Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
орнитиндекарбоксилаза
1d7k.jpg
Димер орнитиндекарбоксилазы, человек
Идентификаторы
ЕС нет.4.1.1.17
№ CAS9024-60-6
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
BRENDABRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
Структуры PDB RCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmigo / QuickGO
Поиск
ЧВКстатьи
PubMedстатьи
NCBIбелки
орнитиндекарбоксилаза
Идентификаторы
СимволODC1
Ген NCBI4953
HGNC8109
OMIM165640
RefSeqNM_002539
UniProtP11926
Прочие данные
Номер ЕС4.1.1.17
LocusChr. 2 стр.25
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

Фермент орнитиндекарбоксилаза (ODC) катализирует декарбоксилирование из орнитин (продукт из цикла мочевины ) с образованием путресцина . Эта реакция является приверженностью шага в полиаминах синтеза. [1] У человека этот белок состоит из 461 аминокислоты и образует гомодимер .

Механизм реакции [ править ]

Лизин 69 на орнитиндекарбоксилазе (ODC) связывает кофактор пиридоксальфосфата с образованием основания Шиффа . Орнитин смещает лизин , чтобы сформировать основание Шифф , прикрепленное к orthonine, который декарбоскилируется с образованием хиноида промежуточного продукта . Этот промежуточный продукт перестраивается с образованием основания Шиффа, присоединенного к путресцину , которое подвергается атаке лизина с высвобождением продукта путресцина и преобразованием связанного с PLP ODC. [2]

Это первый этап и этап, ограничивающий скорость производства полиаминов у людей , соединений, необходимых для деления клеток .

Структура [ править ]

Трехмерная кристаллическая структура орнитиндекарбоксилазы. [3]

Активная форма орнитиндекарбоксилазы - гомодимер . Каждый мономер содержит бочкообразный домен, состоящий из альфа-бета-бочонка , и листовой домен, состоящий из двух бета-листов . Домены соединены петлями. Мономеры соединяются друг с другом посредством взаимодействия между цилиндром одного мономера и листом другого. Связывание между мономерами относительно слабое, и ODC быстро преобразуется между мономерными и димерными формами в клетке. [1]

Пиридоксаль фосфат кофактора связывает лизина 69 в С-концевой конец области ствола. Активный сайт находится на стыке двух областей, в полости , образованной петли из обоих мономеров. [1]

Функция [ править ]

Реакция декарбоксилирования орнитина, катализируемая орнитиндекарбоксилазой, является первым и обязательным этапом синтеза полиаминов , особенно путресцина , спермидина и спермина . Полиамины важны для стабилизации структуры ДНК , пути репарации двухцепочечных разрывов ДНК и в качестве антиоксидантов . Следовательно, орнитиндекарбоксилаза является важным ферментом для роста клеток, производящим полиамины, необходимые для стабилизации вновь синтезированной ДНК. Недостаток ODC вызывает апоптоз клеток у эмбриональных мышей, вызванный повреждением ДНК. [4]

Протеасомная деградация [ править ]

ODC - это наиболее хорошо охарактеризованный клеточный белок, подверженный убиквитин- независимой протеасомной деградации. Хотя большинство белков необходимо сначала пометить множеством молекул убиквитина , прежде чем они будут связываться и расщепляться протеасомой , деградация ODC вместо этого опосредуется несколькими сайтами узнавания на белке и антизиме вспомогательного фактора . Процесс деградации ODC регулируется в петле отрицательной обратной связи продуктами его реакции. [5]

До отчета Sheaff et al. (2000), [6], которые продемонстрировали, что ингибитор циклин-зависимой киназы (Cdk) p21Cip1 также расщепляется протеасомой убиквитин-независимым образом, ODC был единственным ярким примером убиквитин-независимой протеасомной деградации. [7]

Клиническое значение [ править ]

ODC является мишенью транскрипции онкогена Myc [8] и активируется при большом количестве видов рака. Полиаминовые продукты пути, инициированного ODC, связаны с усилением роста клеток и снижением апоптоза . [9] Ультрафиолетовый свет , [10] асбест [11] и андрогены, выделяемые предстательной железой [12] , вызывают повышенную активность ODC, связанную с раком. Было показано, что ингибиторы ODC, такие как эфлорнитин , эффективно снижают риск рака на животных моделях [13].и препараты, нацеленные на ODC, проходят испытания для потенциального клинического использования. Механизм, с помощью которого ODC способствует канцерогенезу , сложен и полностью не известен. Наряду с их прямым действием на стабильность ДНК, полиамины также активируют гены щелевых контактов [14] и подавляют гены плотных соединений . Гены щелевых соединений участвуют в коммуникации между канцерогенными клетками, а гены плотных соединений действуют как супрессоры опухолей. [9]

Экспрессия гена ODC индуцируется большим количеством биологических стимулов, включая судорожную активность в головном мозге. [15] Инактивация ODC дифторметилорнитином ( эфлорнитином ) используется для лечения рака и роста волос на лице у женщин в постменопаузе.

