Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Препроорексин
1R02 crystallography.png
Структура ЯМР орексина А в фазе раствора на основе координат PDB 1R02 .
Идентификаторы
СимволОрексин
PfamPF02072
ИнтерПроIPR001704
SCOP21cq0 / SCOPe / SUPFAM
OPM суперсемейство145
Белок OPM1wso
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumрезюме структуры
орексин (гипокретин) предшественник нейропептида
1CQ0 crystallography.png
Структура ЯМР фазы раствора орексина B на основе координат PDB 1CQ0 .
Идентификаторы
СимволHCRT
Альт. символыPPOX, OX
Ген NCBI3060
HGNC4847
OMIM602358
RefSeqNM_001524
UniProtO43612
Прочие данные
LocusChr. 17 q21
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

Orexin ( / ɒ г ɛ к с ɪ п / ), также известный как hypocretin , является нейропептида , который регулирует возбуждение , бессонницу , и аппетит . [1] Наиболее распространенная форма нарколепсии , тип 1, при которой у пациента наблюдается кратковременная потеря мышечного тонуса ( катаплексия ), вызвана нехваткой орексина в головном мозге из-за разрушения клеток, которые его производят. [2] [3]

В головном мозге человека всего 10 000–20 000 нейронов, продуцирующих орексин [2], расположенных преимущественно в перифорникальной области и латеральном гипоталамусе . [1] [4] Они широко распространяются по центральной нервной системе, регулируя бодрствование, кормление и другие формы поведения. [1] Существует два типа пептидов орексина и два типа рецепторов орексина . [5] [4]

Орексин был открыт в 1998 году почти одновременно двумя независимыми группами исследователей, работавшими над мозгом крысы . [6] [7] Одна группа назвала его орексином от слова orexis, что по-гречески означает «аппетит»; другая группа назвала его hypocretin , потому что он производится в гипо- таламусе и несет слабое сходство с секретином , другой пептид . [2] Официально гипокретин ( HCRT ) используется для обозначения генов и транскриптов , а орексин - для обозначения закодированныхпептиды . [8] Существует большое сродство между системой орексина в мозгу крысы и мозгом человека. [5]

Открытие [ править ]

В 1998 году почти одновременно были опубликованы сообщения об открытии орексина / гипокретина. Луис де Леса, Томас Килдафф и его коллеги сообщили об открытии гипокретиновой системы одновременно с Такеши Сакураи из лаборатории Масаши Янагисавы в Юго-западном медицинском центре Техасского университета в Далласе, сообщив об открытии орексинов, отражающих орексигенные ( стимулирует аппетит) активность этих пептидов. В своей статье 1998 года, описывающей эти нейропептиды, они также сообщили об открытии двух рецепторов орексина, получивших название OX 1 R и OX 2 R. [6]

Обе группы также использовали разные подходы к своему открытию. Одна команда была заинтересована в поиске новых генов, которые экспрессировались в гипоталамусе. В 1996 году ученые из Исследовательского института Скриппса сообщили об открытии нескольких генов в мозге крысы, в том числе одного, которого они назвали «клоном 35». Их работа показала, что экспрессия клона 35 ограничена латеральным гипоталамусом. [9] Они извлекли селективную ДНК, обнаруженную в боковом гипоталамусе. Они клонировали эту ДНК и изучили ее с помощью электронной микроскопии. Нейротрансмиттеры, обнаруженные в этой области, были странно похожи на гормон кишечника секретин, член семейства инкретинов , поэтому они назвали гипокретином, чтобы обозначить гипоталамический член семейства инкретинов. [10]Первоначально считалось, что эти клетки находятся и работают только в боковой области гипоталамуса, но методы иммуноцитохимии показали, что эта область действительно имеет различные проекции на другие части мозга. Большинство этих проекций достигали лимбической системы и связанных с ней структур (включая миндалину, перегородку и базальную область переднего мозга).

С другой стороны, Сакураи и его коллеги изучали систему орексина как рецепторы-сироты . С этой целью они использовали трансгенные клеточные линии, которые экспрессировали отдельные орфанные рецепторы, а затем подвергали их воздействию различных потенциальных лигандов. Они обнаружили, что пептиды орексина активировали клетки, экспрессирующие рецепторы орексина, и продолжили обнаружение экспрессии пептида орексина именно в гипоталамусе. Кроме того, когда крысам вводили один из пептидов орексина, это стимулировало кормление, что дало название «орексин». [6]

Номенклатура системы орексин / гипокретин теперь учитывает историю ее открытия. «Гипокретин» относится к гену или генетическим продуктам, а «орексин» относится к белку, что отражает различные подходы, которые привели к его открытию. Использование обоих терминов также является практической необходимостью, потому что «HCRT» является стандартным символом гена в таких базах данных, как GenBank, а «OX» используется для обозначения фармакологии пептидной системы Международным союзом базовой и клинической фармакологии . [8]

Изоформы [ править ]

