Oligopeptidase представляет собой фермент , который расщепляет пептиды , но не белки . Это свойство связано с его структурой: активный центр этого фермента расположен в конце узкой полости, в которую могут попасть только пептиды.
История
Задний план
Белки - важнейшие макромолекулы живых организмов. Они постоянно разлагаются на составляющие их аминокислоты, которые можно повторно использовать в синтезе новых белков. Каждый клеточный белок имеет свое время полужизни. Например, у человека 50% белков печени и плазмы заменяются за 10 дней, тогда как в мышцах - за 180 дней. В среднем каждые 80 дней полностью заменяется около 50% наших белков. [2] Хотя регулирование деградации белков так же важно, как и их синтез, чтобы поддерживать концентрацию белка в каждой клетке на оптимальном уровне, исследования в этой области продолжались до конца 1970-х годов. До этого момента лизосомы , открытые в 1950-х годах бельгийским цитологом Кристианом де Дюве , считались ответственными за полное переваривание внутри- и внеклеточных белков лизосомными гидролитическими ферментами.
Между 1970-ми и 1980-ми годами эта точка зрения резко изменилась. Новые экспериментальные данные показали, что в физиологических условиях нелизосомные протеазы несут ответственность за ограниченный протеолиз внутри- и / или внеклеточных белков, концепция, первоначально предложенная Линдерстем-Лангом в 1950 году. [3] Эндогенные или экзогенные белки процессируются не -лизосомальные протеазы в полипептиды среднего размера, которые проявляют генную и метаболическую регуляцию, неврологическую, эндокринную и иммунологическую роли, дисфункция которых может объяснять ряд патологий. Следовательно, деградация белка больше не представляет собой конец биологической функции белков, а скорее начало еще неисследованной стороны биологии клеток. Ряд внутри- или внеклеточных протеаз высвобождают фрагменты белка, наделенные существенной биологической активностью. Эти гидролитические процессы могут осуществляться протеазами, такими как протеасомы , пропротеин-конвертазы, [4] каспазы , реннин и калликреины . Среди продуктов, выделяемых нелизосомными протеазами, есть биоактивные олигопептиды, такие как гормоны, нейропептиды и эпитопы, которые после высвобождения могут модулировать свою биологическую активность с помощью специфических пептидаз, которые способствуют обрезанию, превращению и / или инактивации биоактивных веществ. олигопептиды.
Раннее обучение
История олигопептидаз берет свое начало в конце 1960-х годов, когда в мозгу кролика искали ферменты, вызывающие инактивацию нонапептида брадикинина . [5] В начале и середине 1970-х годов из цитозоля мозга кролика были выделены и охарактеризованы две тиол-активированные эндопептидазы, ответственные за более чем 90% инактивации брадикинина. [6] [7] Они соответствуют EOPA (эндоолигопептидаза A, EC 3.4.22.19) и пролилэндопептидазе или пролилолигопептидазе (POP) (EC 3.4.21.26). Поскольку их активность ограничена олигопептидами (обычно из 8-13 аминокислотных остатков) и не гидролизует белки или большие пептиды (> 30 аминокислотных остатков), они были названы олигопептидазами. [8] В начале и середине 1980-х годов в цитозоле тканей млекопитающих были описаны другие олигопептидазы, в основном металлопептидазы, такие как TOP (тиметолигопептидаза, EC 3.4.24.15) [9] и нейролизин (EC 3.4.24.16). . [10] Ранее в конце 1960-х [11] и в 1973 году были описаны АПФ ( ангиотензинпревращающий фермент , EC 3.4.15.1) и NEP ( неприлизин , EC 3.4.24.11). [12] соответственно.
