Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Рецептор АТФ P2X
СхемаP2XRSubunitV2.png
Рисунок 1. Схематическое изображение, показывающее топологию мембраны типичной субъединицы рецептора P2X. Первый и второй трансмембранные домены обозначены как TM1 и TM2.
Идентификаторы
СимволP2X_receptor
PfamPF00864
ИнтерПроIPR001429
PROSITEPDOC00932
TCDB1.A.7
OPM суперсемейство181
Белок OPM3х9в
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumкраткое изложение структуры

Семейство катионных каналов рецептора Р2Х, управляемых АТФ ( TC # 1.A.7 ), или просто семейство рецепторов Р2Х , состоит из катион-проницаемых лиганд-управляемых ионных каналов, которые открываются в ответ на связывание внеклеточного аденозин-5'-трифосфата ( СПС ). Они принадлежат к большему семейству рецепторов, известному как суперсемейство ENaC / P2X. [1] Рецепторы ENaC и P2X имеют сходные трехмерные структуры и гомологичны. [2] Рецепторы P2X присутствуют в разнообразных организмах, включая людей , мышей , крыс , кроликов , кур , рыбок данио ,лягушка-бык , двуустка и амеба . [3]

Рис. 2. Кристаллическая структура канала рецептора P2X 4 рыбок данио (deltaP2X4-B), если смотреть с боковой (слева), внеклеточной (вверху справа) и внутриклеточной (внизу справа) точек зрения ( PDB : 3I5D ).

Физиологические роли [ править ]

Рецепторы P2X участвуют во множестве физиологических процессов [3] [4], включая:

  • Модуляция сердечного ритма и сократимости [5]
  • Модуляция сосудистого тонуса [3]
  • Медиация ноцицепции , особенно хронической боли [6]
  • Сокращение семявыносящего протока во время эякуляции [3]
  • Сокращение мочевого пузыря во время мочеиспускания [7]
  • Тромбоцитами агрегации [8]
  • Активация макрофагов [9]
  • Апоптоз [10]
  • Нейронная - глиальная интеграция [11]

Распределение тканей [ править ]

Рецепторы P2X экспрессируются в клетках самых разных тканей животных . Было показано, что на пресинаптических и постсинаптических нервных окончаниях и глиальных клетках центральной , периферической и вегетативной нервных систем рецепторы P2X модулируют синаптическую передачу . [3] [12] Кроме того, рецепторы P2X способны инициировать сокращение клеток сердечной мышцы , скелетных мышц и различных гладкомышечных тканей, в том числе сосудистой сети и семявыносящего протока.и мочевой пузырь . Рецепторы P2X также экспрессируются на лейкоцитах , включая лимфоциты и макрофаги, и присутствуют на тромбоцитах крови . Существует некоторая степень специфичности подтипа в отношении того, какие подтипы рецепторов P2X экспрессируются на определенных типах клеток, причем рецепторы P2X 1 особенно заметны в гладкомышечных клетках, а P2X 2 широко распространен во всей вегетативной нервной системе. Однако такие тенденции являются очень общими, и существует значительное совпадение в распределении субъединиц, при этом большинство типов клеток экспрессируют более одной субъединицы. Например, субъединицы P2X 2 и P2X 3 обычно совместно экспрессируются в сенсорных нейронах., где они часто совместно собираются в функциональные рецепторы P2X 2/3 .