Существует два типа орексина: орексин-A и -B (гипокретин-1 и -2). [11] Они представляют собой возбуждающие нейропептиды с приблизительно 50% идентичностью последовательностей, полученные путем расщепления одного белка-предшественника. [11] Орексин-A состоит из 33 аминокислотных остатков и имеет две внутрицепочечные дисульфидные связи ; орексин-B представляет собой линейный пептид из 28 аминокислотных остатков. [11] Хотя эти пептиды производятся очень небольшой популяцией клеток в боковом и заднем гипоталамусе , они посылают проекции по всему мозгу. В Orexin пептиды связываются с двумя G-белком Orexin рецепторов , ОХ 1 иOX 2 , при этом орексин-A связывается как с OX 1, так и с OX 2 примерно с одинаковым сродством, тогда как орексин-B связывается в основном с OX 2 и в 5 раз менее активен в отношении OX 1 . [12]

Орексины - это строго консервативные пептиды, обнаруженные у всех основных классов позвоночных. [13]

Функция [ править ]

См. Также: Orexinergic проекционная система

Первоначально предполагалось, что система орексина в первую очередь участвует в стимуляции приема пищи, на основании открытия, что центральное введение орексина-A и -B увеличивает потребление пищи. Кроме того, он стимулирует бодрствование, регулирует расход энергии и регулирует висцеральную функцию.

Активация бурого жира [ править ]

Многие исследования подтверждают, что нейроны орексина регулируют активность коричневой жировой ткани (BAT) через симпатическую нервную систему, увеличивая расход энергии. [14] [15] Хотя сообщалось, что у мышей с нокаутом орексина наблюдается недоразвитие коричневой жировой ткани (BAT), [16] последующее сообщение показало нормальное развитие BAT. [17]

Бодрствование [ править ]

Орексин, кажется, способствует бодрствованию. Недавние исследования показывают, что основная роль системы орексина заключается в интеграции влияний метаболизма, циркадных ритмов и недосыпания, чтобы определить, должно ли животное спать или бодрствовать и быть активным. Orexin нейроны сильно возбуждают различные ядра мозга с важными ролями в бодрствовании , включая допамин , норадреналин , гистамин и ацетилхолин системы [18] [19] и , как представляются, играет важную роль в стабилизации бодрствования и сна.

Открытие того факта, что мутация рецептора орексина вызывает нарколепсию у собак [20], вызванную нарушением сна, у доберман-пинчеров, впоследствии показало важную роль этой системы в регуляции сна . Сообщалось, что у мышей с генетическим нокаутом, лишенных гена орексина, наблюдалась нарколепсия. [21] Часто и быстро переходя между сном и бодрствованием, эти мыши проявляют многие симптомы нарколепсии. Исследователи используют эту животную модель нарколепсии для изучения болезни. [22] Нарколепсия приводит к чрезмерной дневной сонливости , неспособности сохранять бодрствование днем ​​(и спать ночью) и катаплексии., то есть потеря мышечного тонуса в ответ на сильные, обычно положительные эмоции. У собак, у которых отсутствует функциональный рецептор орексина, наблюдается нарколепсия, в то время как животные и люди, у которых отсутствует сам нейропептид орексина, также страдают нарколепсией.

Центральное введение орексина-A сильно способствует бодрствованию, повышает температуру тела и движения, а также вызывает резкое увеличение расхода энергии. Недостаток сна также увеличивает передачу орексина-А. Таким образом, система орексина может играть более важную роль в регулировании расхода энергии, чем прием пищи. Фактически, пациенты с нарколепсией с дефицитом орексина имеют повышенное ожирение, а не снижение ИМТ , как можно было бы ожидать, если бы орексин был в первую очередь пептидом, стимулирующим аппетит. Другим признаком того, что дефицит орексина вызывает нарколепсию, является то, что лишение обезьян сна на 30–36 часов с последующим введением им нейрохимических веществ снижает когнитивные нарушения, обычно наблюдаемые при таком недосыпании. [23] [24]

У людей нарколепсия связана со специфическим вариантом комплекса человеческого лейкоцитарного антигена (HLA). [25] Кроме того, полногеномный анализ показывает, что, помимо варианта HLA, нарколептики также обнаруживают специфические генетические мутации в локусе альфа - рецептора Т-клеток . [26] В совокупности эти генетические аномалии заставляют иммунную систему атаковать и убивать критические нейроны орексина. Следовательно, отсутствие нейронов, продуцирующих орексин, у нарколептиков может быть результатом аутоиммунного расстройства. [27]

Прием пищи [ править ]

Орексин увеличивает тягу к еде и коррелирует с функцией веществ, которые способствуют его выработке. Также показано, что орексин увеличивает размер еды, подавляя тормозную постингестивную обратную связь. [28] Однако некоторые исследования показывают, что стимулирующее действие орексина на кормление может быть связано с общим возбуждением, но не обязательно с увеличением общего потребления пищи. [29]

Результаты обзора показывают, что гипергликемия , возникающая у мышей из-за привычной диеты с высоким содержанием жиров, приводит к снижению передачи сигналов рецептором орексина-2, и что рецепторы орексина могут стать терапевтической мишенью в будущем. [30] Лептин - это гормон, вырабатываемый жировыми клетками, который действует как долгосрочное внутреннее средство измерения энергетического состояния. Грелин - это кратковременный фактор, выделяемый желудком непосредственно перед ожидаемым приемом пищи, и он сильно способствует приему пищи. Недавно было показано, что клетки, продуцирующие орексин, ингибируются лептином (через путь рецептора лептина), но активируются грелином и гипогликемией ( глюкозаподавляет выработку орексина). Орексин, по состоянию на 2007 год, считается очень важным связующим звеном между метаболизмом и регуляцией сна. [31] [32] Такая связь давно подозревалась, основываясь на наблюдении, что длительное лишение сна у грызунов резко увеличивает потребление пищи и энергетический метаболизм, то есть катаболизм., со смертельным исходом в долгосрочной перспективе. Таким образом, недосыпание приводит к нехватке энергии. Чтобы восполнить эту нехватку энергии, многие люди употребляют продукты с высоким содержанием углеводов и жиров, что в конечном итоге может привести к ухудшению здоровья и увеличению веса. Другие пищевые питательные вещества, аминокислоты, также могут активировать нейроны орексина, и они могут подавлять глюкозный ответ нейронов орексина при физиологической концентрации, в результате чего энергетический баланс, который поддерживает орексин, нарушается. [33]

