Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Тиклопидин
Ticlopidine.svg
Тиклопидин мяч-и-палка.png
Клинические данные
Торговые наименованияТиклид
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa695036
Данные лицензии

Категория беременности
  • AU : B1
Пути
администрирования		Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • США : только ℞
  • ЕС : только рецепты [1]
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетические данные
Биодоступность> 80%
Связывание с белками98%
МетаболизмПечень
Ликвидация Период полураспада12 часов (разовая доза)
4–5 дней (повторное дозирование)
ЭкскрецияПочки и кал
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
CompTox Dashboard ( EPA )
  • DTXSID5023669
ECHA InfoCard100.054.071
Химические и физические данные
ФормулаC 14 H 14 Cl N S
Молярная масса263,78  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
  (проверять)

Тиклопидин (торговое название Тиклид ) представляет собой антитромбоцитарный препарат из семейства тиенопиридинов, который является ингибитором рецептора аденозиндифосфата (АДФ). Первоначально исследования показали, что это полезно для предотвращения инсультов и окклюзии коронарных стентов. Однако из-за редких, но серьезных побочных эффектов в виде нейтропении и тромботической тромбоцитопенической пурпуры он в основном использовался у пациентов, у которых аспирин не переносился или которым была желательна двойная антиагрегантная терапия. С появлением новых и более безопасных антитромбоцитарных препаратов, таких как клопидогрель и тикагрелор , их использование оставалось ограниченным.

Он был запатентован в 1973 г. и одобрен для использования в медицине в 1978 г. [2]

Медицинское использование [ править ]

Тиклопидин одобрен FDA для профилактики инсультов, а в сочетании с аспирином - для пациентов с новым коронарным стентом для предотвращения закрытия. Существует также несколько применений не по назначению, в том числе острое лечение инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии, заболевания периферических сосудов, профилактика инфаркта миокарда, диабетической ретинопатии и серповидно-клеточной анемии.

Инсульт [ править ]

Тиклопидин считается вариантом второй линии для профилактики тромботических инсультов у пациентов, ранее перенесших инсульт или ТИА. Исследования показали, что он превосходит аспирин в предотвращении смерти или будущих инсультов. Однако он также имеет более частые и серьезные побочные эффекты по сравнению с аспирином, поэтому он предназначен для тех пациентов, которые не могут принимать аспирин. [3]

Болезнь сердца [ править ]

Когда пациенту необходимо установить стент в один из сосудов вокруг сердца, важно, чтобы этот стент оставался открытым для обеспечения притока крови к сердцу. Следовательно, пациенты со стентами должны принимать лекарства после процедуры, чтобы поддерживать кровоток. Тиклопидин, принимаемый вместе с аспирином, одобрен FDA для этой цели, и в исследованиях было показано, что он работает лучше, чем аспирин отдельно или аспирин с антикоагулянтом. [4] [5] Однако серьезные побочные эффекты тиклопидина делают его менее полезным, чем его двоюродный брат, клопидогрель. Текущие рекомендации больше не рекомендуют использовать тиклопидин. [6]

Противопоказания [ править ]

Использование тиклопидина противопоказано лицам с:

  • Повышенный риск кровотечения (например, частые падения, желудочно-кишечные кровотечения)
  • История гематологического заболевания
  • Тяжелое заболевание печени
  • История аллергической реакции на тиклопидин или любой тиенопиридиновый препарат, такой как клопидогрель.

Из-за повышенного риска кровотечения пациентам, принимающим тиклопидин, следует прекратить прием лекарства за 10–14 дней до операции. [7]

Побочные эффекты [ править ]

Наиболее серьезные побочные эффекты, связанные с тиклопидином, - это те, которые влияют на клетки крови, хотя эти опасные для жизни осложнения относительно редки. К наиболее частым побочным эффектам относятся: [7]

  • Диарея
  • Тошнота
  • Диспепсия
  • Сыпь
  • Боль в животе

Тиклопидин также может вызывать повышение уровня холестерина, триглицеридов, ферментов печени и кровотечение. [7]

Гематологический [ править ]

Использование тиклопидина было связано с нейтропенией, тромбоцитопенией, тромботической тромбоцитопенической пурпурой (ТТП) и апластической анемией. Из-за этого риска пациенты, которые начали принимать тиклопидин, обычно контролируются с помощью анализов крови, чтобы проверять количество их клеток каждые две недели в течение первых трех месяцев. [7]

Беременность и лактация [ править ]

Тиклопидин относится к категории риска беременности FDA B. Исследования на людях не проводились. Исследования на крысах показывают, что высокие уровни лекарства могут вызывать токсичность как у матери, так и у плода, но нет известных врожденных дефектов, связанных с его использованием. [7]

Не было исследований, чтобы проверить, проникает ли тиклопидин в грудное молоко. Исследования на крысах показали, что он передается с молоком крыс. [7]

Взаимодействия [ править ]

Тиклопидин взаимодействует с несколькими классами лекарств. Усиливает антиагрегантный эффект аспирина и других НПВП. [7] Прием тиклопидина одновременно с антацидами снижает абсорбцию тиклопидина. [7] Тиклопидин подавляет CYP2C19 [8] и CYP2B6 [9] в печени и, таким образом, может влиять на уровень в крови лекарств, метаболизируемых этими системами.

