Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Часть серии по
Пуринергическая сигнализация
Purinergic signalling.jpg
Упрощенная иллюстрация внеклеточной пуринергической передачи сигналов
Концепции

Пуринергическая сигнализация

Мембранные транспортеры

Переносчики нуклеозидов

Рецепторы P2Y представляют собой семейство рецепторов , связанных с пуринергическим G-белком , стимулируемых нуклеотидами, такими как АТФ , АДФ , УТФ , УДФ и УДФ-глюкоза . [1] На сегодняшний день у человека было клонировано 8 рецепторов P2Y: P2Y 1 , P2Y 2 , P2Y 4 , P2Y 6 , P2Y 11 , P2Y 12 , P2Y 13 и P2Y 14 . [2]

Рецепторы P2Y присутствуют почти во всех тканях человека, где они выполняют различные биологические функции, основанные на их связывании с G-белками. Рецепторы P2Y опосредуют реакции, включая расширение сосудов [3], свертывание крови [4] и иммунный ответ. [5] Из-за их повсеместного распространения и разнообразия функций они являются общей биологической мишенью при фармакологических разработках. [4]

Структура [ править ]

Основная статья: G-белок-связанный рецептор § Структура рецептора
Структура P2Y 12, созданная PYMOL со спиралями с цветовой кодировкой

P2Y рецепторы являются мембранные белки , принадлежащие к классу А семейства G-белком рецепторов (GPCR , ) . [6] [7] Белки рецептора P2Y демонстрируют крупномасштабные структурные домены, типичные для GPCR, состоящие из семи гидрофобных трансмембранных спиралей, соединенных тремя короткими внеклеточными петлями и тремя внутриклеточными петлями различного размера; внеклеточный N-конец ; и внутриклеточный С-конец . [8] Внеклеточные области взаимодействуют с лигандами рецептора, в то время как внутриклеточные области активируют G-белок, контролируют интернализацию рецептора и опосредуют димеризацию. [7]Подобно другим GPCR, рецепторы P2Y могут образовывать как гомодимеры, так и гетеродимеры . Эти димерные формы могут значительно отличаться по своим биохимическим и фармакологическим свойствам от мономерного рецептора.

Помимо структурных доменов, типичных для всех GPCR, некоторые структурные элементы являются общими для подтипов рецепторов P2Y. Все рецепторы P2Y содержат четыре внеклеточных остатка цистеина, которые могут образовывать два дисульфидных мостика : один между N-концевым доменом и проксимальной внеклеточной петлей, а другой - между двумя оставшимися внеклеточными петлями. [7] Было показано, что эти дисульфидные связи участвуют в связывании лиганда и передаче сигнала. [9]Кроме того, несколько полярных остатков, обнаруженных в трансмембранных спиралях, высоко консервативны как для видов, так и для подтипов рецепторов. Мутационный анализ показал, что эти остатки являются неотъемлемой частью механизма связывания лиганда рецепторов P2Y. Вне этих консервативных областей семейство рецепторов P2Y обнаруживает необычно высокое разнообразие первичной структуры , при этом P2Y 1 разделяет только 19% своей первичной структуры с P2Y 12 . [7] Несмотря на это, отдельные подтипы P2Y высоко консервативны у разных видов, при этом человеческие и мышиные рецепторы P2Y разделяют 95% аминокислот.

Механизмы связывания лиганда рецепторов P2Y в настоящее время хорошо не установлены. [9] связывание комплексов из P2Y рецепторов с АТФ представляет значительный интерес, поскольку ни рецептор P2Y не содержит аминокислоты последовательности , сходных с любым из многих установленных АТФ-связывающих сайтов. [8] Последняя рентгеновская кристаллография человеческого P2Y 12 рецептора показала несколько структурных нарушения в регионах , которые , как правило , высоко консервативных по GPCRs. [9]

В противоположность необычной структуре и поведению внеклеточных лигандсвязывающих доменов, внутриклеточные домены P2Y, по-видимому, структурно и механически сходны с другими GPCR. [7]

Преобразование сигнала [ править ]

Рецепторы P2Y реагируют положительно или отрицательно на присутствие нуклеотидов во внеклеточном растворе. [10] Нуклеотиды можно разделить на две категории: пурины и пиримидины . Отдельные виды рецепторов P2Y могут реагировать только на пурины, только на пиримидины или на оба; профили активации восьми известных рецепторов P2Y перечислены ниже. [10]