Базовая структура и номенклатура [ править ]

На сегодняшний день идентифицировано семь отдельных генов, кодирующих субъединицы P2X, и названы от P2X 1 до P2X 7 на основании их фармакологических свойств. [3] [13]

подтип рецептораНазвание гена HGNCхромосомное расположение
P2X 1P2RX117p13.3
P2X 2P2RX212q24.33
P2X 3P2RX311q12
P2X 4P2RX412q24.32
P2X 5P2RX517p13.3
P2X 6P2RX622p11.21
P2X 7P2RX712q24.31

Белки рецепторов P2X очень похожи по последовательности (идентичность> 35%), но они содержат 380-1000 аминокислотных остатков на субъединицу с изменчивой длиной. Все субъединицы имеют общую топологию, имея два трансмембранных домена (один примерно на 30-50 остатков от их N-концов, другой около остатков 320-340), большую внеклеточную петлю и внутриклеточные карбоксильные и аминные концы (Рисунок 1) [3 ] Внеклеточные рецепторные домены между этими двумя сегментами (около 270 остатков) хорошо консервативны с несколькими консервативными остатками глицила и 10 консервативными остатками цистеила. Аминоконцы содержат консенсусный сайт протеинкиназы Cфосфорилирование, что указывает на то, что состояние фосфорилирования субъединиц P2X может участвовать в функционировании рецептора. [14] Кроме того, существует большая вариабельность (от 25 до 240 остатков) на С-концах, что указывает на то, что они могут выполнять специфические для субъединицы свойства. [15]

Вообще говоря, большинство субъединиц могут образовывать функциональные гомомерные или гетеромерные рецепторы. [16] Номенклатура рецепторов диктует, что наименование определяется составляющими субъединицами; например, гомомерный рецептор P2X, состоящий только из субъединиц P2X 1, называется рецептором P2X 1 , а гетеромерный рецептор, содержащий субъединицы P2X 2 и P2X 3, называется рецептором P2X 2/3 . По общему мнению, P2X 6 не может образовывать функциональный гомомерный рецептор и что P2X 7 не может образовывать функциональный гетеромерный рецептор. [17] [18]

Топологически они напоминают эпителиальные белки Na + -каналов наличием (а) N- и С-концов, локализованных внутриклеточно, (б) двух предполагаемых трансмембранных сегментов, (в) большого внеклеточного петлевого домена и (г) множества консервативных внеклеточных цистеиловых остатков. . Каналы рецептора P2X транспортируют небольшие одновалентные катионы, хотя некоторые также транспортируют Ca 2+ . [19]

Данные ранних молекулярно-биологических и функциональных исследований убедительно показали, что функциональный белок рецептора P2X представляет собой тример с тремя пептидными субъединицами, расположенными вокруг поры проницаемого для ионов канала. [20] Эта точка зрения была недавно подтверждена с использованием рентгеновской кристаллографии , чтобы решить трехмерную структуру из данио Р2Х 4 - рецептора [21] (рисунок 2). Эти находки указывают на то, что второй трансмембранный домен каждой субъединицы выстилает ионопроводящую пору и, следовательно, отвечает за закрытие каналов . [22]

Взаимосвязь между структурой и функцией рецепторов P2X была предметом значительных исследований с использованием сайт-направленного мутагенеза и химерных каналов , и были идентифицированы ключевые белковые домены, ответственные за регулирование связывания АТФ, проникновения ионов, расширения пор и десенсибилизации. [23] [24]

Активация и открытие канала [ править ]

Считается, что для активации рецептора P2X необходимы три молекулы АТФ, что предполагает, что АТФ должен связываться с каждой из трех субъединиц, чтобы открыть поры канала, хотя недавние данные свидетельствуют о том, что АТФ связывается на трех интерфейсах субъединиц. [25] [26] Как только АТФ связывается с внеклеточной петлей рецептора P2X, он вызывает конформационные изменения в структуре ионного канала, что приводит к открытию проницаемой для ионов поры. Наиболее общепринятая теория открытия канала включает вращение и разделение спиралей второго трансмембранного домена (TM), что позволяет катионам, таким как Na + и Ca 2+.для доступа к ионопроводящей поре через три боковых отверстия над доменами TM. [27] [28] Поступление катионов приводит к деполяризации клеточной мембраны и активации различных чувствительных к Ca 2+ внутриклеточных процессов. [29] [30] Время открытия канала зависит от субъединицы рецептора. Например, Р2Е 1 и Р2Е 3 рецепторов десенсибилизация быстро (несколько сот миллисекунд) в дальнейшем присутствии АТФ, тогда как Р2Е 2 остатки канала рецептора открыть до тех пор , пока АТФ связан с ним.