Механизм действия [ править ]

Тиклопидин - это тиенопиридин, который при метаболизме в организме необратимо блокирует компонент P2Y12 рецептора АДФ на поверхности тромбоцитов. Без АДФ фибриноген не связывается с поверхностью тромбоцитов, предотвращая прилипание тромбоцитов друг к другу. [7] Влияя на функцию тромбоцитов, тиклопидин предотвращает образование тромбов внутри кровеносных сосудов. [10]Антиагрегантный эффект начинается в течение 2 дней и достигает максимума к 6 дням терапии. Эффекты тиклопидина сохраняются в течение 3 дней после прекращения приема тиклопидина, хотя для восстановления нормальной функции тромбоцитов может потребоваться 1-2 недели, поскольку лекарство влияет на тромбоциты необратимо. Следовательно, новые тромбоциты должны образоваться до того, как функция тромбоцитов нормализуется. [7]

Фармакокинетика [ править ]

Тиклопидин принимается внутрь с биодоступностью 80% и быстрым всасыванием. Еще более высокая абсорбция может произойти, если тиклопидин принимать во время еды. Он метаболизируется в печени с выведением как почек, так и с калом. Клиренс нелинейный и изменяется при повторном дозировании. После первой дозы период полувыведения составляет 12,6 часа, но при повторном дозировании максимальный период полувыведения составляет 4–5 дней. У пожилых людей выздоровление происходит медленнее. Препарат на 98% обратимо связывается с белками. [7]

Химические свойства [ править ]

Системное название тиклопидина - 5 - [(2-хлорфенил) метил] -4,5,6,7-тетрагидротиено [3,2- c ] пиридин. Его молекулярная масса составляет 263,786 г / моль. Это белое кристаллическое твердое вещество. Он растворим в воде и метаноле и несколько растворим в хлористом метилене, этаноле и ацетоне. Он сам буферизуется в воде до pH 3,6. [7]

История [ править ]

Тиклопидин был открыт в 1970-х годах во Франции группой под руководством Фернана Элоя, в том числе Жан-Пьера Мафрана из Castaigne SA, которая пыталась открыть новое противовоспалительное средство. Разработчики фармакологии отметили, что это новое соединение обладает сильными антитромбоцитарными свойствами. [11] Castaigne было приобретено компанией Sanofi в 1973 году. [12] Начиная с 1978 года препарат продавался во Франции под торговой маркой Ticlid для людей с высоким риском тромботических событий, которые только что перенесли операцию на сердце, проходили гемодиализ. имели заболевание периферических сосудов или другие группы риска инсульта и ишемической болезни сердца. [11]

Ticlopidine был выведен на рынок в США Синтекс , который получил препарат утвержденный в 1991 году [13] Синтекс был приобретен группой Roche в 1994 году [14] Первый общий тиклопидин гидрохлорид FDA одобрен в 1999 году [15] Как По состоянию на апрель 2015 г. компании Roche, Caraco, Sandoz, Par, Major, Apotex и Teva прекратили прием генерического тиклопидина, а препараты тиклопидина в США отсутствовали. [16]

Исследование [ править ]

Вскоре после его выпуска исследования тиклопидина показали, что он может быть полезен при других заболеваниях, включая заболевание периферических сосудов, [17] диабетическую ретинопатию [18] и серповидно-клеточную анемию. [19] Однако ни у одного из них не было достаточных доказательств для утверждения FDA. Из-за побочных эффектов тиклопидина на клетки крови, исследователи для лечения этих состояний обратились к другим направлениям.