Функция и клиническое значение
Короткие « олигопептиды », длина которых преимущественно меньше 30 аминокислот, играют важную роль в качестве гормонов в наблюдении за патогенами и в неврологической активности. Следовательно, эти молекулы постоянно необходимо специфически генерировать и инактивировать, что и является ролью олигопептидаз. Oligopeptidase это термин в 1979 для обозначения подгруппы из эндопептидаз , [8] [13] , которые не участвуют в пищеварении , ни в обработке белков , таких как ферменты поджелудочной железы, протеасом , катепсинов среди многих других. Пролилолигопептидаза или пролилэндопептидаза (POP) является хорошим примером того, как олигопептидаза взаимодействует с олигопептидом и метаболизирует его. Пептид должен сначала проникнуть в отверстие 4 Å на поверхности фермента, чтобы достичь внутренней полости 8 500 Å 3 , где расположен активный центр. [1] [14] Несмотря на то, что размер пептида является решающим для его стыковки, гибкость как фермента, так и лиганда, по-видимому, играет важную роль в определении, будет ли пептидная связь гидролизоваться или нет. [15] [16] Это контрастирует с классической специфичностью протеолитических ферментов, которая проистекает из химических свойств боковых цепей аминокислот вокруг ножницеобразной связи. [17] Этот вывод подтверждается рядом ферментативных исследований. [15] [18] Эта особая специфичность предполагает, что концепция конформационного слияния пептидов, используемая для объяснения взаимодействия между Т-клеточным рецептором и его эпитопами [19], кажется более вероятной для описания ферментативной специфичности олигопептидаз. Другой важной особенностью олигопептидаз является их чувствительность к окислительно-восстановительному (окислительно-восстановительному) состоянию окружающей среды. [6] [7] Переключатель «включено-выключено» обеспечивает качественное изменение пептидной активности связывания и / или деградации. Однако окислительно-восстановительное состояние оказывает сильное влияние только на цитозольные ферменты (TOP [20] [21] нейролизин [22] [23] POP [24] и Ndl-1 олигопептидазу, [25] [26]), но не на олигопептидазы цитоплазматической мембраны (ангиотензин -превращающий фермент и неприлизин). Таким образом, окислительно-восстановительное состояние внутриклеточной среды очень вероятно модулирует активность тиол-чувствительных олигопептидаз, тем самым способствуя определению судьбы протеасомных продуктов, заставляя их полностью гидролизоваться или, альтернативно, превращая их в биоактивные пептиды, такие как пептиды MHC-Class I. [16] [27] [28]
С момента открытия нейропептидов и пептидных гормонов центральной нервной системы ( ACTH , β-MSH , эндорфин , окситоцин , вазопрессин , LHRH , энкефалины , вещество P ) и периферических вазоактивных пептидов ( ангиотензин , брадикинин) примерно в середине последнего века количество известных биологически активных пептидов экспоненциально увеличилось. Они представляют собой сигнальные молекулы, участвующие во всех основных аспектах жизни, от физиологического гомеостаза (в виде нейропептидов, пептидных гормонов, вазоактивных пептидов) до иммунологической защиты (в виде MHC классов I и II, цитокининов ) и в качестве регуляторных пептидов, отображающих более одного действие. Эти пептиды являются результатом частичного протеолиза внутриклеточных или внеклеточных предшественников белков, осуществляемого несколькими процессинговыми ферментами или комплексами протеаз ( реннин , калликреины , кальпаины , конвертазы прогормонов, протеасомы , эндосомы , лизосомы), которые превращают белки в пептиды, в том числе обладающие биологической активностью. Получающиеся в результате фрагменты белка различного размера либо легко расщепляются на свободные аминокислоты [29], либо захватываются олигопептидазами, чьи специфические связывающие и / или каталитические свойства позволяют им выполнять свои физиологические функции, обрезая неактивные предшественники пептидов, приводя к их активной форме, [27] [11] преобразование биоактивных пептидов в новые. [30] их инактивация, таким образом сдерживая непрерывную активацию специфических рецепторов, [6] [7] или защиту вновь образованного биоактивного пептида от дальнейшей деградации, предполагая пептидный шаперон -подобная деятельность. [16] [28] TOP, вездесущая цитозольная олигопептидаза, является замечательным примером того, как этот фермент может играть важную роль в иммунной защите против раковых клеток. [27] Он также успешно использовался в качестве крючка для вылова новых биоактивных пептидов из цитозоля клеток. [31]
Участие пептидов в межклеточных взаимодействиях и нейропсихиатрических, аутоиммунных и нейровегетативных заболеваниях ждет развития пептидомов [32] и подходов к подавлению генов, которые ускорят формирование новых концепций в зарождающуюся эру олигопептидаз.
