• ответ на питательном • ответ на действия • развития сердца • развитие мозга • процесс катаболического кетона тела • реакцию на голод • реакция на гормон • развитие жировой ткани • Процесс кетон катаболического • положительного регулирование секреции инсулина участвует в клеточном ответ на глюкозу стимул • метаболизм • реакция на этанол • реакция на лекарство • метаболический процесс клеточных кетоновых тел
3-оксокислота КоА-трансферазы 1 (OXCT1) представляет собой фермент , который у человека кодируется OXCT1 гена . [5] [6] Она также известна как трансфераза сукцинил-КоА-3-оксалокислота КоА ( SCOT ). Мутации в этом гене связаны с дефицитом сукцинил-КоА: 3-оксокислоты КоА трансферазы . [7]
СОДЕРЖАНИЕ
1 Функция
2 Структура
2.1 Ген
2.2 Белок
3 Функция
4 Клиническая значимость
4.1 Нарушения обмена веществ
4.2 Рак
5 См. Также
6 Ссылки
7 Дальнейшее чтение
Функция [ править ]
Этот ген кодирует член семейства генов 3-оксокислоты CoA-трансферазы. Кодируемый белок представляет собой гомодимерный фермент митохондриального матрикса, который играет центральную роль в катаболизме внепеченочных кетоновых тел , катализируя обратимый перенос кофермента А (КоА) от сукцинил-КоА к ацетоацетату . [6]
Структура [ править ]
Джин [ править ]
Ген OXCT1 находится на хромосоме 5 в полосе 5p13. OXCT1 занимает длину более 100 т.п.н. и включает 17 экзонов . [8]
Белок [ править ]
Кристаллическая структура человеческого OXCT1 показывает, что это гомодимер с двумя активными центрами . Каждый из его мономеров содержит N- и C-концевые домены, которые разделяют структурную складку α / β, характерную для членов семейства I CoA-трансфераз. Эти концевые домены соединены линкерной областью и образуют активный сайт фермента. В частности, консервативный остаток Glu344 в активном центре отвечает за каталитическую функцию фермента, атакуя субстрат сукцинил-КоА, что приводит к образованию промежуточного соединения фермент-КоА тиоэфир . [9]
Функция [ править ]
OXCT1 является членом семейства I CoA трансфераз, которые, как известно, катализируют перенос CoA между группами карбоновых кислот . [9] [10] В частности, OXCT1 катализирует первую, ограничивающую скорость стадию кетолиза , переводя КоА с сукцинил-КоА на ацетоацетат, давая ацетоацетил-КоА (AcAc-CoA). Затем продукт AcAc-CoA может быть преобразован ацетоацетил-CoA тиолазой в ацетил-CoA , который входит в цикл лимонной кислоты для выработки энергии для клетки. [9] В результате OXCT1 позволяет клеткам использовать энергию, запасенную в кетоновых телах, синтезируемых печенью в условиях дефицита энергии, таких как низкий уровень глюкозы.уровни. [11] Кроме того, активность OXCT1 приводит к образованию ацетил-КоА, который служит предшественником короткоцепочечных ацил-КоА и липидов в цитозоле . [12]
OXCT1 обнаружен в митохондриальном матриксе всех тканей, кроме печени , хотя наиболее широко он экспрессируется в тканях сердца , мозга и почек . [9] [11] Учитывая, что клетки печени участвуют в кетогенезе, а OXCT1 - в кетолизе, OXCT1 может отсутствовать в печени, что позволяет продолжить образование кетоновых тел. [11]
Клиническое значение [ править ]
Метаболические расстройства [ править ]
Дефицит SCOT - редкое аутосомно-рецессивное метаболическое нарушение, которое может приводить к повторяющимся эпизодам кетоацидоза и даже к постоянному кетозу . Двадцать четыре мутации в гене OXCT1 человека были идентифицированы и связаны с дефицитом SCOT: три нонсенс-мутации, две инсерционные мутации и 19 миссенс-мутаций. Эти мутации изменяют форму OXCT1 и, таким образом, функционируют по-разному, и они определяют, какие фенотипические осложнения могут возникнуть у пациента. Напр., Несколько миссенс-мутаций, которые заменяют более объемные или заряженные остатки, препятствуют правильной укладке OXCT1, приводя к более тяжелым исходам, таким как стойкий ацидоз. [9]
