Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Брадикинин
Брадикинин structure.svg
Брадикинин updated.png
Идентификаторы
3D модель ( JSmol )
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ChemSpider
ECHA InfoCard100.000.362 Отредактируйте это в Викиданных
MeSHБрадикинин
UNII
Характеристики
C 50 H 73 N 15 O 11
Молярная масса1 060 0,228  г · моль -1
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
проверитьY проверить  ( что есть   ?)проверитьY☒N
Ссылки на инфобоксы
кининоген 1
Идентификаторы
СимволKNG1
Альт. символыКНГ, БДК
Ген NCBI3827
HGNC6383
OMIM612358
RefSeqNM_001102416
UniProtP01042
Прочие данные
LocusChr. 3 кв. 21 квартал
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
Брадикинин
Идентификаторы
СимволБрадикинин
PfamPF06753
ИнтерПроIPR009608
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumрезюме структуры

Брадикинин (греч. Brady-, медленный; -kinin, kīn (eîn) двигаться) - пептид, который вызывает воспаление . Он заставляет артериолы расширяться (увеличиваться) за счет высвобождения простациклина , оксида азота и гиперполяризующего фактора эндотелия и заставляет вены сужаться за счет простагландина F2 , что приводит к утечке в капиллярное русло из-за повышенного давления в капиллярах. Брадикинин - это физиологически и фармакологически активный пептид кининовой группы белков , состоящий из девяти аминокислот .

Класс препаратов, называемых ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента ( ингибиторы АПФ), повышает уровень брадикинина, подавляя его деградацию, тем самым усиливая его эффект снижения артериального давления. Ингибиторы АПФ одобрены FDA для лечения гипертонии и сердечной недостаточности .

Структура [ править ]

Брадикинин представляет собой пептидную цепь из 9 аминокислот . Аминокислотная последовательность брадикинина является: Арг - Pro - Pro - Gly - Phe - Сер - Pro - Phe - Арг (RPPGFSPFR). Следовательно, его эмпирическая формула: C
50ЧАС
73N
15О
11.

Метаболизм [ править ]

Система кинин-калликреин производит брадикинин путем протеолитического расщепления его предшественника кининогена , высокомолекулярного кининогена (HMWK или HK), ферментом калликреином . Более того, есть убедительные доказательства того, что плазмин , фибринолитический фермент, способен генерировать брадикинин после расщепления HMWK. [1]

У человека брадикинин расщепляется тремя кининазами : ангиотензинпревращающим ферментом (ACE), аминопептидазой P (APP) и карбоксипептидазой N (CPN), которые расщепляют позиции 7-8, 1-2 и 8-9 соответственно. . [2] [3]

Функция [ править ]

Эффекты [ править ]

Брадикинин является сильнодействующим эндотелий- зависимым вазодилататором и мягким мочегонным средством , которое может вызывать снижение артериального давления. Он также вызывает сокращение несосудистых гладких мышц в бронхах и кишечнике, увеличивает проницаемость сосудов и также участвует в механизме боли . [4]

Во время воспаления он выделяется местно из тучных клеток и базофилов при повреждении тканей. [5] В частности, в отношении боли было показано, что брадикинин сенсибилизирует рецепторы TRPV1 , тем самым снижая температурный порог, при котором они активируются, что предположительно способствует аллодинии . [6]

Первоначальная секреция брадикинина постнатально вызывает сужение и, в конечном итоге, атрофию артериального протока , образуя артериальную связку между легочным стволом и дугой аорты. Он также играет роль в сужении и возможной окклюзии ряда других сосудов плода, включая пупочные артерии и вену. Дифференциальная вазоконстрикция этих сосудов плода по сравнению с сосудорасширяющей реакцией других сосудов позволяет предположить, что стенки этих сосудов плода отличаются от стенок других сосудов. [7]

Рецепторы [ править ]

Основная статья: рецептор брадикинина
  • Рецептор B 1 (также называемый рецептором брадикинина B1 ) экспрессируется только в результате повреждения ткани и, как предполагается, играет роль в возникновении хронической боли. Было также описано, что этот рецептор играет роль в воспалении . [8] Было показано, что рецептор кинина B 1 рекрутирует нейтрофилы через продукцию хемокина CXCL5 . Более того, эндотелиальные клетки были описаны как потенциальный источник этого пути B 1 рецептор-CXCL5. [9]
  • Рецептор B 2 экспрессируется конститутивно и участвует в сосудорасширяющей роли брадикинина.

