Пуринергические рецепторы , также известные как пуриноцепторы , представляют собой семейство молекул плазматической мембраны , которые обнаруживаются почти во всех тканях млекопитающих. [1] В области пуринергической передачи сигналов эти рецепторы участвуют в обучении и памяти, двигательном и пищевом поведении и сне. [2] Более конкретно, они участвуют в нескольких клеточных функциях, включая пролиферацию и миграцию нервных стволовых клеток , реактивность сосудов, апоптоз и секрецию цитокинов . [2] [3] Эти функции не были хорошо охарактеризованы, и влияние внеклеточного микроокружения на их функцию также плохо изучено.
Термин пуринергический рецептор был первоначально введен для иллюстрации определенных классов мембранных рецепторов, которые опосредуют расслабление гладкой мускулатуры кишечника в ответ на высвобождение АТФ (рецепторы P2) или аденозина (рецепторы P1). Рецепторы P2 подразделяются на пять подклассов: P2X, P2Y, P2Z, P2U и P2T. Чтобы дополнительно различать рецепторы P2, подклассы были разделены на семейства метаботропных (P2Y, P2U и P2T) и ионотропных рецепторов (P2X и P2Z). [4]
В 2014 году был открыт первый пуринергический рецептор у растений - DORN1 . [5]
3 класса пуринергических рецепторов
Имя | Активация | Класс |
Рецепторы P1 | аденозин | G-белковые рецепторы |
P2Y рецепторы | нуклеотиды | G-белковые рецепторы |
Р2Х рецепторы | АТФ | лиганд-управляемый ионный канал |
Существует три известных различных класса пуринергических рецепторов, известных как рецепторы P1, P2X и P2Y. [А как насчет P2Z, U, T?]
Р2Х рецепторы
Рецепторы P2X представляют собой ионные каналы , управляемые лигандами , тогда как рецепторы P1 и P2Y являются рецепторами, связанными с G-белками . Эти управляемые лигандом ионные каналы являются неселективными катионными каналами, ответственными за опосредование возбуждающих постсинаптических ответов, подобных никотиновым и ионотропным рецепторам глутамата . [6] Рецепторы P2X отличаются от остальных широко известных лиганд-управляемых ионных каналов, поскольку генетическое кодирование этих конкретных каналов указывает на присутствие только двух трансмембранных доменов внутри каналов. [1] Эти рецепторы широко распределены в нейронах и глиальных клетках центральной и периферической нервной системы. [1] Рецепторы P2X опосредуют широкий спектр ответов, включая быструю передачу в центральных синапсах, сокращение гладкомышечных клеток, агрегацию тромбоцитов , активацию макрофагов и апоптоз . [2] [7] Более того, эти рецепторы вовлечены в интеграцию функциональной активности между нейронами, глиальными и сосудистыми клетками в центральной нервной системе, тем самым опосредуя эффекты нейронной активности во время развития, нейродегенерации, воспаления и рака. [2]
Рецепторы P2Y и P1
Оба этих метаботропных рецептора отличаются своей реактивностью к специфическим активаторам. Рецепторы P1 предпочтительно активируются аденозином, а рецепторы P2Y предпочтительно больше активируются АТФ. Рецепторы P1 и P2Y широко распространены в головном мозге, сердце, почках и жировой ткани. Ксантины (например, кофеин) специфически блокируют аденозиновые рецепторы и, как известно, вызывают стимулирующий эффект на поведение человека. [8]
Ингибиторы
Ингибиторы пуринергических рецепторов включают клопидогрель , прасугрел и тиклопидин , а также тикагрелор . Все эти антитромбоцитарные агенты , которые блокируют P2Y 12 рецепторов.