OXCT1 также связан с диабетом. В исследовании MacDonald et al. Было показано, что активность OXCT1 ниже на 92% в островках поджелудочной железы пациентов с диабетом 2 типа по сравнению с таковыми у здоровых пациентов, хотя причина в настоящее время неизвестна. [12]
Рак [ править ]
Поскольку OXCT1 участвует в метаболизме кетоновых тел, было предложено способствовать росту опухоли, обеспечивая опухолевые клетки дополнительным источником энергии. Следовательно, ингибиторы кетонов могут оказаться эффективными при лечении пациентов с рецидивирующими и метастатическими опухолями. [13] Протеомное исследование показало, что OXCT1 является одним из 16 белков, активируемых в клетках карциномы HepG2, обработанных платикодином D, противораковым агентом. [14]
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000083720 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000022186 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Kassovska-Bratinova S, T Fukao, песни XQ, Дункан AM, Chen HS, Роберт Ф. Перес-Серда C, M Угарте, Chartrand C, Vobecky S, Kondo N, Mitchell GA (сентябрь 1996). «Сукцинил-КоА: трансфераза 3-оксокислоты-КоА (SCOT): клонирование кДНК человека, картирование хромосом человека на 5p13 и обнаружение мутаций у пациента с дефицитом SCOT» . Американский журнал генетики человека . 59 (3): 519–28. PMC 1914926 . PMID 8751852 .
^ a b «Ген Entrez: OXCT1 3-оксокислота CoA трансфераза 1» .
^ Fukao Т, G Митчелла, Сасс JO, Хори Т, Orii К, Аояма Y (июль 2014). «Метаболизм кетонового тела и его дефекты». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 37 (4): 541–51. DOI : 10.1007 / s10545-014-9704-9 . PMID 24706027 . S2CID 21840932 .
^ Fukao Т, Митчелл Г.А., Сонг Хо, Накамур Н, Kassovska-Bratinova S, Orii К.Е., Фантом JE, Без G, Вандерс RJ, Niezen-Конинг К.Е., Берри GT, Пальмирайте М, Н Кондо (сентябрь 2000 г.). «Succinyl-CoA: 3-ketoacid CoA transferase (SCOT): клонирование гена SCOT человека, третичное структурное моделирование мономера SCOT человека и характеристика трех патогенных мутаций». Геномика . 68 (2): 144–51. DOI : 10.1006 / geno.2000.6282 . PMID 10964512 .
^ а б в г д Шафкат Н., Кавана К.Л., Сасс Дж.О., Кристенсен Э., Фукао Т., Ли У.Х., Опперманн У., Юэ WW (ноябрь 2013 г.). «Структурное картирование мутаций, вызывающих дефицит сукцинил-КоА: 3-кетокислоты КоА трансферазы (SCOT)» . Журнал наследственных метаболических заболеваний . 36 (6): 983–7. DOI : 10.1007 / s10545-013-9589-Z . PMC 3825524 . PMID 23420214 .
^ EMBL-EBI, InterPro. «Коэнзим А трансферазы семейства I (IPR004165) <InterPro <EMBL-EBI» . www.ebi.ac.uk . Проверено 22 июля 2016 .
^ a b c Orii KE, Fukao T, Song XQ, Mitchell GA, Kondo N (июль 2008 г.). «Печеночно-специфическое подавление человеческого гена, кодирующего сукцинил-КоА: 3-кетокислотную КоА трансферазу» . Журнал экспериментальной медицины Тохоку . 215 (3): 227–36. DOI : 10.1620 / tjem.215.227 . PMID 18648183 .
^ a b Макдональд MJ, Longacre MJ, Langberg EC, Tibell A, Kendrick MA, Fukao T, Ostenson CG (июнь 2009 г.). «Снижение уровней метаболических ферментов в островках поджелудочной железы у пациентов с диабетом 2 типа» . Диабетология . 52 (6): 1087–91. DOI : 10.1007 / s00125-009-1319-6 . PMC 2903059 . PMID 19296078 .