Ссылки [ править ]

  1. ^ https://www.ema.europa.eu/documents/psusa/ticlopidine-list-nationally-authorised-medicinal-products-psusa/00002952/202005_en.pdf
  2. ^ Фишер, Джнос; Ганеллин, С. Робин (2006). Открытие лекарств на основе аналогов . Джон Вили и сыновья. п. 453. ISBN. 9783527607495.
  3. ^ Хасс WK, Easton JD, Адамс HP Jr, Pryse-Phillips W, Molony BA, Андерсон S, Kamm B (24 августа 1989). «Рандомизированное исследование по сравнению тиклопидина гидрохлорида с аспирином для профилактики инсульта у пациентов из группы высокого риска. Исследовательская группа по изучению инсульта тиклопидина и аспирина». N Engl J Med . 321 (8): 501–507. DOI : 10.1056 / nejm198908243210804 . PMID 2761587 . 
  4. ^ Schomig L, Neumann FJ, Kastrati A, et al. (1996). «Рандомизированное сравнение антиагрегантной и антикоагулянтной терапии после установки коронарных стентов». N Engl J Med . 334 (17): 1084–1089. DOI : 10.1056 / nejm199604253341702 . PMID 8598866 . 
  5. ^ Leon MB1, Baim DS, Popma JJ, Гордон PC, Cutlip DE, Ho KK, Giambartolomei A, Diver DJ, Lasorda DM, Williams DO, Pocock SJ, Кунц RE (3 декабря 1993). «Клиническое испытание, сравнивающее три схемы приема антитромботических препаратов после стентирования коронарной артерии. Исследователи исследования рестеноза антикоагуляции стента». N Engl J Med . 339 (23): 1665–1671. DOI : 10.1056 / nejm199812033392303 . PMID 9834303 . CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  6. ^ Американский колледж кардиологии / Целевая группа Американской кардиологической ассоциации по практическим рекомендациям (2014). «Руководство AHA / ACC от 2014 г. по ведению пациентов с острыми коронарными синдромами без подъема сегмента ST». Тираж . 130 (25): e344–426. DOI : 10,1161 / CIR.0000000000000134 . PMID 25249585 . 
  7. ^ Б с д е е г ч я J K L Roche Laboratories, Inc (2001). «Тиклид (тиклопидин) пакет-вкладыш» (PDF) . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
  8. ^ Ха-Дыонг NT, Дижоль S, Macherey, AC (2001). «Тиклопидин как селективный механизм на основе ингибитора цитохрома P450 2C19 человека». Биохимия . 40 (40): 12112–12122. DOI : 10.1021 / bi010254c . PMID 11580286 . CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  9. ^ Turpeinen M, Tolonen A, Uusitalo J, et al. (2005). «Влияние клопидогреля и тиклопидина на активность цитохрома P450 2B6, измеренную с помощью гидроксилирования бупропиона». Clin Pharmacol Ther . 77 (6): 553–559. DOI : 10.1016 / j.clpt.2005.02.010 . PMID 15961986 . S2CID 12520818 .  
  10. ^ Katzung В, S Мастера, Тревор А (2012). Фундаментальная и клиническая фармакология, 12 изд . С. Глава 34: Лекарства, используемые при нарушениях коагуляции.
  11. ^ a b Maffrand, JP (2012). «История клопидогреля и его предшественника, тиклопидина: можно ли сегодня открыть и разработать эти основные антиагрегантные и антитромботические препараты?». Comptes Rendus Chimie . 15 (8): 737–743. DOI : 10.1016 / j.crci.2012.05.006 .
  12. ^ Aftalion, Фред (2001). История международной химической промышленности . Фонд химического наследия. п. 296. ISBN. 9780941901291.
  13. ^ Флорес-Ранк, P; Рааш, Р.Х. (сентябрь 1993 г.). «Тиклопидин и антитромбоцитарная терапия». Летопись фармакотерапии . 27 (9): 1090–8. DOI : 10.1177 / 106002809302700915 . PMID 8219445 . S2CID 45299169 .  
  14. ^ Freudenheim, Milt (3 мая 1994). "Рош намерен приобрести Syntex" . Нью-Йорк Таймс .
  15. ^ "Пресс-релиз: Apotex первым на рынке универсальной версией Ticlid®" . 6 июля 1999 г.
  16. ^ «Таблетки тиклопидина» . Бюллетень устраненной нехватки . Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. 1 апреля 2015 года . Дата обращения 3 июня 2015 .
  17. ^ Кирстейн П., Йогестранд Т., Джонссон Х и др. (1980). «Антиагрегационные, физиологические и клинические эффекты тиклопидина у пациентов с периферическим атеросклерозом». Атеросклероз . 36 (4): 471–480. DOI : 10.1016 / 0021-9150 (80) 90240-3 . PMID 7417366 . 
  18. ^ Исследовательская группа TIMAD (1990). «Лечение тиклопидином снижает прогрессирование непролиферативной диабетической ретинопатии». Arch Ophthalmol . 108 (11): 1577. DOI : 10.1001 / archopht.1990.01070130079035 . PMID 2244843 . 
  19. ^ Cabannes R, Lonsdorfer J, Castaigne JP и др. (1984). «Клиническое и биологическое двойное слепое исследование тиклопидина в профилактике кризов серповидно-клеточной анемии». Действия агентов . 15 : 199–212. PMID 6385647 .