Ингибиторы обратной транскриптазы ( ИРТ ) представляют собой класс антиретровирусных препаратов, используемых для лечения ВИЧ- инфекции или СПИДа , а в некоторых случаях и гепатита В. ИРТ ингибируют активность обратной транскриптазы , вирусной ДНК-полимеразы , которая необходима для репликации ВИЧ и других ретровирусов .
Когда ВИЧ заражает клетку, обратная транскриптаза копирует геном вирусной одноцепочечной РНК в двухцепочечную вирусную ДНК . Затем вирусная ДНК интегрируется в хромосомную ДНК хозяина, что позволяет клеточным процессам хозяина, таким как транскрипция и трансляция, воспроизводить вирус. ИРТ блокируют ферментативную функцию обратной транскриптазы и предотвращают завершение синтеза двухцепочечной вирусной ДНК, тем самым предотвращая размножение ВИЧ. [ нужна ссылка ]
Аналогичный процесс происходит и с другими типами вирусов. Например, вирус гепатита B несет свой генетический материал в форме ДНК и для репликации использует РНК-зависимую ДНК-полимеразу. Некоторые из тех же соединений, которые используются в качестве ИРТ, также могут блокировать репликацию ВГВ; при таком использовании их называют ингибиторами полимеразы. [ нужна ссылка ]
Противовирусный эффект НИОТ и НИОТ по существу одинаков; они являются аналогами встречающихся в природе дезоксинуклеотидов , необходимых для синтеза вирусной ДНК, и конкурируют с природными дезоксинуклеотидами за включение в растущую цепь вирусной ДНК. Однако, в отличие от природных субстратов дезоксинуклеотидов, НИОТ и NtRTI лишены 3'-гидроксильной группы в дезоксирибозном фрагменте. В результате после включения НИОТ или NtRTI следующий входящий дезоксинуклеотид не может образовать следующую 5'-3' фосфодиэфирную связь, необходимую для удлинения цепи ДНК. Таким образом, когда встраиваются НИОТ или НИОТ, синтез вирусной ДНК останавливается — процесс, известный как терминация цепи . Все НИОТ и НИОТ классифицируются как ингибиторы конкурентного субстрата . К сожалению, НИОТ/НИОТ конкурируют в качестве субстратов не только за синтез вируса, но и за синтез ДНК хозяина , действуя как терминаторы цепи для обоих. Первое объясняет противовирусный эффект НИОТ/НИОТ , а второе объясняет их токсичность/побочные эффекты . [ нужна ссылка ]
Напротив, ННИОТ имеют совершенно другой механизм действия. ННИОТ блокируют обратную транскриптазу, связываясь непосредственно с ферментом. ННИОТ не встраиваются в вирусную ДНК, как НИОТ, а вместо этого ингибируют движение белковых доменов обратной транскриптазы, которые необходимы для осуществления процесса синтеза ДНК. Поэтому ННИОТ классифицируются как неконкурентные ингибиторы обратной транскриптазы. [ нужна ссылка ]
Нуклеозидные аналоги-ингибиторы обратной транскриптазы (НАРТИ или НИОТ) составляют первый класс разработанных антиретровирусных препаратов. Для включения в вирусную ДНК НИОТ должны быть активированы в клетке путем добавления трех фосфатных групп к их дезоксирибозной части с образованием трифосфатов НИОТ. Этот этап фосфорилирования осуществляется ферментами клеточной киназы . НИОТ могут вызывать нарушение митохондрий, что приводит к ряду нежелательных явлений, включая симптоматический лактоацидоз. [2]