Транспортная реакция [ править ]

Обобщенная транспортная реакция:

Одновалентные катионы или Ca 2+ (выход) ⇌ одновалентные катионы или Ca 2+ ( вход )

Фармакология [ править ]

Фармакология данного рецептора P2X во многом определяется составом его субъединиц. [13] Различные субъединицы проявляют разную чувствительность к пуринергическим агонистам, таким как АТФ, α, β-meATP и BzATP; и антагонисты, такие как пиридоксальфосфат-6-азофенил-2 ', 4'-дисульфоновая кислота ( PPADS ) и сурамин . [3] Постоянный интерес вызывает тот факт, что некоторые рецепторы P2X (P2X 2 , P2X 4 , P2X 5 и P2X 7 человека ) проявляют множественные открытые состояния в ответ на АТФ, характеризующиеся зависящим от времени увеличением проницаемости крупных органических веществ. ионы, такие как N-метил-D-глюкамин (NMDG + ) и нуклеотидсвязывающие красители, такие какиодид пропидия (YO-PRO-1). Связано ли это изменение проницаемости с расширением самой поры канала рецептора P2X или открытием отдельной проницаемой для ионов поры, является предметом продолжающихся исследований. [3]

Синтез и торговля [ править ]

Рецепторы P2X синтезируются в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме . После сложного гликозилирования в аппарате Гольджи они транспортируются к плазматической мембране, посредством чего стыковка достигается за счет определенных членов семейства белков SNARE . [16] YXXXK мотив в С - конца является общим для всех субъединиц Р2Х и кажется, что важно для торговли и стабилизации рецепторов Р2Х в мембране. [31] Удаление рецепторов P2X происходит посредством клатрин- опосредованного эндоцитоза рецепторов в эндосомы, где они сортируются в пузырьки.на разложение или переработку. [32]

Аллостерическая модуляция [ править ]

Чувствительность рецепторов P2X к АТФ сильно модулируется изменениями внеклеточного pH и присутствием тяжелых металлов (например, цинка и кадмия). Например, чувствительность к АТФ рецепторов P2X 1 , P2X 3 и P2X 4 ослабляется, когда внеклеточный pH <7, тогда как чувствительность к АТФ P2X 2 значительно увеличивается. С другой стороны, цинк усиливает управляемые АТФ токи через P2X 2 , P2X 3 и P2X 4 и подавляет токи через P2X 1 . Аллостерическая модуляции рецепторов Р2Х от рНа и металлов , как представляется, предоставляемой в присутствии гистидина боковых цепей во внеклеточном домене.[3] В отличии от других членов семейства рецепторов Р2Х, Р2Е 4 рецепторов также очень чувствительны к модуляции макроциклического лактона, ивермектин . [33] ивермектин потенцирует АТФ-зависимых токов через Р2Х 4 рецепторов, увеличивая вероятность открытия канала в присутствии АТФ, которое он появляется делать, взаимодействуя с трансмембранными доменами внутри липидный бислой. [34]

Подсемейства [ править ]

  • P2RX1 InterPro :  IPR003044
  • P2RX2 InterPro :  IPR003045
  • P2RX3 InterPro :  IPR003046
  • P2RX4 InterPro :  IPR003047
  • P2RX5 InterPro :  IPR003048
  • P2RX6 InterPro :  IPR003049
  • P2RX7 InterPro :  IPR003050

Белки человека, содержащие этот домен [ править ]

P2RX1 ; P2RX2 ; P2RX3 ; P2RX4 ; P2RX5 ; P2RX7 ; P2RXL1 ; TAX1BP3

См. Также [ править ]

  • Ионные каналы, управляемые лигандами

Ссылки [ править ]