Зависимость [ править ]

Предварительное исследование показало потенциал блокаторов орексина в лечении кокаиновой, опиоидной и алкогольной зависимости. [34] [35] [36] Например, лабораторные крысы, которым давали лекарства, нацеленные на систему орексина, потеряли интерес к алкоголю, несмотря на то, что им предоставили бесплатный доступ в экспериментах. [37] [38]

Исследования участия орексина в никотиновой зависимости дали неоднозначные результаты. Например, блокирование рецептора орексин-1 с селективным антагонистом Orexin SB-334867 снижен никотином самоуправления у крыс и что курильщики , которые нанесены ущерб в островок , область мозга , который регулирует тяга и содержит Orexin-1 рецепторы, пропал желание курить. [39] Однако другие исследования на крысах с использованием двойного антагониста рецепторов орексина TCS 1102 не обнаружили подобных эффектов. [40]

Липидный обмен [ править ]

Недавно было продемонстрировано, что орексин-A (OXA) оказывает прямое влияние на один из аспектов липидного обмена. ОХА стимулирует захват глюкозы в адипоцитах 3T3-L1, и это повышенное потребление энергии сохраняется в виде липидов ( триацилглицерин ). Таким образом, OXA увеличивает липогенез . Он также подавляет липолиз и стимулирует секрецию адипонектина . Считается, что эти эффекты в основном передаются через путь PI3K, потому что этот ингибитор пути (LY294002) полностью блокирует эффекты OXA в адипоцитах. [41] Связь между ОКСА и метаболизмом липидов является новой и в настоящее время находится в стадии дополнительных исследований.

Настроение [ править ]

Высокий уровень орексина-А ассоциируется у людей с ощущением счастья, а низкий - с печалью. [42] Открытие предполагает, что повышение уровня орексина-А может улучшить настроение у людей, что, таким образом, является возможным будущим лечением таких расстройств, как депрессия.

Орексиновые нейроны [ править ]

Нейротрансмиттеры [ править ]

Было показано, что орексинергические нейроны чувствительны к входным сигналам от метаботропных рецепторов глутамата III группы , [43] каннабиноидного рецептора 1 и гетеродимеров рецептора CB1-OX1 , [44] [45] [46] рецепторов аденозина A 1 , [47] мускариновых M 3 рецепторы , [48] серотонина 5-HT 1A рецепторов , [49] нейропептида Y - рецепторов, [50] рецепторов холецистокинина A , [51] и катехоламинов , [52] [53], а также грелину , лептину и глюкозе . [54] Орексинергические нейроны сами регулируют высвобождение ацетилхолина , [55] [56] серотонина и норадреналина . [57]

Орексинергические нейроны можно разделить на две группы в зависимости от связности и функциональности. Орексинэргические нейроны в латеральной гипоталамической группе тесно связаны с функциями, связанными с вознаграждением, такими как условное предпочтение места . Эти нейроны преимущественно иннервируют вентральную тегментальную область и вентромедиальную префронтальную кору . В отличие от латеральных нейронов гипоталамуса перифорно-дорсальная группа орексинергических нейронов участвует в функциях, связанных с возбуждением и вегетативной реакцией. Эти нейроны проецируются межгипоталамически, а также в ствол мозга, где высвобождение орексина модулирует различные вегетативные процессы. [58] [59]

Клиническое использование [ править ]

Система орексин / гипокретин является мишенью для лечения бессонницы суворексант , который блокирует оба рецептора орексина. Суворексант прошел три испытания фазы III и был одобрен в 2014 году Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) после того, как годом ранее ему было отказано в одобрении. [60] Он продается как « Белсомра» . [61]

В 2016 году Центр медицинских наук Техасского университета зарегистрировал клиническое исследование использования суворексанта для людей с кокаиновой зависимостью . Они планируют измерить реактивность, тревогу и стресс. [62]

Другое возможное использование [ править ]

Орексин при интраназальном введении способен улучшить познавательные способности у приматов, особенно в условиях недосыпания [63], что может дать возможность лечения чрезмерной дневной сонливости. [64]