P2Y видыВосприимчивость
P2Y 1Активация пуринами [10]
P2Y 2Активация пуринами и пиримидинтрифосфатами [10]
P2Y 4Активация пиримидинами [10]
P2Y 6Активация пиримидинами [10]
P2Y 11Активация пуринами [10]
P2Y 12Инактивация АДФ через G 1 белка [10]
P2Y 13Инактивация АДФ через G 1 белка [10]
P2Y 14Активация UDP-глюкозой [10]

Активность рецепторов P2Y связана с сигнальным каскадом, возникающим при регуляции потока ионов Ca 2+ и K + посредством взаимодействия рецептора с G-белками, модулирующего доступ к каналам Ca 2+ и K + , хотя точное поведение зависит от на отдельные виды рецепторов. [11] Независимые от напряжения каналы Ca 2+ обеспечивают свободный поток ионов Ca 2+ из клетки, активируемой рецепторами P2Y. [11] На колебание концентрации Ca 2+ напрямую влияет активность P2Y 1 по передаче сигнала.; В частности, через протеинкиназы С фосфорилирования Thr339 в карбокси - конце P2Y 1 рецептора. [11]

Изменения в концентрации Ca 2+ имеют много важных разветвлений для клетки, включая регуляцию клеточного метаболизма (например, инициацию / регуляцию аутофагии ), производство АТФ (через проникновение Ca 2+ во внешнюю митохондриальную мембрану митохондрий и стимуляцию митохондриальных дегидрогеназ, приводящую к производство АТФ), а также возможность запуска апоптоза . [12] [13] И аутофагия, и апоптоз - это реакции клеток на стресс, которые играют важную роль в общих жизненных циклах клеток., хотя аутофагия направлена ​​на сохранение жизнеспособности клетки путем рециркуляции отдельных частей органелл, в то время как апоптоз действует в интересах всего организма за счет клетки, подвергающейся апоптозу. [13]

Фармакология [ править ]

Клопидогрель (Плавикс), ингибитор рецептора P2Y12 , ранее был вторым самым продаваемым лекарством в мире [14]

Многие обычно назначаемые лекарства нацелены на рецепторы P2Y, и ведутся активные исследования по разработке новых лекарств, нацеленных на эти рецепторы. [4] Наиболее часто назначают препарат ориентации P2Y рецепторов клопидогрель , антитромбоцитарный препарат , который действует на P2Y 12 рецептора таким образом , совместно с другими тиенопиридинами . [15] Другие фармацевтические применения включают денуфозол , который нацелен на P2Y 2 и изучается для лечения муковисцидоза , и диквафозол , агонист P2Y 2. используется при лечении синдрома сухого глаза. [16] [17] [18]

P2Y 6 рецепторов , как было показано, играют роль в церебральной вазодилатации . Аналоги UDP, которые связываются с этим рецептором, были исследованы в качестве возможных методов лечения мигрени . [19] [18]

P2Y 11 является регулятором иммунного ответа, а общий полиморфизм, характерный для почти 20% жителей Кавказа Северной Европы, повышает риск инфаркта миокарда, что делает P2Y 11 интересным лекарственным препаратом-кандидатом для лечения инфаркта миокарда . [5] [17] [18]

В дополнении к использованию созданного, фармацевтические исследования было проведены в роли P2Y рецепторов в остеопорозе , [3] диабет , [20] и сердечно-защита. [21] [18]

Связь [ править ]

Биологические эффекты активации рецептора P2Y зависят от того, как они соединяются с нижележащими сигнальными путями, через белки G i , G q / 11 или G s G. Рецепторы P2Y человека имеют следующие соединения с G-белками: [22]

ПротеинГенСвязьНуклеотид
P2RY 1P2RY1G q / 11ADP
P2RY 2P2RY2G q / 11 (и G i )АТФ , UTP
P2RY 4P2RY4G q / 11 (и G i )UTP
P2RY 5 / LPA 6LPAR6Лизофосфатидная кислота [23]
P2RY 6P2RY6G q / 11UDP
P2RY 8P2RY8сиротский рецептор
P2RY 9 / LPAR 4 / GPR23LPAR4Лизофосфатидная кислота
P2RY 10P2RY10сиротский рецептор
P2RY 11P2RY11G q / 11 и G sАТФ
P2RY 12P2RY12G яADP
P2RY 13P2RY13G яADP
P2RY 14P2RY14G яUDP-глюкоза

Пробелы в нумерации рецепторов P2Y связаны с тем, что несколько рецепторов (P2Y 3 , P2Y 5 , P2Y 7 , P2Y 8 , P2Y 9 , P2Y 10 ) при клонировании считались рецепторами P2Y, хотя на самом деле это не так.