  1. ^ "ATP-gated P2X Receptor Cation Channel (P2X Receptor) Family" . Функциональная и филогенетическая классификация белков мембранного транспорта . Saier Lab. Group, UCSD и SDSC.
  2. ↑ Chen JS, Reddy V, Chen JH, Shlykov MA, Zheng WH, Cho J, Yen MR, Saier MH (2011). «Филогенетическая характеристика суперсемейств транспортных белков: превосходство программ SuperfamilyTree над программами, основанными на множественных выравниваниях» . J. Mol. Microbiol. Biotechnol . 21 (3–4): 83–96. DOI : 10.1159 / 000334611 . PMC 3290041 . PMID 22286036 .  
  3. ^ Б с д е е г ч я J Северной RA (2002). «Молекулярная физиология рецепторов P2X». Физиологические обзоры . 82 (4): 1013–1067. DOI : 10.1152 / Physrev.00015.2002 . PMID 12270951 . 
  4. ^ Khakh BS, Северная RA (2006). «Рецепторы P2X как сенсоры АТФ на поверхности клетки в здоровье и болезни». Природа . 442 (7102): 527–32. Bibcode : 2006Natur.442..527K . DOI : 10,1038 / природа04886 . PMID 16885977 . S2CID 4422150 .  
  5. ^ Vassort G (2001). «Аденозин-5'-трифосфат: P2-пуринергический агонист миокарда». Physiol. Ред . 81 (2): 767–806. DOI : 10.1152 / Physrev.2001.81.2.767 . PMID 11274344 . 
  6. Перейти ↑ Chizh BA, Illes P (2001). «Р2Х-рецепторы и ноцицепция» . Pharmacol. Ред . 53 (4): 553–68. PMID 11734618 . 
  7. ^ Fowler CJ, Гриффитс D, де Крупы WC (2008). «Нейронный контроль мочеиспускания» . Nat Rev Neurosci . 9 (6): 453–466. DOI : 10.1038 / nrn2401 . PMC 2897743 . PMID 18490916 .  
  8. ^ Гаш C (2006). «Регуляция функций тромбоцитов рецепторами P2». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 46 : 277–300. DOI : 10.1146 / annurev.pharmtox.46.120604.141207 . PMID 16402906 . 
  9. ^ Wewers MD, Саркар A (2009). «Рецептор P2X7 и функция макрофагов» . Пуринергическая сигнализация . 5 (2): 189–195. DOI : 10.1007 / s11302-009-9131-9 . PMC 2686821 . PMID 19214778 .  
  10. ^ Кавано А, Tsukimoto М, Ногучи Т, Хотта Н, Н Харада, Takenouchi Т, Китани Н, S Кодзима (2012). «Участие рецептора P2X4 в зависимой от рецептора P2X7 гибели клеток макрофагов мыши». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 419 (2): 374–380. DOI : 10.1016 / j.bbrc.2012.01.156 . PMID 22349510 . 
  11. ^ Бернсток G (2013). «Введение в пуринергическую передачу сигналов в головном мозге». Успехи экспериментальной медицины и биологии . 986 : 1–12. DOI : 10.1007 / 978-94-007-4719-7_1 . ISBN 978-94-007-4718-0. PMID  22879061 .
  12. ^ Бернсток G (2000). «Рецепторы P2X в сенсорных нейронах» . Br J Anaesth . 84 (4): 476–88. DOI : 10.1093 / oxfordjournals.bja.a013473 . PMID 10823099 . 
  13. ^ a b Гевер-младший, Кокейн Д.А., Диллон депутат, Burnstock G, Ford AP (2006). «Фармакология P2X-каналов». Pflügers Arch . 452 (5): 513–37. DOI : 10.1007 / s00424-006-0070-9 . PMID 16649055 . S2CID 15837425 .  
  14. ^ Boué-Grabot Е, Archambault В, Р Сегела (2000). «Сайт протеинкиназы C, высококонсервативный в субъединицах P2X, контролирует кинетику десенсибилизации P2X (2) АТФ-управляемых каналов» . Журнал биологической химии . 275 (14): 10190–10195. DOI : 10.1074 / jbc.275.14.10190 . PMID 10744703 . 