В исследовании сообщается, что трансплантация нейронов орексина в ретикулярную формацию моста у крыс возможна, что указывает на разработку альтернативных терапевтических стратегий в дополнение к фармакологическим вмешательствам для лечения нарколепсии. [65]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c Дэвис Дж. Ф., Цой Д. Л., Бенуа СК (2011). «24. Орексигенные гипоталамические пептиды, поведение и питание - орексин 24,5» . В Preedy VR, Watson RR, Martin CR (ред.). Справочник по поведению, питанию и питанию . Springer. С. 361–2. ISBN 9780387922713.
  2. ^ a b c Часто задаваемые вопросы Стэнфордского центра нарколепсии (получено 27 марта 2012 г.)
  3. ^ Сатклифф JG де Lecea L (октябрь 2000). «Гипокретины: возбуждающие нейромодулирующие пептиды для множества гомеостатических систем, включая сон и питание». Журнал неврологических исследований . 62 (2): 161–8. DOI : 10.1002 / 1097-4547 (20001015) 62: 2 <161 :: АИД-JNR1> 3.0.CO; 2-1 . PMID 11020209 . 
  4. ^ a b Маркус Дж. Н., Элмквист Дж. К. (2006). «3. Проекции орексина и локализация рецепторов орексина» . В Nishino S, Sakurai T (ред.). Система орексин / гипокретин: физиология и патофизиология . Springer. п. 195. ISBN 9781592599509.
  5. ↑ a b Boss C, Roch C (август 2015 г.). «Последние тенденции в исследованиях орексинов - с 2010 по 2015 годы». Письма по биоорганической и медицинской химии . 25 (15): 2875–87. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2015.05.012 . PMID 26045032 . 
  6. ^ a b c Сакураи Т., Амемия А., Исии М., Мацудзаки И., Чемелли Р.М., Танака Х., Уильямс СК, Ричардсон Дж. А., Козловски Г. П., Уилсон С., Арч-младший, Бакингем Р. Э., Хейнс А. С., Карр С. А., Аннан Р. С., Макналти DE, Лю В.С., Терретт Дж. А., Эльшурбаджи Н. А., Бергсма Д. Д., Янагисава М. (февраль 1998 г.). «Орексины и рецепторы орексина: семейство нейропептидов гипоталамуса и рецепторов, связанных с G-белком, которые регулируют пищевое поведение». Cell . 92 (4): 573–85. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80949-6 . PMID 9491897 . S2CID 16294729 .  
  7. ^ Де Lecea L, Kilduff TS, Peyron C, Гао X, Фойе PE, Дэниелсон PE, Фукухара C, Баттенберг EL, Gautvik VT, Bartlett FS, Френкель WN, ван ден Pol А.Н., Bloom FE, Gautvik К.М., Сатклифф JG (январь 1998). «Гипокретины: гипоталамус-специфические пептиды с нейровозбуждающей активностью» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (1): 322–7. DOI : 10.1073 / pnas.95.1.322 . PMC 18213 . PMID 9419374 .  
  8. ^ a b Готтер А.Л., Уэббер А.Л., Коулман П.Дж., Ренгер Дж. Дж., Уинроу С.Дж. (июль 2012 г.). "Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. LXXXVI. Функция рецептора орексина, номенклатура и фармакология". Фармакологические обзоры . 64 (3): 389–420. DOI : 10,1124 / pr.111.005546 . PMID 22759794 . S2CID 2038246 .  
  9. ^ Gautvik КМ, де Lecea L, Gautvik VT, DANIELSON PE, Tranque P, A, Dopazo Bloom FE, Сатклифф JG (август 1996 г.). «Обзор наиболее распространенных мРНК, специфичных для гипоталамуса, выявленных методом направленного вычитания метки ПЦР» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (16): 8733–8. DOI : 10.1073 / pnas.93.16.8733 . PMC 38742 . PMID 8710940 .  
  10. ^ Ebrahim IO, Говард RS, Копельман MD, Sharief MK, Williams AJ (май 2002). «Система гипокретин / орексин» . Журнал Королевского медицинского общества . 95 (5): 227–30. DOI : 10.1177 / 014107680209500503 . PMC 1279673 . PMID 11983761 .  
  11. ^ а б в Инуцука А, Яманака А (2013). «Физиологическая роль нейронов орексина / гипокретина в регуляции сна / бодрствования и нейроэндокринных функций» . Фронт-эндокринол (Лозанна) . 4 : 18. DOI : 10,3389 / fendo.2013.00018 . PMC 3589707 . PMID 23508038 .  
  12. ^ Langmead CJ, Джерман JC, Бро SJ, Скотт C, Porter Р.А., Herdon HJ (январь 2004). «Характеристика связывания [3H] -SB-674042, нового непептидного антагониста, с рецептором орексина-1 человека» . Британский журнал фармакологии . 141 (2): 340–6. DOI : 10.1038 / sj.bjp.0705610 . PMC 1574197 . PMID 14691055 .  
  13. ↑ Wong KK, Ng SY, Lee LT, Ng HK, Chow BK (апрель 2011 г.). «Орексины и их рецепторы от рыб к млекопитающим: сравнительный подход». Общая и сравнительная эндокринология . 171 (2): 124–30. DOI : 10.1016 / j.ygcen.2011.01.001 . PMID 21216246 . 