Рецепторы кининов B 1 и B 2 принадлежат к семейству рецепторов, сопряженных с G-белком ( GPCR ).

Заболевания [ править ]

Также считается, что брадикинин является причиной сухого кашля у некоторых пациентов, принимающих широко назначаемые ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) . Считается, что брадикинин превращается в неактивные метаболиты под действием АПФ, поэтому ингибирование этого фермента приводит к повышению уровня брадикинина; повышенный брадикинин сенсибилизирует соматосенсорные волокна и, таким образом, вызывает гипералгезию. Брадикинин может опосредовать это через провоспалительные пептиды (например, вещество P, нейропептид Y) и местное высвобождение гистамина. [10] [11]

В тяжелых случаях повышение уровня брадикинина может привести к ангионевротическому отеку - неотложной медицинской помощи. [12] У лиц африканского происхождения риск ангионевротического отека, вызванного ингибиторами АПФ, увеличивается в пять раз из-за наследственных предрасполагающих факторов риска, таких как наследственный ангионевротический отек . [13] Этот рефрактерный кашель является частой причиной прекращения терапии ингибиторами АПФ.

Считается, что сверхактивация брадикинина играет роль в редком заболевании, называемом наследственным ангионевротическим отеком . [14]

Брадикинины участвуют во многих процессах прогрессирования рака. [15] Повышенный уровень брадикининов в результате использования ингибитора АПФ был связан с повышенным риском рака легких. [16] Брадикинины участвуют в пролиферации и миграции клеток при раке желудка, [17] и антагонисты брадикинина исследовались как противораковые агенты. [18]

Брадикинин был предложен в качестве объяснения многих симптомов, связанных с COVID-19 , включая сухой кашель, миалгию, усталость, тошноту, рвоту, диарею, анорексию, головные боли, снижение когнитивных функций, аритмию и внезапную сердечную смерть. [19]

Терапевтическое значение [ править ]

В яде Bothrops jararaca был обнаружен фактор, усиливающий брадикинин (BPF), который увеличивает как продолжительность, так и величину эффектов брадикинина на вазодилатацию и, как следствие, падение артериального давления . [ необходима цитата ] На основе этого открытия был разработан небелковый аналог BPF, который был эффективен при пероральном приеме: первый ингибитор ангиотензинпревращающего фермента каптоприл . [ необходима цитата ] Он был одобрен FDA для лечения гипертонии в 1981 году. {цитата необходима, апрель 2019}

В настоящее время ингибиторы ( антагонисты ) брадикинина разрабатываются как потенциальные средства лечения наследственного ангионевротического отека . Икатибант является одним из таких ингибиторов. Существуют дополнительные ингибиторы брадикинина. В исследованиях на животных давно известно, что бромелайн , вещество, полученное из стеблей и листьев ананаса, подавляет отек, вызванный травмой, вызванный выбросом брадикинина в кровоток и ткани. [20] Другие вещества, которые действуют как ингибиторы брадикинина, включают алоэ [21] [22] и полифенолы , вещества, содержащиеся в красном вине и зеленом чае. [23]

История [ править ]

Брадикинин был открыт в 1948 году тремя бразильскими физиологами и фармакологами, работающими в отделе биохимии и фармакологии Медицинского факультета Рибейран-Прету- да- Универсидади-де-Сан-Паулу в Рибейран-Прету , Сан-Паулу , Бразилия , под руководством доктора Маурисио Роша и Силва . Вместе с коллегами Уилсоном Тейшейрой Беральдо и Гастаном Розенфельдом они обнаружили мощное гипотензивное действие брадикинина в препаратах животного происхождения . Брадикинин обнаруживался в плазме крови животных после добавленияяд, извлеченный из Bothrops jararaca (бразильской копьевидной змеи ), привезенного Розенфельдом из Института Бутантана . Это открытие было частью продолжающегося исследования циркуляторного шока и протеолитических ферментов, связанных с токсикологией укусов змей, начатого Роша и Сильва еще в 1939 году. Брадикинин должен был доказать новый аутофармакологическийпринцип, т. е. вещество, которое высвобождается в организме в результате метаболической модификации из предшественников, которые являются фармакологически активными. По словам биографа Роша и Сильвы Би Дж. Хэгвуда, «открытие брадикинина привело к новому пониманию многих физиологических и патологических явлений, включая шок кровообращения, вызванный ядами и токсинами».