См. Также [ править ]

  • Рецептор (биохимия)
  • Пуринергическая сигнализация
  • Мембранный белок
  • Теория рецепторов

Ссылки [ править ]

  1. ^ "Пуринергические (P2Y) рецепторы" . Tocris Bioscience . Проверено 12 ноября 2020 .
  2. ^ Abbracchio MP, Бернсток G, Boeynaems JM, Барнард Е.А., Бойер JL, Кеннеди C, Knight GE, Fumagalli M, Гаше C, Jacobson К.А., Вайсман Г.А. (сентябрь 2006). «Международный фармакологический союз LVIII: обновленная информация о рецепторах нуклеотидов, связанных с белком P2Y G: от молекулярных механизмов и патофизиологии к терапии» . Фармакологические обзоры . 58 (3): 281–341. DOI : 10,1124 / pr.58.3.3 . PMC 3471216 . PMID 16968944 .  
  3. ^ a b Romanello M, Bivi N, Pines A, Deganuto M, Quadrifoglio F, Moro L, Tell G (октябрь 2006 г.). «Бисфосфонаты активируют передачу сигналов нуклеотидных рецепторов и индуцируют экспрессию Hsp90 в остеобластоподобных клеточных линиях». Кость . 39 (4): 739–53. DOI : 10.1016 / j.bone.2006.03.011 . PMID 16697713 . 
  4. ^ а б в Эрлинге Д. (01.01.2011). «Рецепторы P2Y в здоровье и болезни». Фармакология пуриновых и пиримидиновых рецепторов . Успехи фармакологии. 61 . С. 417–39. DOI : 10.1016 / B978-0-12-385526-8.00013-8 . ISBN 9780123855268. PMID  21586366 .
  5. ^ а б Амистен С, Меландер О, Вильборг А.К., Берглунд Г., Эрлинге Д. (январь 2007 г.). «Повышенный риск острого инфаркта миокарда и повышенный уровень С-реактивного белка у носителей варианта Thr-87 рецептора АТФ P2Y11» . Европейский журнал сердца . 28 (1): 13–8. DOI : 10.1093 / eurheartj / ehl410 . PMID 17135283 . 
  6. ^ Jacobson К.А., Джаясекара М.П., Costanzi S (сентябрь 2012). «Молекулярная структура рецепторов P2Y: мутагенез, моделирование и химические пробы» . Междисциплинарные обзоры Wiley: мембранный транспорт и передача сигналов . 1 (6): 815–827. DOI : 10.1002 / wmts.68 . PMC 3547624 . PMID 23336097 .  
  7. ^ а б в г е фон Кюгельген I, Харден Т.К. (2011). «Глава 12: Молекулярная фармакология, физиология и структура рецепторов P2Y» . В Jacobson KA, Linden J (ред.). Фармакология пуриновых и пиримидиновых рецепторов . Эльзевир. С. 373–399. ISBN 978-0-12-385526-8. Проверено 8 ноября 2018 .
  8. ^ a b Дубяк, Джордж Р. (2013). «Рецепторы P2Y». Энциклопедия биологической химии (2-е изд.). Кливленд, Огайо: Elsevier Inc., стр. 375–378. DOI : 10.1016 / B978-0-12-378630-2.00350-9 . ISBN 978-0-12-378631-9.
  9. ^ а б в Чжан К., Чжан Дж., Гао З. Г., Чжан Д., Чжу Л., Хань Г. В. и др. (Май 2014 г.). «Структура человеческого рецептора P2Y12 в комплексе с антитромботическим препаратом» . Природа . 509 (7498): 115–8. Bibcode : 2014Natur.509..115Z . DOI : 10,1038 / природа13083 . PMC 4174307 . PMID 24670650 .  
  10. ^ a b c d e f g h i j Тулапуркар М.Э., Шефер Р., Ханк Т., Флорес Р.В., Вейсман Г.А., Гонсалес Ф.А., Райзер Г. (июнь 2005 г.). «Механизм эндоцитоза нуклеотидного рецептора P2Y2, меченного зеленым флуоресцентным белком: клатриновая и актиновая зависимость от цитоскелета». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 62 (12): 1388–99. DOI : 10.1007 / s00018-005-5052-0 . PMID 15924261 . 
  11. ^ a b c Ван Колен К., Слегерс Х (сентябрь 2006 г.). «Интеграция путей передачи сигнала, активируемых рецептором P2Y, в зависимых от G белков сигнальных сетях» . Пуринергическая сигнализация . 2 (3): 451–69. DOI : 10.1007 / s11302-006-9008-0 . PMC 2254474 . PMID 18404483 .  