  14. ↑ Martins L, Seoane-Collazo P, Contreras C, González-García I, Martínez-Sánchez N, González F, Zalvide J, Gallego R, Diéguez C, Nogueiras R, Tena-Sempere M, López M (август 2016). «Функциональная связь между AMPK и орексином опосредует влияние BMP8B на энергетический баланс» . Сотовые отчеты . 16 (8): 2231–42. DOI : 10.1016 / j.celrep.2016.07.045 . PMC 4999418 . PMID 27524625 .  
  15. ^ Tupone D, Madden CJ, Кано G, Morrison SF (ноябрь 2011). «Орексинэргическая проекция от перифорниального гипоталамуса до бледного шва увеличивает термогенез коричневой жировой ткани крысы» . Журнал неврологии . 31 (44): 15944–55. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.3909-11.2011 . PMC 3224674 . PMID 22049437 .  
  16. ^ Sellayah D, Bharaj P, Sikder D (октябрь 2011). «Орексин необходим для развития, дифференциации и функционирования коричневой жировой ткани». Клеточный метаболизм . 14 (4): 478–90. DOI : 10.1016 / j.cmet.2011.08.010 . PMID 21982708 . 
  17. ^ Какизаки М, Tsuneoka Y, Такасэ К, Ким SJ, Чой Дж, Иккю А, Эйб М, Sakimura К, М Янагисава, Funato Н (сентябрь 2019). «Дифференциальные роли каждой передачи сигналов рецептора орексина при ожирении» . iScience . 20 : 1–13. DOI : 10.1016 / j.isci.2019.09.003 . PMC 6817686 . PMID 31546102 .  
  18. ^ Шерин JE, Elmquist JK, Torrealba F, Saper CB (июнь 1998). «Иннервация гистаминергических туберомаммиллярных нейронов ГАМКергическими и галанинергическими нейронами в вентролатеральном преоптическом ядре крысы» . Журнал неврологии . 18 (12): 4705–21. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.18-12-04705.1998 . PMC 6792696 . PMID 9614245 .  
  19. ^ Lu J, Bjorkum А.А., Сюй М, Гаус SE, Shiromani PJ, Saper CB (июнь 2002). «Избирательная активация расширенного вентролатерального преоптического ядра во время сна с быстрым движением глаз» . Журнал неврологии . 22 (11): 4568–76. PMC 6758802 . PMID 12040064 .  
  20. ^ Лин л, Faraco J, Li R, Kadotani Н, Роджерс Вт, Лин Х, Х Цю, де - Jong PJ, Нишино S, Mignot E (август 1999 г.). «Нарколепсия собак, вызванная нарушением сна, вызвана мутацией в гене рецептора 2 гипокретина (орексина)». Cell . 98 (3): 365–76. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81965-0 . PMID 10458611 . S2CID 902666 .  
  21. ^ Chemelli RM, Вилли JT, Синтон CM, Elmquist JK, Scammell T, Ли C, Ричардсон JA, Williams SC, Сюн Y, Kisanuki Y, Fitch TE, Nakazato M, Хаммер RE, Saper CB, Янагисава M (август 1999). «Нарколепсия у мышей с нокаутом орексина: молекулярная генетика регуляции сна». Cell . 98 (4): 437–51. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81973-X . PMID 10481909 . S2CID 89799178 .  
  22. ^ Мочизуки Т, Крокер А, Маккормак S, Янагисава М, Сакурай Т, Скаммелл ТЕ (июль 2004 г.). «Нестабильность поведения у мышей с нокаутом орексина» . Журнал неврологии . 24 (28): 6291–300. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.0586-04.2004 . PMC 6729542 . PMID 15254084 .  
  23. ↑ Алексис Мадригал (28 декабря 2007). «Фырканье химического вещества в мозгу может заменить сон» . Wired News, Condé Nast . Проверено 5 февраля 2008 .
  24. ^ Deadwyler SA, Porrino L, Siegel JM, Хампсон RE (декабрь 2007). «Системная и назальная доставка орексина-А (гипокретина-1) снижает влияние лишения сна на когнитивные функции у нечеловеческих приматов» . Журнал неврологии . 27 (52): 14239–47. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.3878-07.2007 . PMC 6673447 . PMID 18160631 .  
  25. Перейти ↑ Klein J, Sato A (сентябрь 2000 г.). «Система HLA. Вторая из двух частей». Медицинский журнал Новой Англии . 343 (11): 782–6. DOI : 10.1056 / NEJM200009143431106 . PMID 10984567 . 
  26. ^ Hallmayer J, Faraco J, Lin L, Hesselson S, Winkelmann J, Kawashima M, Mayer G, Plazzi G, Nevsimalova S, Bourgin P, Hong SC, Hong SS, Honda Y, Honda M, Högl B, Longstreth WT, Montplaisir J, Kemlink D, Einen M, Chen J, Musone SL, Akana M, Miyagawa T., Duan J, Desautels A, Erhardt C, Hesla PE, Poli F, Frauscher B, Jeong JH, Lee SP, Ton TG, Kvale M, Колесар Л., Добровольна М., Непом Г.Т., Саломон Д., Вичманн Х.Э., Руло Г.А., Гигер С., Левинсон Д.Ф., Гейман П.В., Мейтингер Т., Янг Т., Пеппард П., Токунага К., Квок П.Й., Риш Н., Миньот Э (июнь 2009 г. ). «Нарколепсия прочно связана с альфа-локусом Т-клеточного рецептора» . Генетика природы . 41 (6): 708–11. DOI : 10.1038 / ng.372 . PMC 2803042 . PMID  19412176 .