См. Также [ править ]

  • Гипотензивная реакция на переливание крови

Ссылки [ править ]

  1. ^ Маркос-Контрерас О.А., Мартинес де Лисаррондо S, Барду I, Орсет С, Пруво М, Анфрай А и др. (Ноябрь 2016 г.). «Гиперфибринолиз увеличивает проницаемость гематоэнцефалического барьера по плазмин- и брадикинин-зависимому механизму» . Кровь . 128 (20): 2423–2434. DOI : 10,1182 / кровь 2016-03-705384 . PMID  27531677 .
  2. ^ Dendorfer A, Wolfrum S, M Wagemann, Кадри F, Dominiak P (май 2001). «Пути деградации брадикинина в крови и плазме нормотензивных и гипертензивных крыс». Американский журнал физиологии. Сердце и физиология кровообращения . 280 (5): H2182–8. DOI : 10.1152 / ajpheart.2001.280.5.H2182 . PMID 11299220 . S2CID 5898184 .  
  3. ^ Куоппала А, Линдштедт К.А., Сааринен Дж, Кованен ПТ, Кокконен JO (апрель 2000 г.). «Инактивация брадикинина ангиотензин-превращающим ферментом и карбоксипептидазой N в плазме человека». Американский журнал физиологии. Сердце и физиология кровообращения . 278 (4): H1069–74. DOI : 10.1152 / ajpheart.2000.278.4.H1069 . PMID 10749699 . S2CID 10371501 .  
  4. ^ Mutschler Е, Шефер-Korting М (1997). Arzneimittelwirkungen (на немецком языке) (7-е изд.). Штутгарт: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft. ISBN 978-3-8047-1377-2.
  5. ^ Дрей A, Perkins M (март 1993). «Брадикинин и воспалительная боль». Тенденции в неврологии . 16 (3): 99–104. DOI : 10.1016 / 0166-2236 (93) 90133-7 . PMID 7681240 . S2CID 4061940 .  
  6. ^ Mathivanan S, Devesa I, Changeux JP, Ferrer-Montiel A (23.06.2016). «Брадикинин индуцирует рекрутирование экзоцитоза TRPV1 в пептидергических ноцицепторах» . Границы фармакологии . 7 : 178. DOI : 10.3389 / fphar.2016.00178 . PMC 4917537 . PMID 27445816 .  
  7. ^ Standring S, Gray H (2016). «Глава 52: Развитие грудной клетки. Раздел: Изменения в кровообращении плода и закупорка сосудов плода после рождения». Анатомия Грея: анатомические основы клинической практики (41-е изд.). Эльзевир. С. 905–930. ISBN 9780702052309. OCLC  920806541 .
  8. ^ McLean PG, Ahluwalia A, Perretti M (август 2000). «Связь между экспрессией рецептора кинина B (1) и переносом лейкоцитов через посткапиллярные мезентериальные венулы мышей» . Журнал экспериментальной медицины . 192 (3): 367–80. DOI : 10,1084 / jem.192.3.367 . PMC 2193221 . PMID 10934225 .  
  9. ^ Duchene J, Lecomte F, Ahmed S, Cayla C, Pesquero J, Bader M и др. (Октябрь 2007 г.). «Новый воспалительный путь, вовлеченный в набор лейкоцитов: роль рецептора кинина B1 и хемокина CXCL5» . Журнал иммунологии . 179 (7): 4849–56. DOI : 10.4049 / jimmunol.179.7.4849 . PMC 3696729 . PMID 17878384 .  
  10. ^ Fox AJ, Lalloo UG, Belvisi MG, Bernareggi M, Chung KF, Barnes PJ (июль 1996). «Вызванная брадикинином сенсибилизация сенсорных нервов дыхательных путей: механизм кашля с ингибитором АПФ». Природная медицина . 2 (7): 814–7. DOI : 10.1038 / nm0796-814 . PMID 8673930 . S2CID 6040673 .  