Об участии олигопептидаз в ряде патологий сообщалось давно. АПФ извлек наибольшую пользу из глубоких знаний о структуре фермента и механизма его катализа, что привело к лучшему пониманию его роли в сердечно-сосудистых патологиях и терапии. Соответственно, на протяжении более 30 лет при лечении артериальной гипертензии у человека использовалось преимущество ингибирования АПФ активными сайт-направленными ингибиторами, такими как каптоприл , эналаприл , лизиноприл и другими. [33] Для других олигопептидаз, особенно тех, которые участвуют в заболеваниях человека, существующие исследования являются многообещающими, но еще не так развиты, как для ACE. Вот несколько примеров: а) СОЗ нервных тканей, как предполагается, участвует в нейропсихиатрических расстройствах, таких как посттравматический стресс, депрессия, мания, нервная булимия, анорексия и шизофрения, как описано в [14]. Б) НЭП был вовлечен в рак; [34] c) TOP замешан в туберкулезе [28] и раке; [27] г) EOPA или Нудель / EOPA ( NDEL1 / EOPA продукт гену) была вовлечена в миграции нейронов при формировании коры головного мозга эмбриона человека в (Лиссэнцефалии) и нейритах у взрослых, так как при шизофрении. [26] [35] По совпадению, активность, связанная с развитием нервной ткани, была предложена для POP, но не связана с ее протеолитической активностью. [36] Отсутствие олигопептидазы в кишечнике также является причиной снижения уровня цинка в сыворотке, наблюдаемого у пациентов с заболеванием Acrodermatitis Enteropathica. [37]
Рекомендации
- ^ a b Fülöp V, Böcskei Z, Polgár L (1998). «Пролилолигопептидаза: необычный бета-пропеллерный домен регулирует протеолиз». Cell . 94 (2): 161–170. DOI : 10.1016 / s0092-8674 (00) 81416-6 . PMID 9695945 . S2CID 17074611 .
- ^ Bachmair А, D Финли, Варшавский А (октябрь 1986), " В естественных условиях полураспада белка является функцией его амино-концевого остатка", Science , 234 (4773): 179-86, DOI : 10.1126 / науки. 3018930 , PMID 3018930
- ^ Linderstrøm-Lang K (1950), « Время полужизни белка in vivo является функцией его аминоконцевого остатка», Cold Spring Harb Symp Quant Biol , 14 : 117–26, doi : 10.1101 / sqb.1950.014.01.016 , PMID 15442905
- ^ Seidah NG (март 2011), "Что лежит впереди для пропротеина конвертаз?", Анналы Нью - Йоркской академии наук , 1220 : 149-61, DOI : 10.1111 / j.1749-6632.2010.05883.x , PMID 21388412
- ^ Камарго А.С., Грефф Ф (1969). «Субклеточное распределение и свойства системы инактивации брадикинина в гомогенатах мозга кроликов». Biochem Pharmacol . 18 (2): 548–549. DOI : 10.1016 / 0006-2952 (69) 90235-4 . PMID 5778163 .
- ^ а б в Камарго А.С., Шапанка Р., Грин Л.Дж. (апрель 1973 г.). «Приготовление, анализ и частичная характеристика нейтральной эндопептидазы из мозга кролика». Биохимия . 12 (9): 1838–44. DOI : 10.1021 / bi00733a028 . PMID 4699240 .
- ^ а б в Оливейра Е.Б., Мартинс А.Р., Камарго А.С. (1976). «Выделение эндопептидаз головного мозга: влияние размера и последовательности субстратов, структурно связанных с брадикинином». Биохимия . 15 (9): 1967–1974. DOI : 10.1021 / bi00654a026 . PMID 5120 .
- ^ а б Камарго А.С., Кальдо Х., Рейс М.Л. (1979). «Чувствительность пептида, полученного из брадикинина, к гидролизу эндоолигопептидазами мозга и протеиназами поджелудочной железы». J Biol Chem . 254 (12): 5304–5307. PMID 447650 .
- ^ Орловский М., Мишо С., Чу Т.Г. (1983). «Растворимая металлоэндопептидаза из головного мозга крысы. Очистка фермента и определение специфичности с синтетическими и природными пептидами» . Eur J Biochem . 135 (1): 81–88. DOI : 10.1111 / j.1432-1033.1983.tb07620.x . PMID 6349998 .
- ^ Чеклер Ф., Винсент Дж. П., Китабги П. (август 1983 г.). «Распад нейротензина синаптическими мембранами головного мозга крысы: участие термолизин-подобной металлоэндопептидазы (энкефалиназы), ангиотензин-превращающего фермента и других неопознанных пептидаз». J. Neurochem . 41 (2): 375–84. DOI : 10.1111 / j.1471-4159.1983.tb04753.x . PMID 6308159 .