  27. ^ «Нарколепсия - это аутоиммунное заболевание, - говорит исследователь из Стэнфорда» . EurekAlert . Американская ассоциация развития науки. 2009-05-03 . Проверено 31 мая 2009 .
  28. ^ Baird JP, Чхве А, Ловеланд JL, Beck J, Махони CE, Лорд JS, Григ LA (март 2009). «Гиперфагия Orexin-A: участие заднего мозга в окончательных ответах на питание» . Эндокринология . 150 (3): 1202–16. DOI : 10.1210 / en.2008-0293 . PMC 2654731 . PMID 19008313 .  
  29. Перейти ↑ Ida T, Nakahara K, Katayama T, Murakami N, Nakazato M (март 1999). «Эффект латеральной церебровентрикулярной инъекции нейропептида, стимулирующего аппетит, орексина и нейропептида Y, на различные поведенческие активности крыс». Исследование мозга . 821 (2): 526–9. DOI : 10.1016 / S0006-8993 (99) 01131-2 . PMID 10064841 . S2CID 39775146 .  
  30. ^ Tsuneki H, Вада T, Sasaoka T (март 2010). «Роль орексина в регуляции гомеостаза глюкозы». Acta Physiologica . 198 (3): 335–48. DOI : 10.1111 / j.1748-1716.2009.02008.x . PMID 19489767 . S2CID 23346403 .  
  31. ^ Brisbare-Рох С, Dingemanse J, Koberstein R, Hoever Р, Aissaoui Н, Флорес S, Мюллер С, Nayler О, ван Gerven Дж, де - Haas SL, Гесс Р, Цю С, Бухманн S, Шерц М, Weller Т, Фишли В., Клозель М., Дженк Ф. (февраль 2007 г.). «Улучшение сна путем воздействия на систему орексина у крыс, собак и людей». Природная медицина . 13 (2): 150–5. DOI : 10.1038 / nm1544 . PMID 17259994 . S2CID 40999737 .  
  32. Перейти ↑ Sakurai T (март 2007 г.). «Нейронная цепь орексина (гипокретина): поддержание сна и бодрствования». Обзоры природы. Неврология . 8 (3): 171–81. DOI : 10.1038 / nrn2092 . PMID 17299454 . S2CID 8932862 .  
  33. ^ Inutsuka А, Яманака А (2013-03-06). «Физиологическая роль нейронов орексина / гипокретина в регуляции сна / бодрствования и нейроэндокринных функций» . Границы эндокринологии . 4 (18): 18. DOI : 10,3389 / fendo.2013.00018 . PMC 3589707 . PMID 23508038 .  
  34. ^ «Нейротрансмиттер орексин, связанный с путями удовольствия и вознаграждения в мозге» . ScienceDaily . Проверено 8 мая 2018 .
  35. ^ Harris GC, Wimmer M, Aston-Джонс G (сентябрь 2005). «Роль латеральных нейронов орексина гипоталамуса в поиске вознаграждения». Природа . 437 (7058): 556–9. DOI : 10,1038 / природа04071 . PMID 16100511 . S2CID 4386257 .  
  36. ^ Смит RJ, см. RE, Aston-Jones G (август 2009 г.). «Передача сигналов орексина / гипокретина на рецепторе орексина 1 регулирует поиск кокаина, вызванный сигналом» . Европейский журнал нейробиологии . 30 (3): 493–503. DOI : 10.1111 / j.1460-9568.2009.06844.x . PMC 2771107 . PMID 19656173 .  
  37. ^ Хелен Путтик (2006-12-26). «Надежда в борьбе с алкоголизмом» . Вестник . Архивировано из оригинала на 2012-02-10 . Проверено 11 февраля 2007 .
  38. ^ Lawrence AJ, Коуэн MS, Ян HJ, Chen F, Олдфилд B (июль 2006). «Орексиновая система регулирует поиск алкоголя у крыс» . Британский журнал фармакологии . 148 (6): 752–9. DOI : 10.1038 / sj.bjp.0706789 . PMC 1617074 . PMID 16751790 .  
  39. ^ «Блокирование рецептора нейропептида снижает никотиновую зависимость» . ScienceDaily LLC. 2008-12-01 . Проверено 11 февраля 2009 .
  40. ^ Khoo SY, Макналли GP, Clemens KJ (2017). «Двойной антагонист рецептора орексина TCS1102 не влияет на возобновление поиска никотина» . PLOS ONE . 12 (3): e0173967. DOI : 10.1371 / journal.pone.0173967 . PMC 5351999 . PMID 28296947 .  
  41. ^ Skrzypski М, Т Ле Т, Р Качмарек, Pruszynska-Oszmalek Е, Петжак Р, Szczepankiewicz Д, Kolodziejski П.А., Sassek М, Арафат А, Б Wiedenmann, Новак кВт, Strowski МЗ (июль 2011). «Орексин А стимулирует захват глюкозы, накопление липидов и секрецию адипонектина адипоцитами 3T3-L1 и изолированными первичными адипоцитами крысы» . Диабетология . 54 (7): 1841–52. DOI : 10.1007 / s00125-011-2152-2 . PMID 21505958 . 
  42. ^ Blouin AM, Fried I, Wilson CL, Staba RJ, Behnke EJ, Lam HA, Мейдмент NT, Karlsson KÆ, Лапьер JL, Siegel JM (2013). «Уровни человеческого гипокретина и меланин-концентрирующего гормона связаны с эмоциями и социальным взаимодействием» . Nature Communications . 4 : 1547. DOI : 10.1038 / ncomms2461 . PMC 3595130 . PMID 23462990 . Краткое содержание - Science Daily .  
  43. ^ Акуна-Goycolea C, Li Y, Van Den Pol AN (март 2004). «Метаботропные глутаматные рецепторы группы III поддерживают тоническое ингибирование возбуждающего синаптического входа в гипокретин / орексин нейроны» . Журнал неврологии . 24 (12): 3013–22. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.5416-03.2004 . PMC 6729849 . PMID 15044540 .  