ODC также является ферментом, незаменимым для паразитов, таких как трипаносома , лямблии и плазмодий , и этот факт используется препаратом эфлорнитин . [16]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c Керн А.Д., Оливейра М.А., Коффино П., Хакерт М.Л. (май 1999 г.). «Структура орнитиндекарбоксилазы млекопитающих при разрешении 1,6 A: стереохимические последствия PLP-зависимых декарбоксилаз аминокислот». Структура . 7 (5): 567–81. DOI : 10.1016 / S0969-2126 (99) 80073-2 . PMID  10378276 .
  2. ^ Брукс HB, Phillips MA (декабрь 1997). «Характеристика механизма реакции орнитиндекарбоксилазы Trypanosoma brucei с помощью многоволновой спектроскопии с остановленным потоком». Биохимия . 36 (49): 15147–55. DOI : 10.1021 / bi971652b . PMID 9398243 . 
  3. ^ PDB : 1d7k ; Альмруд Дж. Дж., Оливейра М. А., Керн А. Д., Гришин Н. В., Филлипс М. А., Хакерт М. Л. (январь 2000 г.). «Кристаллическая структура орнитиндекарбоксилазы человека с разрешением 2,1 A: структурное понимание связывания антизима». J. Mol. Биол . 295 (1): 7–16. DOI : 10.1006 / jmbi.1999.3331 . PMID 10623504 . ; визуализируется через PyMOL .
  4. ^ Pendeville H, Carpino N, Marine JC и др. (Октябрь 2001 г.). «Ген орнитиндекарбоксилазы необходим для выживания клеток на раннем этапе развития мышей» (PDF) . Мол. Клетка. Биол . 21 (19): 6549–58. DOI : 10.1128 / MCB.21.19.6549-6558.2001 . PMC 99801 . PMID 11533243 .   
  5. ^ Zhang M, Pickart CM, Coffino P (апрель 2003). «Детерминанты распознавания протеасомами орнитиндекарбоксилазы, убиквитин-независимого субстрата» . EMBO J . 22 (7): 1488–96. DOI : 10,1093 / emboj / cdg158 . PMC 152902 . PMID 12660156 .  
  6. ^ Sheaff RJ, Зингер JD, Swanger Дж, Smitherman М, Робертс Дж, Clurman BE (февраль 2000 г.). «Протеасомный оборот p21Cip1 не требует убиквитинирования p21Cip1». Мол. Cell . 5 (2): 403–10. DOI : 10.1016 / S1097-2765 (00) 80435-9 . PMID 10882081 . 
  7. ↑ Verma R, Deshaies RJ (май 2000 г.). «Протеасомный Howdunit: случай отсутствия сигнала». Cell . 101 (4): 341–4. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80843-0 . PMID 10830160 . S2CID 18425370 .  
  8. Перейти ↑ Bello-Fernandez C, Packham G, Cleveland JL (август 1993). «Ген орнитиндекарбоксилазы является транскрипционной мишенью c-Myc» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 90 (16): 7804–8. DOI : 10.1073 / pnas.90.16.7804 . PMC 47231 . PMID 8356088 .  
  9. ^ a b Гернер EW, Мейскенс Флорида (октябрь 2004 г.). «Полиамины и рак: старые молекулы, новое понимание» . Nat. Преподобный Рак . 4 (10): 781–92. DOI : 10.1038 / nrc1454 . PMID 15510159 . S2CID 37647479 .  
  10. ↑ Ahmad N, Gilliam AC, Katiyar SK, O'Brien TG, Mukhtar H (сентябрь 2001 г.). «Решающая роль орнитиндекарбоксилазы в фотоканцерогенезе» . Являюсь. J. Pathol . 159 (3): 885–92. DOI : 10.1016 / S0002-9440 (10) 61764-6 . PMC 1850478 . PMID 11549581 .  
  11. ↑ Marsh JP, Mossman BT (январь 1991 г.). «Роль асбеста и активных форм кислорода в активации и экспрессии орнитиндекарбоксилазы в эпителиальных клетках трахеи хомяка». Cancer Res . 51 (1): 167–73. PMID 1846307 . 
  12. ^ Кроза A, Palvimo JJ, Julkunen М, Janne OA (март 1992). «Сравнение андрогенной регуляции орнитиндекарбоксилазы и экспрессии генов S-аденозилметиониндекарбоксилазы в почках грызунов и дополнительных половых органах». Эндокринология . 130 (3): 1131–44. DOI : 10.1210 / en.130.3.1131 . PMID 1537280 . 
  13. ^ Meyskens FL, Gerner EW (май 1999). «Разработка дифторметилорнитина (DFMO) в качестве химиопрофилактического агента». Clin. Cancer Res . 5 (5): 945–51. PMID 10353725 . 
  14. Перейти ↑ Shore L, McLean P, Gilmour SK, Hodgins MB, Finbow ME (июль 2001 г.). «Полиамины регулируют связь по щелевому соединению в клетках, экспрессирующих коннексин 43» . Биохим. Дж . 357 (Pt 2): 489–95. DOI : 10.1042 / 0264-6021: 3570489 . PMC 1221976 . PMID 11439099 .  
  15. ^ Herberg LJ, Роза IC, де Belleroche JS, Минц M (1992). «Индукция орнитиндекарбоксилазы и синтез полиамина при киндлинге припадков: эффект альфа-дифторметилорнитина». Epilepsy Res . 11 (1): 3–7. DOI : 10.1016 / 0920-1211 (92) 90015-L . PMID 1563337 . S2CID 1221264 .  
  16. ^ Heby O, Persson L, M Rentala (август 2007). «Ориентация на ферменты биосинтеза полиаминов: многообещающий подход к терапии африканской сонной болезни, болезни Шагаса и лейшманиоза». Аминокислоты . 33 (2): 359–66. DOI : 10.1007 / s00726-007-0537-9 . PMID 17610127 . S2CID 26273053 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Орнитиндекарбоксилаза на herkules.oulu.fi
  • Орнитин + декарбоксилаза в Национальных медицинских предметных рубриках США (MeSH)