повреждение, а не только точно в месте разрыва. Поэтому было высказано предположение, что γH2AX действует как адгезив.компонент для привлечения белков к поврежденному месту. Несколько исследовательских групп предположили, что фосфорилирование H2AX осуществляется ATM и ATR в сотрудничестве с MDC1. Было высказано предположение, что до или во время участия H2AX в пути репарации комплекс MRN (который состоит из Mre11, Rad50 и NBS1) притягивается к разорванным концам ДНК и другим комплексам MRN, чтобы удерживать разорванные концы вместе. Это действие комплекса MRN может предотвратить хромосомные разрывы. Позже концы ДНК обрабатываются так, чтобы ненужные остатки химических группудаляются и образуются однониточные свесы. Между тем, с самого начала каждая часть одноцепочечной ДНК покрыта белком RPA (Replication Protein A). Функция RPA, вероятно, будет поддерживать стабильность одноцепочечных фрагментов ДНК до тех пор, пока комплементарный фрагмент не будет повторно синтезирован полимеразой . После этого Rad51 заменяет RPA и образует филаменты на нити ДНК. Работая вместе с BRCA2 (ассоциированный с раком молочной железы), Rad51 соединяет дополнительный фрагмент ДНК, который проникает в разорванную цепь ДНК, образуя матрицу для полимеразы. Полимераза удерживается на нити ДНК с помощью PCNA.(Ядерный антиген пролиферирующих клеток). PCNA формирует типичные паттерны в ядре клетки, с помощью которых можно определить текущий клеточный цикл. Полимераза синтезирует недостающую часть разорванной цепи. Когда разорванная нить восстанавливается, обе нити необходимо снова разъединить. Было предложено несколько способов «разобщения», но данных пока недостаточно, чтобы выбирать между моделями ( март 2008 г. ). После разделения прядей процесс окончен.
Совместная локализация Rad51 с повреждением указывает на то, что HDR был инициирован вместо NHEJ. Напротив, присутствие комплекса Ku (Ku70 и Ku80) указывает на то, что NHEJ был инициирован вместо HDR.
HDR и NHEJ восстанавливают двухнитевые разрывы. Другие механизмы, такие как NER (нуклеотидное эксцизионное восстановление), BER (базовое эксцизионное восстановление) и MMR, распознают поражения и заменяют их посредством однонитевого возмущения.

Митоз [ править ]

В почкующихся дрожжах Saccharomyces cerevisiae гомологически направленная репарация - это прежде всего ответ на спонтанное или индуцированное повреждение, которое происходит во время вегетативного роста. [4] (См. Также обзор у Бернштейна и Бернштейна, стр. 220–221 [5] ). Для того чтобы дрожжевые клетки подвергались гомологически направленной репарации, в том же ядре должна присутствовать вторая молекула ДНК, имеющая гомологию последовательности с репарируемой областью. В диплоидной клетке в фазе G1 от клеточного цикла , такая молекула присутствует в виде гомологичной хромосомы. Однако на стадии G2 клеточного цикла (после репликации ДНК) также присутствует вторая гомологичная молекула ДНК: сестринская хроматида . Доказательства показывают, что из-за особого близкого родства, которое они разделяют, сестринские хроматиды не только предпочтительнее отдаленных гомологичных хроматид в качестве субстратов для рекомбинационной репарации, но и обладают способностью восстанавливать больше повреждений ДНК, чем гомологи. [6]

Мейоз [ править ]

Во время мейоза до одной трети всех событий восстановления, направленного на гомологию, происходит между сестринскими хроматидами . [7] Оставшиеся две трети или более гомологически направленной репарации происходит в результате взаимодействия между несестринскими гомологичными хроматидами.

См. Также [ править ]

  • Гомологичная рекомбинация

Ссылки [ править ]

  1. ^ Мальзан, Эйми; Лоудер, Леви; Ци Ипин (24.04.2017). «Редактирование генома растений с помощью TALEN и CRISPR» . Cell & Bioscience . 7 (1): 21. DOI : 10,1186 / s13578-017-0148-4 . ISSN  2045-3701 . PMC  5404292 . PMID  28451378 .
  2. ^ Пардо, B; Гомес-Гонсалес, Б. Агилера, А (март 2009 г.). «Ремонт ДНК в клетках млекопитающих: Ремонт двухцепочечного разрыва ДНК: как исправить разорванные отношения». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 66 (6): 1039–1056. DOI : 10.1007 / s00018-009-8740-3 . PMID 19153654 . 
  3. ^ Болдерсон, Эмма; Ричард, Дерек Дж .; Чжоу, Бинь-Бинг С. (2009). «Последние достижения в терапии рака, нацеленные на белки, участвующие в репарации двухцепочечных разрывов ДНК» . Клинические исследования рака . 15 (20): 6314–6320. DOI : 10.1158 / 1078-0432.CCR-09-0096 . PMID 19808869 . 
  4. ^ Coïc Е, Т Фельдман, Ландман А.С., Хабер JE (2008). «Механизмы Rad52-независимой спонтанной и УФ-индуцированной митотической рекомбинации у Saccharomyces cerevisiae» . Генетика . 179 (1): 199–211. DOI : 10.1534 / genetics.108.087189 . PMC 2390599 . PMID 18458103 .  
  5. ^ Бернштейн C, Бернштейн Х. (1991) Старение, секс и восстановление ДНК . Academic Press, Сан-Диего. ISBN 978-0120928606 частично доступен на https://books.google.com/books?id=BaXYYUXy71cC&pg=PA3&lpg=PA3&dq=Aging,+Sex,+and+DNA+Repair&source=bl&ots=9E6VrRl7fJ&sig=kqUROJfBM6EZZeIrkuEFygsVVpo&hl=en&sa=X&ei=z8BqUpi7D4KQiALC54Ew&ved = 0CFUQ6AEwBg # v = onepage & q = Aging% 2C% 20Sex% 2C% 20and% 20DNA% 20Repair & f = false 
  6. ^ Kadyk LC, Хартуэлл LH (1992). «Сестринские хроматиды предпочтительнее гомологов в качестве субстратов для рекомбинационной репарации у Saccharomyces cerevisiae» . Генетика . 132 (2): 387–402. PMC 1205144 . PMID 1427035 .  
  7. ^ Гольдфарб Т, Лихтен М (2010). «Частое и эффективное использование сестринской хроматиды для репарации двухцепочечных разрывов ДНК во время мейоза почкующихся дрожжей» . PLOS Биология . 8 (10): e1000520. DOI : 10.1371 / journal.pbio.1000520 . PMC 2957403 . PMID 20976044 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Регулирование выбора пути репарации двухцепочечных разрывов ДНК ( Полная бесплатная статья в формате PDF )