  44. Перейти ↑ Flores A, Maldonado R, Berrendero F (декабрь 2013 г.). «Перекрестный разговор каннабиноидов и гипокретина в центральной нервной системе: что мы знаем на данный момент» . Границы неврологии . 7 : 256. DOI : 10,3389 / fnins.2013.00256 . PMC 3868890 . PMID 24391536 .  Прямое взаимодействие CB1-HcrtR1 было впервые предложено в 2003 г. (Hilairet et al., 2003). Действительно, 100-кратное увеличение активности гипокретина-1 для активации передачи сигналов ERK наблюдалось, когда CB1 и HcrtR1 были совместно экспрессированы ... В этом исследовании более высокая эффективность гипокретина-1 в регулировании гетеромера CB1-HcrtR1 по сравнению с с гомомером HcrtR1-HcrtR1 (Ward et al., 2011b). Эти данные позволяют однозначно идентифицировать гетеромеризацию CB1-HcrtR1, которая оказывает существенное функциональное влияние. ... Существование перекрестной связи между гипокретинергической и эндоканнабиноидной системами убедительно подтверждается их частично перекрывающимся анатомическим распределением и общей ролью в нескольких физиологических и патологических процессах. Однако мало что известно о механизмах, лежащих в основе этого взаимодействия.
     • Рисунок 1. Схема экспрессии CB1 мозга и орексинергических нейронов, экспрессирующих OX1 или OX2.
     • Рисунок 2. Синаптические сигнальные механизмы в каннабиноидной и орексиновой системах.
     • Рисунок 3. Схема мозговых путей, участвующих в приеме пищи.
  45. ^ Томпсон М. Д., Xhaard Н, Сакурай Т, Rainero я, Kukkonen JP (2014). «Фармакогенетика рецепторов орексина / гипокретина OX1 и OX2» . Границы неврологии . 8 : 57. DOI : 10,3389 / fnins.2014.00057 . PMC 4018553 . PMID 24834023 .  Было высказано предположение, что димеризация OX1-CB1 сильно усиливает передачу сигналов рецептора орексина, но вероятное объяснение усиления сигнала вместо этого предлагается способностью передачи сигналов рецептора OX1 продуцировать 2-арахидоноилглицерин, лиганд рецептора CB1, и последующий со- передача сигналов рецепторов (Haj-Dahmane, Shen, 2005; Turunen et al., 2012; Jäntti et al., 2013). Однако это не исключает димеризации.
  46. ^ Янтти MH, Мандрик I, Kukkonen JP (март 2014). «Рецепторы орексина / гипокретина человека образуют конститутивные гомо- и гетеромерные комплексы друг с другом и с каннабиноидными рецепторами CB1 человека». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 445 (2): 486–90. DOI : 10.1016 / j.bbrc.2014.02.026 . PMID 24530395 . Подтипы рецепторов орексина легко образуют гомо- и гетеро (ди) меры, о чем свидетельствуют значимые сигналы BRET. Рецепторы CB1 образуют гомодимеры, а также гетеродимеризуются с обоими рецепторами орексина. ... В заключение, рецепторы орексина имеют значительную склонность к образованию гомо- и гетероди / олигомерных комплексов. Однако неясно, влияет ли это на их передачу сигналов. Поскольку рецепторы орексина эффективно передают сигнал через продукцию эндоканнабиноидов рецепторам CB1, димеризация может быть эффективным способом образования сигнальных комплексов с оптимальными концентрациями каннабиноидов, доступных для рецепторов каннабиноидов.
  47. ^ Лю ZW, Гао XB (январь 2007). «Аденозин подавляет активность нейронов гипокретина / орексина посредством рецептора A1 в боковом гипоталамусе: возможно, стимулирующий сон эффект» . Журнал нейрофизиологии . 97 (1): 837–48. DOI : 10,1152 / jn.00873.2006 . PMC 1783688 . PMID 17093123 .  
  48. ^ Оно K, Хондо M, Sakurai T (март 2008). «Холинергическая регуляция нейронов орексина / гипокретина через мускариновый рецептор M (3) у мышей» . Журнал фармакологических наук . 106 (3): 485–91. DOI : 10,1254 / jphs.FP0071986 . PMID 18344611 . 
  49. ^ Мураки У, Яманака А, Tsujino Н, Kilduff Т.С., Гото К, Сакурай Т (август 2004 г.). «Серотонинергическая регуляция нейронов орексина / гипокретина через рецептор 5-HT1A» . Журнал неврологии . 24 (32): 7159–66. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.1027-04.2004 . PMC 6729168 . PMID 15306649 .  