Воздействие на хроническую боль
Данные, полученные с использованием селективных антагонистов рецептора P2, предоставили доказательства, подтверждающие способность АТФ инициировать и поддерживать состояние хронической боли после воздействия вредных стимулов. Считается, что АТФ функционирует как пронцицептивный нейротрансмиттер, систематически воздействуя на специфические рецепторы P2X и P2Y, которые в конечном итоге (в ответ на вредные стимулы) служат для инициирования и поддержания повышенных состояний нейрональной возбудимости. Эти недавние знания о влиянии пуринергических рецепторов на хроническую боль дают надежду на открытие лекарства, которое нацелено на отдельные подтипы рецепторов P2. Хотя некоторые соединения, селективные к рецепторам P2, доказали свою полезность в доклинических испытаниях, необходимы дополнительные исследования, чтобы понять потенциальную жизнеспособность антагонистов рецепторов P2 при боли. [9]
Недавние исследования выявили роль микроглиальных рецепторов P2X в невропатической боли и воспалительной боли, особенно рецепторов P2X 4 и P2X 7 . [10] [11] [12] [13] [14]
Воздействие на цитотоксический отек
Было высказано предположение, что пуринергические рецепторы играют роль в лечении цитотоксического отека и инфарктов головного мозга. Было обнаружено, что при обработке пуринергического лиганда 2-метилтиоладенозин 5 'дифосфата (2-MeSADP), который является агонистом и имеет высокое предпочтение в отношении изоформы пуринергического рецептора типа 1 (P2Y 1 R), значительно способствует снижению ишемические поражения, вызванные цитотоксическим отеком. Дальнейшие фармакологические данные свидетельствуют о том, что защита 2MeSADP контролируется усиленным метаболизмом митохондрий астроцитов за счет увеличения инозитолтрифосфат-зависимого высвобождения кальция. Имеются данные, свидетельствующие о взаимосвязи между уровнями АТФ и цитотоксическим отеком, при этом низкие уровни АТФ связаны с повышенной распространенностью цитотоксического отека. Считается, что митохондрии играют важную роль в метаболизме энергии астроцитов в пределах полутени ишемических поражений. Усиление источника АТФ, обеспечиваемого митохондриями, могло бы иметь аналогичный «защитный» эффект от травм головного мозга в целом. [15]
Влияние на диабет
Пуринергические рецепторы участвуют в сосудистых осложнениях, связанных с диабетом, из-за влияния высокой концентрации глюкозы на АТФ-опосредованные ответы в фибробластах человека. [16]
Смотрите также
- Пуринергическая сигнализация
Рекомендации
- ^ a b c Север РА (октябрь 2002 г.). «Молекулярная физиология рецепторов P2X». Физиологические обзоры . 82 (4): 1013–67. DOI : 10.1152 / Physrev.00015.2002 . PMID 12270951 .
- ^ а б в г Бернсток, Г. (2013). «Введение в пуринергическую передачу сигналов в головном мозге». Сигнализация глиомы . Успехи экспериментальной медицины и биологии. 986 . С. 1–12. DOI : 10.1007 / 978-94-007-4719-7_1 . ISBN 978-94-007-4718-0. PMID 22879061 .
- ^ Ulrich H, Abbracchio MP, Burnstock G (сентябрь 2012 г.). «Внешняя пуринергическая регуляция нервных стволовых / клеток-предшественников: последствия для развития и восстановления ЦНС». Обзоры стволовых клеток . 8 (3): 755–67. DOI : 10.1007 / s12015-012-9372-9 . PMID 22544361 .
- ^ King BF, Burnstock G (2002) Пуринергические рецепторы. В: Pangalos M, Davies C (eds) Понимание рецепторов, связанных с G-белком, и их роли в ЦНС. Oxford University Press, Oxford, стр. 422–438.
- ^ Цао И, Танака К., Нгуен К. Т., Стейси Дж. (Август 2014 г.). «Внеклеточный АТФ является центральной сигнальной молекулой в ответах растений на стресс». Текущее мнение в биологии растений . 20 : 82–7. DOI : 10.1016 / j.pbi.2014.04.009 . PMID 24865948 .