  15. ^ Surprenant A, Северная RA (2009). «Передача сигналов на Purinergic P2X рецепторах». Ежегодный обзор физиологии . 71 : 333–359. DOI : 10.1146 / annurev.physiol.70.113006.100630 . PMID 18851707 . 
  16. ^ а б Качмарек-Хайек К., Лёринци Э., Хаусманн Р., Нике А. (2012). «Молекулярные и функциональные свойства рецепторов P2X - недавний прогресс и сохраняющиеся проблемы» . Пуринергическая сигнализация . 8 (3): 375–417. DOI : 10.1007 / s11302-012-9314-7 . PMC 3360091 . PMID 22547202 .  
  17. ^ Баррера NP Ормонд SJ, Henderson RM, Мюррелл-Lagnado RD, Эдвардсон JM (2005). «Визуализация с помощью атомно-силовой микроскопии демонстрирует, что рецепторы P2X2 являются тримерами, но субъединицы рецепторов P2X6 не олигомеризуются» . Журнал биологической химии . 280 (11): 10759–10765. DOI : 10.1074 / jbc.M412265200 . PMID 15657042 . 
  18. Перейти ↑ Torres GE, Egan TM, Voigt MM (1999). «Гетеро-олигомерная сборка субъединиц рецептора P2X. Специфические особенности существуют в отношении возможных партнеров» . Журнал биологической химии . 274 (10): 6653–6659. DOI : 10.1074 / jbc.274.10.6653 . PMID 10037762 . 
  19. ^ US Lapsed 6498022 , Медицинская школа Йельского университета, «Изолированные молекулы нуклеиновой кислоты, кодирующие белки-переносчики карбонатов человека, и их использование», передан Applera Corporation, Коннектикут. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в открытом доступе . 
  20. ^ Nicke А, BAUMERT HG, Rettinger Дж, Eichele А, Lambrecht G, Mutschler Е, Schmalzing G (1998). «Рецепторы P2X1 и P2X3 образуют стабильные тримеры: новый структурный мотив лиганд-управляемых ионных каналов» . EMBO J . 17 (11): 3016–28. DOI : 10.1093 / emboj / 17.11.3016 . PMC 1170641 . PMID 9606184 .  
  21. ^ Kawate T, Мишель JC, Birdsong WT, Gouaux E (2009). «Кристаллическая структура АТФ-управляемого ионного канала P2X4 в закрытом состоянии» . Природа . 460 (7255): 592–598. Bibcode : 2009Natur.460..592K . DOI : 10,1038 / природа08198 . PMC 2720809 . PMID 19641588 .  
  22. ^ Migita K, Haines WR, Фойгт MM, Egan TM (2001). «Полярные остатки второго трансмембранного домена влияют на катионную проницаемость АТФ-зависимого рецептора P2X2» . Журнал биологической химии . 276 (33): 30934–30941. DOI : 10.1074 / jbc.M103366200 . PMID 11402044 . 
  23. ^ Egan TM, Samways DS, Li Z (2006). «Биофизика рецепторов P2X». Pflügers Arch . 452 (5): 501–12. DOI : 10.1007 / s00424-006-0078-1 . PMID 16708237 . S2CID 20394414 .  
  24. ^ Робертс JA, колба C, Дигби HR, Agboh KC, Wen H, Atterbury-Томас А, Evans RJ (2006). «Молекулярные свойства рецепторов P2X». Pflügers Arch . 452 (5): 486–500. DOI : 10.1007 / s00424-006-0073-6 . PMID 16607539 . S2CID 15079763 .  
  25. ^ Evans RJ (2008). «Ортостерические и аллостерические сайты связывания рецепторов P2X» . Евро. Биофиз. Дж . 38 (3): 319–27. DOI : 10.1007 / s00249-008-0275-2 . PMID 18247022 . 
  26. Перейти ↑ Ding S, Sachs F (1999). «Одноканальные свойства пуриноцепторов P2X2» . Журнал общей физиологии . 113 (5): 695–720. DOI : 10,1085 / jgp.113.5.695 . PMC 2222910 . PMID 10228183 .  