  50. ^ Fu LY, Акун-Goycolea C, ван ден Поль AN (октябрь 2004). «Нейропептид Y ингибирует нейроны гипокретина / орексина с помощью множества пресинаптических и постсинаптических механизмов: тоническая депрессия системы возбуждения гипоталамуса» . Журнал неврологии . 24 (40): 8741–51. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.2268-04.2004 . PMC 6729969 . PMID 15470140 .  
  51. ^ Tsujino Н, Яманака А, Итики К, Мураки Y, Kilduff TS, Ягэми К, Такахаши S, Гото К, Сакурай Т (август 2005 г.). «Холецистокинин активирует нейроны орексина / гипокретина через рецептор холецистокинина А» . Журнал неврологии . 25 (32): 7459–69. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.1193-05.2005 . PMC 6725310 . PMID 16093397 .  
  52. ↑ Li Y, van den Pol AN (январь 2005 г.). «Прямое и косвенное ингибирование катехоламинами гипокретиновых / орексиновых нейронов» . Журнал неврологии . 25 (1): 173–83. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.4015-04.2005 . PMC 6725201 . PMID 15634779 .  
  53. ^ Яманака А, У Мураки, Итики К, Tsujino Н, Kilduff Т.С., Гото К, Сакурай Т (июль 2006 г.). «Орексиновые нейроны прямо и косвенно регулируются катехоламинами сложным образом». Журнал нейрофизиологии . 96 (1): 284–98. CiteSeerX 10.1.1.320.260 . DOI : 10,1152 / jn.01361.2005 . PMID 16611835 .  
  54. ^ Оно K, Sakurai T (январь 2008). «Орексин нейронные цепи: роль в регуляции сна и бодрствования». Границы нейроэндокринологии . 29 (1): 70–87. DOI : 10.1016 / j.yfrne.2007.08.001 . PMID 17910982 . S2CID 7888110 .  
  55. ^ Bernard R, R Lydic, Baghdoyan HA (октябрь 2003). «Гипокретин-1 вызывает активацию G-белка и увеличивает высвобождение ACh в мостах крысы» (PDF) . Европейский журнал нейробиологии . 18 (7): 1775–85. DOI : 10,1046 / j.1460-9568.2003.02905.x . ЛВП : 2027,42 / 75751 . PMID 14622212 . S2CID 18515164 .   
  56. ^ Frederick-Duus D, Гуйтон MF, Fadel J (ноябрь 2007). «Повышение выработки кортикального ацетилхолина, вызванное пищей, требует передачи орексина». Неврология . 149 (3): 499–507. DOI : 10.1016 / j.neuroscience.2007.07.061 . PMID 17928158 . S2CID 19452926 .  
  57. ^ Soffin Е.М., Гилл СН, Браф SJ, Джерман JC, Дэвис СН (июнь 2004 г.). «Фармакологическая характеристика подтипа рецептора орексина, опосредующего постсинаптическое возбуждение в ядре спинного шва крысы». Нейрофармакология . 46 (8): 1168–76. DOI : 10.1016 / j.neuropharm.2004.02.014 . PMID 15111023 . S2CID 45872346 .  
  58. ↑ Aston-Jones G, Smith RJ, Sartor GC, Moorman DE, Massi L, Tahsili-Fahadan P, Richardson KA (февраль 2010 г.). «Боковые нейроны орексина / гипокретина гипоталамуса: роль в поиске вознаграждения и зависимости» . Исследование мозга . 1314 : 74–90. DOI : 10.1016 / j.brainres.2009.09.106 . PMC 2819557 . PMID 19815001 .  
  59. ^ Гримальди Д, Silvani А, Benarroch Е.Е., Cortelli Р (январь 2014). «Система орексин / гипокретин и вегетативный контроль: новые взгляды и клинические корреляции». Неврология . 82 (3): 271–8. DOI : 10,1212 / WNL.0000000000000045 . PMID 24363130 . S2CID 9209963 .  
  60. ^ Вентура, Джефф, изд. (2014-08-31). «FDA одобрило новый вид снотворного« Белсомра » . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . Проверено 31 октября 2015 .
  61. ^ "БЕЛСОМРА® (суворексант) С-IV" . Белсомра . Проверено 31 октября 2015 .
  62. ^ «Роль системы рецепторов орексина в стрессе, сне и употреблении кокаина (NCT02785406)» . ClinicalTrials.gov . Проверено 8 июля 2017 .
  63. ^ Никсон ДП, Mavanji В, Butterick Т.А., Биллингтон CJ, Коц СМ, Teske JA (март 2015). «Нарушения сна, ожирение и старение: роль орексина» . Обзоры исследований старения . 20 : 63–73. DOI : 10.1016 / j.arr.2014.11.001 . PMC 4467809 . PMID 25462194 .  
  64. ↑ Billiard M (июнь 2008 г.). «Нарколепсия: современные варианты лечения и будущие подходы» . Психоневрологические заболевания и лечение . 4 (3): 557–66. PMC 2526380 . PMID 18830438 .  
  65. ↑ Arias-Carrión O, Murillo-Rodriguez E, Xu M, Blanco-Centurion C, Drucker-Colín R, Shiromani PJ (декабрь 2004 г.). «Трансплантация гипокретиновых нейронов в ретикулярную формацию моста: предварительные результаты» (PDF) . Сон . 27 (8): 1465–70. DOI : 10,1093 / сон / 27.8.1465 . PMC 1201562 . PMID 15683135 . Архивировано из оригинального (PDF) 03 марта 2016 года.   

Внешние ссылки [ править ]

  • орексины в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
  • Сравните разные снотворные , Национальный фонд сна
  • Антагонисты рецепторов орексина: новый класс снотворных , Национальный фонд сна