- ^ а б [1]
- ^ Керр М.А., Кенни А.Дж. (1974). «Очистка и специфичность нейтральной эндопептидазы из щеточной каймы почки кролика» . Biochem J . 137 (3): 477–488. DOI : 10.1042 / bj1370477 . PMC 1166147 . PMID 4423492 .
- ^ Барретт А.Дж., Ролингс Н.Д. (июль 1992 г.). «Олигопептидазы и появление семейства пролилолигопептидаз». Биол. Chem. Хоппе-Зейлер . 373 (2): 353–60. DOI : 10.1515 / bchm3.1992.373.2.353 . PMID 1515061 .
- ^ а б Ли М., Чен С., Дэвис Д.Р., Чиу Т.К. (2010). «Механизм индуцированной подгонки для пролилэндопептидазы» . J Biol Chem . 285 (28): 21487–21495. DOI : 10.1074 / jbc.M109.092692 . PMC 2898448 . PMID 20444688 .
- ^ а б Жакьери С.Г., Гомес, доктор медицины, Джулиано Л., Камарго А.С. (июнь 1998 г.). «Сравнительный конформационный анализ субстратов тимет-олигопептидазы (EC 3.4.24.15)». J. Pept. Res . 51 (6): 452–9. DOI : 10.1111 / j.1399-3011.1998.tb00644.x . PMID 9650720 .
- ^ а б в Portaro F, Gomes MD, Cabrera A и др. (1999). «Тиметолигопептидаза и стабильность эпитопов МНС класса I в цитозоле макрофагов». Биохим. Биофиз. Res. Commun . 255 (3): 596–601. DOI : 10.1006 / bbrc.1999.0251 . PMID 10049756 .
- ^ Шехтер I, Бергер А (1967). «О размере активного сайта в протеазах I. Папаин». Biochem Biophys Res Commun . 27 (2): 157–162. DOI : 10.1016 / s0006-291x (67) 80055-X . PMID 6035483 .
- ^ Camargo AC, Gomes MD, Reichl AP, Jacchieri SG, Juliano L (1997). «Структурные особенности, которые делают олигопептиды чувствительными к гидролизу рекомбинантной эндоолигопептидазой 24.15 (EC 3.4.24.15)» . Biochem J . 324 (Pt 2): 517–522. DOI : 10.1042 / bj3240517 . PMC 1218460 . PMID 9182712 .
- ^ Бэкер Б.М., Скотт Д.Р., Блевинс С.Дж., Хоуз В.Ф. (2012). «Структурный и динамический контроль специфичности Т-клеточного рецептора, перекрестной реактивности и механизма связывания». Imunn Ред . 250 (1): 10–31. DOI : 10.1111 / j.1600-065X.2012.01165.x . PMID 23046120 .
- ^ Shrimpton CN, Glucksman MJ, Lew RA и др. (1997). «Тиоловая активация эндопептидазы (EC 3.4.24.15). Новый механизм регуляции каталитической активности» . J Biol Chem . 272 (28): 17395–17399. DOI : 10.1074 / jbc.272.28.17395 . PMID 9211880 .
- ^ Рэй К., Хайнс С.С., Колл-Родригес Дж., Роджерс Д.В. (2004). «Кристаллическая структура тиметолигопептидазы человека дает представление о распознавании, регуляции и локализации субстрата» . J Biol Chem . 279 (19): 20480–20489. DOI : 10.1074 / jbc.M400795200 . PMID 14998993 .
- ^ Като А., Сугиура Н. и др. (1997). «Нацеливание эндопептидазы 24.16 на различные субклеточные компартменты с использованием альтернативного промотора» . J Biol Chem . 272 (24): 15313–15322. DOI : 10.1074 / jbc.272.24.15313 . PMID 9182559 .
- ^ Сантос К.Л., Венто М.А. и др. (2013). «Влияние пара-хлормеркурибензойной кислоты и различных окислительных и сульфгидрильных агентов на новый сайт связывания ангиотензина, не относящийся к АТ1 и АТ2, идентифицированный как нейролизин» . Regul Pept . 184 : 104–114. DOI : 10.1016 / j.regpep.2013.03.021 . PMC 4152863 . PMID 23511333 .