  12. ^ Hajnóczky G, Csordás G, S Дас, Гарсиа-Перес С, Саотоме М, Синха Рой S, Yi М (2006-11-01). «Передача сигналов кальция в митохондриях и гибель клеток: подходы к оценке роли захвата митохондриального Ca2 + в апоптозе» . Клеточный кальций . 40 (5–6): 553–60. DOI : 10.1016 / j.ceca.2006.08.016 . PMC 2692319 . PMID 17074387 .  
  13. ^ a b Decuypere JP, Bultynck G, Parys JB (сентябрь 2011 г.). «Двойная роль Ca (2+) в регуляции аутофагии». Клеточный кальций . 50 (3): 242–50. DOI : 10.1016 / j.ceca.2011.04.001 . PMID 21571367 . 
  14. ↑ Doll J, Zeitler E, Becker R (июль 2013 г.). «Дженерик клопидогрел: пора заменить?». ДЖАМА . 310 (2): 145–6. DOI : 10,1001 / jama.2013.7155 . PMID 23839745 . 
  15. ^ фон Кюгельген I (2017). 12 Рецептор . Успехи экспериментальной медицины и биологии . 1051 . С. 123–138. DOI : 10.1007 / 5584_2017_98 . ISBN 978-981-10-7610-7. PMID  28921447 .
  16. ^ Перал А, Домингес-Годинес СО, Carracedo G, J Pintor (апрель 2008 г.). «Терапевтические мишени при синдроме сухого глаза». Новости и перспективы наркотиков . 21 (3): 166–76. PMID 18560615 . 
  17. ^ а б Ван Х., Ху Дж. Х., Се Р, Ян С. М., Дон Х (май 2016 г.). «Важная роль рецепторов P2Y в воспалении и раке пищеварительной системы» . Oncotarget . 7 (19): 28736–47. DOI : 10.18632 / oncotarget.7518 . PMC 5053759 . PMID 26908460 .  
  18. ^ a b c d фон Кюгельген I, Хоффманн К. (май 2016 г.). «Фармакология и структура рецепторов P2Y». Нейрофармакология . 104 : 50–61. DOI : 10.1016 / j.neuropharm.2015.10.030 . PMID 26519900 . 
  19. ^ Malmsjö M, Hou M, Пендергаст W, Erlinge D, L Эдвинсон (май 2003). «Мощные опосредованные рецептором P2Y6 сокращения в мозговых артериях человека» . BMC Pharmacology . 3 (1): 4. DOI : 10,1186 / 1471-2210-3-4 . PMC 156657 . PMID 12737633 .  
  20. ^ Amisten S, Meidute-Abaraviciene S, Tan C, Olde B, Лундквист I, Салехи A, Erlinge D (сентябрь 2010). «АДФ опосредует ингибирование секреции инсулина путем активации рецепторов P2Y13 у мышей» . Диабетология . 53 (9): 1927–34. DOI : 10.1007 / s00125-010-1807-8 . PMID 20526761 . 
  21. ^ Yitzhaki S, Шейнберг A, Cheporko Y, Vidne BA, Sagie A, Jacobson К.А., Hochhauser E (октябрь 2006). «Уридин-5'-трифосфат (UTP) уменьшает размер инфаркта и улучшает функцию сердца крыс после инфаркта миокарда» . Биохимическая фармакология . 72 (8): 949–55. DOI : 10.1016 / j.bcp.2006.07.019 . PMC 4429760 . PMID 16939682 .  
  22. ^ HUGO Гена Номенклатура комитета Gene Семейство: пуринергической рецепторы P2Y (P2RY) , извлекаются 2017-01-26 .
  23. ↑ Пастернак С.М., фон Кюгельген I, Абуд К.А., Ли Я.А., Рюшендорф Ф., Фосс К., Хиллмер А.М., Мольдерингс Г.Дж., Франц Т., Рамирес А., Нюрнберг П., Нётен М.М., Бец Р.С. (март 2008 г.). «Рецептор P2Y5, связанный с G-белком, и его лиганд LPA участвуют в поддержании роста волос человека». Генетика природы . 40 (3): 329–34. DOI : 10.1038 / ng.84 . PMID 18297070 . 

Внешние ссылки [ править ]

  • Ивар фон Кюгельген: Фармакология P2X- и P2Y-рецепторов млекопитающих, Обзоры BIOTREND № 03, сентябрь 2008 г., © 2008 BIOTREND Chemicals AG
  • «Рецепторы P2Y» . База данных рецепторов и ионных каналов IUPHAR . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии.
  • Purinergic + P2 + рецепторы в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)