  27. ^ Цао L, Broomhead HE, Young MT, North RA (2009). «Полярные остатки во втором трансмембранном домене рецептора P2X2 крысы, которые влияют на спонтанный стробирование, унитарную проводимость и выпрямление» . Журнал неврологии . 29 (45): 14257–14264. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.4403-09.2009 . PMC 2804292 . PMID 19906973 .  
  28. ^ Kawate T, Робертсон JL, Ли M, Зильберберг SD, Сварц KJ (2011). «Путь доступа ионов к трансмембранной поре в каналах рецептора P2X» . Журнал общей физиологии . 137 (6): 579–590. DOI : 10,1085 / jgp.201010593 . PMC 3105519 . PMID 21624948 .  
  29. ^ Shigetomi E, F Като (2004). «Потенциально-независимое от действия высвобождение глутамата за счет входа Ca2 + через пресинаптические рецепторы P2X вызывает постсинаптическую активацию в вегетативной сети ствола мозга» . Журнал неврологии . 24 (12): 3125–3135. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.0090-04.2004 . PMC 6729830 . PMID 15044552 .  
  30. ^ Koshimizu Т.А., Ван Гоор Ж, Томич М, Вонг А.О., Tanoue А, Цудзимото G, Stojilkovic СС (2000). «Характеристика передачи сигналов кальция пуринергическими рецепторными каналами, экспрессируемыми в возбудимых клетках». Молекулярная фармакология . 58 (5): 936–945. DOI : 10,1124 / mol.58.5.936 . PMID 11040040 . 
  31. ↑ Chaumont S, Jiang LH, Penna A, North RA, Rassendren F (2004). «Идентификация мотива торговли людьми, участвующего в стабилизации и поляризации рецепторов P2X» . Журнал биологической химии . 279 (28): 29628–29638. DOI : 10.1074 / jbc.M403940200 . PMID 15126501 . 
  32. ^ Royle SJ, Bobanović LK, Мюррелл-Lagnado RD (2002). «Идентификация неканонического эндоцитарного мотива на основе тирозина в ионотропном рецепторе» . Журнал биологической химии . 277 (38): 35378–35385. DOI : 10.1074 / jbc.M204844200 . PMID 12105201 . 
  33. ^ Khakh Б.С., Проктер WR, Dunwiddie ТВ, Labarca С, Lester HA (1999). «Аллостерический контроль гейтирования и кинетики на каналах рецептора P2X (4)» . J. Neurosci . 19 (17): 7289–99. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.19-17-07289.1999 . PMC 6782529 . PMID 10460235 .  
  34. ^ Priel A, Зильберберг SD (2004). «Механизм упрощения ивермектина человеческих Р2Х 4 каналов рецептора» . J. Gen. Physiol . 123 (3): 281–93. DOI : 10,1085 / jgp.200308986 . PMC 2217454 . PMID 14769846 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Ивар фон Кюгельген: Фармакология P2X- и P2Y-рецепторов млекопитающих, Обзоры BIOTREND № 03, сентябрь 2008 г., © 2008 BIOTREND Chemicals AG
  • База данных ионных каналов, управляемых лигандами (Европейский институт биоинформатики)
  • «Проект P2X»

На момент редактирования в этой статье используется контент из "1.A.7 ATP-gated P2X Receptor Cation Channel (P2X Receptor) Family" , который лицензирован способом, допускающим повторное использование в соответствии с Непортированной лицензией Creative Commons Attribution-ShareAlike 3.0 , но не в рамках GFDL . Все соответствующие условия должны быть соблюдены.