- ^ Качмарек-Хаек К., Лёринци Э., Хаусманн Р., Нике А. (сентябрь 2012 г.). «Молекулярные и функциональные свойства рецепторов P2X - недавний прогресс и сохраняющиеся проблемы» . Пуринергическая сигнализация . 8 (3): 375–417. DOI : 10.1007 / s11302-012-9314-7 . PMC 3360091 . PMID 22547202 .
- ^ Burnstock G, Fredholm BB, North RA, Verkhratsky A (июнь 2010 г.). «Рождение и постнатальное развитие пуринергической сигнализации». Acta Physiologica . 199 (2): 93–147. DOI : 10.1111 / j.1748-1716.2010.02114.x . PMID 20345419 .
- ^ Неврология. 2-е издание. Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, et al., Редакторы. Сандерленд (Массачусетс): Sinauer Associates; 2001 г.
- ^ Джарвис MF (2010). «Нервно-глиальный ансамбль пуринергических рецепторов при хронических болевых состояниях». Trends Neurosci . 33 : 48–57. DOI : 10.1016 / j.tins.2009.10.003 .
- ^ Цуда М., Кубояма К., Иноуэ Т., Нагата К., Тозаки-Сайто Х., Иноуэ К. (2009). «Поведенческие фенотипы мышей, лишенных пуринергических рецепторов P2X4 в анализах острой и хронической боли» . Молекулярная боль . 5 : 1744–8069–5–28. DOI : 10.1186 / 1744-8069-5-28 . PMC 2704200 . PMID 19515262 .
- ^ Ульманн Л., Хирбек Х., Рассендрен Ф. (июль 2010 г.). «Рецепторы P2X4 опосредуют высвобождение PGE2 резидентными в ткани макрофагами и вызывают воспалительную боль» . Журнал EMBO . 29 (14): 2290–300. DOI : 10.1038 / emboj.2010.126 . PMC 2910276 . PMID 20562826 .
- ^ Цуда М., Сигемото-Могами И., Коидзуми С., Мизокоши А., Косака С., Солтер М. В., Иноуэ К. (август 2003 г.). «Рецепторы P2X4, индуцированные в спинномозговой микроглии, вызывают тактильную аллодинию после повреждения нерва». Природа . 424 (6950): 778–83. DOI : 10,1038 / природа01786 . PMID 12917686 .
- ^ Кобаяси К., Такахаши Е., Миягава Ю., Яманака Х., Ногучи К. (октябрь 2011 г.). «Индукция рецептора P2X7 в микроглии позвоночника в модели нейропатической боли». Письма неврологии . 504 (1): 57–61. DOI : 10.1016 / j.neulet.2011.08.058 . PMID 21924325 .
- ^ Chessell IP, Hatcher JP, Bountra C, Michel AD, Hughes JP, Green P, Egerton J, Murfin M, Richardson J, Peck WL, Grahames CB, Casula MA, Yiangou Y, Birch R, Anand P, Buell GN (апрель 2005 г.) ). «Нарушение гена пуриноцептора P2X7 устраняет хроническую воспалительную и невропатическую боль». Боль . 114 (3): 386–96. DOI : 10.1016 / j.pain.2005.01.002 . PMID 15777864 .
- ^ Zheng W, Watts LT, Holstein DM, Prajapati SI, Keller C, et al. (2010). «Стимуляция пуринергических рецепторов снижает цитотоксический отек и инфаркты головного мозга у мышей, вызванные фототромбозом за счет активации глиальных митохондрий» . PLoS ONE . 5 (12): e14401. DOI : 10.1371 / journal.pone.0014401 .
- ^ Солини А., Киоцци П., Фальцони С., Морелли А., Феллин Р., Ди Вирджилио Ф. (октябрь 2000 г.). «Высокий уровень глюкозы модулирует опосредованную рецептором P2X7 функцию в первичных фибробластах человека» . Диабетология . 43 (10): 1248–56. DOI : 10.1007 / s001250051520 . PMID 11079743 .
Внешние ссылки
- База данных IUPHAR GPCR - Аденозиновые рецепторы
- База данных IUPHAR GPCR - рецепторы P2Y
- Purinergic + рецепторы в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)