^ Martinez-Outschoorn UE, Lin Z, Whitaker-Менезес D, Howell A, Sotgia F, Lisanti MP (ноябрь 2012). «Использование кетонового тела способствует росту опухоли и метастазированию» . Клеточный цикл . 11 (21): 3964–71. DOI : 10.4161 / cc.22137 . PMC 3507492 . PMID 23082722 .
↑ Lu JJ, Lu DZ, Chen YF, Dong YT, Zhang JR, Li T, Tang ZH, Yang Z (сентябрь 2015 г.). «Протеомный анализ клеток гепатоцеллюлярной карциномы HepG2, обработанных платикодином D». Китайский журнал натуральных лекарств . 13 (9): 673–9. DOI : 10.1016 / S1875-5364 (15) 30065-0 . PMID 26412427 .
Дальнейшее чтение [ править ]
Перес-Серда С., Меринеро Б., Санс П., Хименес А., Эрнандес С., Гарсиа М.Дж., Угарте М. (1992). «Новый случай сукцинил-КоА: дефицит ацетоацетаттрансферазы». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 15 (3): 371–3. DOI : 10.1007 / BF02435979 . PMID 1405472 . S2CID 13058612 .
Fukao T, Song XQ, Mitchell GA, Yamaguchi S, Sukegawa K, Orii T, Kondo N (октябрь 1997 г.). «Ферменты утилизации кетоновых тел в тканях человека: уровни белка и информационной РНК сукцинил-кофермента А (КоА): 3-кетокислота КоА трансферазы и митохондриальных и цитозольных ацетоацетил-КоА тиолаз» . Педиатрические исследования . 42 (4): 498–502. DOI : 10.1203 / 00006450-199710000-00013 . PMID 9380443 .
Песня XQ, Фукао Т, Ватанабэ Х, Синтаку Х, Хираяма К., Кассовска-Братинова С., Кондо Н., Митчелл Г.А. (1998). «Дефицит сукцинил-КоА: 3-кетоацид-КоА трансферазы (SCOT): две патогенные мутации, V133E и C456F, у японских братьев и сестер». Мутация человека . 12 (2): 83–8. DOI : 10.1002 / (SICI) 1098-1004 (1998) 12: 2 <83 :: AID-HUMU2> 3.0.CO; 2-P . PMID 9671268 .
Танака Х., Кохроки Дж., Игучи Н., Ониши М., Нисимуне Й. (январь 2002 г.). «Клонирование и характеристика человеческого ортолога семенников-специфической сукцинил-КоА: кДНК трансферазы 3-оксокислоты КоА (Scot-t)» . Молекулярная репродукция человека . 8 (1): 16–23. DOI : 10.1093 / molehr / 8.1.16 . PMID 11756565 .
Fukao T, Shintaku H, Kusubae R, Zhang GX, Nakamura K, Kondo M, Kondo N (декабрь 2004 г.). «Пациенты, гомозиготные по мутации T435N сукцинил-КоА: 3-кетокислота КоА трансферазы (SCOT), не демонстрируют стойкого кетоза» . Педиатрические исследования . 56 (6): 858–63. DOI : 10,1203 / 01.PDR.0000145297.90577.67 . PMID 15496607 .
Fukao T, Sakurai S, Rolland MO, Zabot MT, Schulze A, Yamada K, Kondo N (ноябрь 2006 г.). «Делеция 6 пар оснований на донорском сайте сплайсинга первого интрона привела к аберрантному сплайсингу с использованием скрытого сайта сплайсинга в экзоне 1 у пациента с дефицитом сукцинил-КоА: 3-кетоацид КоА трансферазы (SCOT)». Молекулярная генетика и метаболизм . 89 (3): 280–2. DOI : 10.1016 / j.ymgme.2006.04.014 . PMID 16765626 .
vтеPDB галерея
1 м3 : сукцинил -COA: 3-кетокислота COA трансфераза из сердца свиньи (селенометионин)