- ^ Fulöp V, Szeltner Z, Polgár L (2000). «Катализ сериновых олигопептидаз контролируется механизмом стробирующего фильтра» . EMBO Rep . 1 (3): 277–281. DOI : 10.1093 / embo-reports / kvd048 . PMC 1083722 . PMID 11256612 .
- ^ Гомес, доктор медицины, Джулиано Л. и др. (1993). «Пептиды, производные от динорфина, обнаруживают наличие критического цистеина для активности эндоолигопептидазы А головного мозга». Biochem Biophys Res Commun . 197 (2): 501–507. DOI : 10.1006 / bbrc.1993.2507 . PMID 7903528 .
- ^ а б Хаяси М.А., Портаро ФК, Бастос М.Ф. и др. (2005). «Ингибирование активности NUDEL (подобной элементу ядерного распределения) -олигопептидазы нарушенной шизофренией 1» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 102 (10): 3828–3833. DOI : 10.1073 / pnas.0500330102 . PMC 553309 . PMID 15728732 .
- ^ a b c d Кессье Дж. Х., Хан С., Зейферт У. и др. (2011) Процессинг антигена нардилизином и тиметолигопептидазой генерирует цитотоксические Т-клеточные эпитопы. Иммунология природы - http://www.nature.com/ni/journal/v12/n1/full/ni.1974.html
- ^ а б в Сильва К.Л., Портаро ФК, Бонато В.Л. и др. (1999). «Тимет-олигопептидаза (EC.3.4.24.15) представляет собой новый белок на пути презентации антигена MHC класса I». Biochem Biophys Res Commun . 255 (3): 591–595. DOI : 10.1006 / bbrc.1999.0250 . PMID 10049755 .
- ^ Гольдберг А.Л. (2003). «Расщепление белков и защита от неправильно свернутых или поврежденных белков». Природа . 426 (6968): 895–899. DOI : 10,1038 / природа02263 . PMID 14685250 . S2CID 395463 .
- ^ Камарго А.С., Оливейра Э.Б., Тоффолетто О. и др. (1997). «Мозговая эндоолигопептидаза А, предполагаемый фермент, превращающий энкефалин». J Neurochem . 48 (4): 1258–1263. DOI : 10.1111 / j.1471-4159.1987.tb05655.x . PMID 2880931 .
- ^ Гельман Дж. С., Сирони Дж., Кастро Л. М. и др. (2010). «Гемопрессины и другие производные гемоглобина пептиды в мозге мышей: сравнение пептидома мозга, крови и сердца и регуляция у мышей Cpefat / fat» . J. Neurochem . 113 (4): 871–880. DOI : 10.1111 / j.1471-4159.2010.06653.x . PMC 2867603 . PMID 20202081 .
- ^ Гельман Дж. С., Сирони Дж., Кастро Л. М. и др. (2011). «Пептидомный анализ клеточных линий человека» . J Proteome Res . 10 (4): 1583–1592. DOI : 10.1021 / pr100952f . PMC 3070057 . PMID 21204522 .
- ^ [2]
- ^ [Магер-Сатта V, Безансон Р., Башляр-Каскале Э (2011). Краткий обзор: нейтральная эндопептидаза (NEP / CD10): многогранный фактор окружающей среды в стволовых клетках, физиологических механизмах и раке. Стволовые клетки 7 января; см. www.StemCells.com для получения дополнительной информации, доступной в Интернете]
- ^ Hayashi MA, Guerreiro JR, Charych E, et al. (2010). «Оценка роли активности эндоолигопептидазы Ndel1 (ядерный ген E, гомолог E, подобный-1) в росте нейритов». Mol Cell Neurosci . 44 (4): 353–361. DOI : 10.1016 / j.mcn.2010.04.006 . PMID 20462516 . S2CID 28105773 .
- ^ Ханнула MJ, Männistö PT, Myöhänen TT (2010). «Последовательная экспрессия, активность и ядерная локализация протеина пролил олигопептидазы в развивающемся мозге крысы» . Dev Neurosci . 33 (1): 38–47. DOI : 10.1159 / 000322082 . PMID 21160163 . S2CID 39094074 .
- ^ Бейги, Пуйя Хан Мохаммд; Маверакис, Emanual (2015). «Энтеропатический акродерматит: Руководство клинициста». Цитировать журнал требует
|journal=
( помощь )
Внешние ссылки
- Онлайн-база данных MEROPS по пептидазам и их ингибиторам