  11. ↑ Karlberg BE (апрель 1993 г.). «Кашель и угнетение ренин-ангиотензиновой системы». Журнал дополнения к гипертонии . 11 (3): S49-52. PMID 8315520 . 
  12. ^ Ли ХХ (2018-05-22). «Ангионевротический отек: основы практики, предпосылки, патофизиология» . Medscape .
  13. ^ Guyer AC, Banerji A. "Ангионевротический отек, вызванный ингибиторами АПФ" . UpToDate . Проверено 3 июня 2018 .
  14. ^ Ба М, Адамс В, Suvorava Т, Т Niehues, Хоффман ТК, Kojda G (август 2007 г.). «Неаллергический ангионевротический отек: роль брадикинина» . Аллергия . 62 (8): 842–56. DOI : 10.1111 / j.1398-9995.2007.01427.x . PMID 17620062 . S2CID 22772933 .  
  15. ^ Stewart JM, Гера L, Chan DC, Bunn PA, Йорк EJ, Simkeviciene V, Helfrich B (апрель 2002). «Соединения, родственные брадикинину, как новые лекарства от рака и воспалений». Канадский журнал физиологии и фармакологии . 80 (4): 275–80. DOI : 10.1139 / y02-030 . PMID 12025961 . 
  16. ^ Kmietowicz Z (октябрь 2018). «Ингибиторы АПФ связаны с повышенным риском рака легких, - говорится в исследовании». BMJ . 363 : k4471. DOI : 10.1136 / bmj.k4471 . PMID 30355572 . S2CID 53024740 .  
  17. ↑ Wang G, Sun J, Liu G, Fu Y, Zhang X (декабрь 2017 г.). «Брадикинин способствует пролиферации, миграции, инвазии и росту опухоли рака желудка посредством пути передачи сигналов ERK». Журнал клеточной биохимии . 118 (12): 4444–4453. DOI : 10.1002 / jcb.26100 . PMID 28464378 . S2CID 3954713 .  
  18. ^ Стюарт JM (2003). «Антагонисты брадикинина как противораковые средства». Текущий фармацевтический дизайн . 9 (25): 2036–42. DOI : 10,2174 / 1381612033454171 . PMID 14529414 . 
  19. ^ Гарвин MR, Альварес C, Миллер JI, Prates ET, Walker AM, Amos BK, et al. (7 июля 2020 г.). «Механистическая модель и терапевтические вмешательства для COVID-19 с участием брадикининового шторма, опосредованного RAS» . eLife . 9 . DOI : 10.7554 / eLife.59177 . PMC 7410499 . PMID 32633718 .  
  20. ↑ Lotz-Winter H (июнь 1990 г.). «О фармакологии бромелайна: обновленная информация с особым вниманием к исследованиям на животных дозозависимых эффектов» . Planta Medica . 56 (3): 249–53. DOI : 10,1055 / с-2006-960949 . PMID 2203073 . 
  21. ↑ Баутиста-Перес Р., Сегура-Кобос Д., Васкес-Крус Б. (июль 2004 г.). «Антибрадикининовая активность геля Aloe barbadensis in vitro». Журнал этнофармакологии . 93 (1): 89–92. DOI : 10.1016 / j.jep.2004.03.030 . PMID 15182910 . 
  22. ^ Яги A, Харада N, Ямада H, Iwadare S, Нисиока I (октябрь 1982). «Антибрадикининовое активное вещество в алоэ сапонари». Журнал фармацевтических наук . 71 (10): 1172–4. DOI : 10.1002 / jps.2600711024 . PMID 7143219 . 
  23. ^ Ричард Т., Делоне JC, Mérillon JM, Monti JP (декабрь 2003 г.). «Является ли С-концевой участок брадикинина сайтом связывания полифенолов?». Журнал биомолекулярной структуры и динамики . 21 (3): 379–85. DOI : 10.1080 / 07391102.2003.10506933 . PMID 14616033 . S2CID 24807751 .