Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлено из PPAR )
Перейти к навигации Перейти к поиску
PPAR -альфа- и -гамма-пути.

В области молекулярной биологии , в активируемый пролифератором пероксисом рецепторов ( PPARs ) представляют собой группу ядерных рецепторов белков , которые функционируют в качестве факторов транскрипции , регулирующих экспрессию генов . [1] PPAR играют важную роль в регуляции клеточной дифференциации , развития и метаболизма ( углеводов , липидов , белков ) [2] и туморогенеза [3] высших организмов. [4] [5]

Номенклатура и распределение тканей [ править ]

Альфа-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом
Идентификаторы
СимволPPARA
Альт. символыPPAR
Ген NCBI5465
HGNC9232
OMIM170998
RefSeqNM_001001928
UniProtQ07869
Прочие данные
LocusChr. 22 кв. 12-кв. 13.1
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
Гамма-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом
PPARg.png
Идентификаторы
СимволPPARG
Ген NCBI5468
HGNC9236
OMIM601487
RefSeqNM_005037
UniProtP37231
Прочие данные
LocusChr. 3 стр.25
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
Дельта рецептора, активируемого пролифератором пероксисом
Идентификаторы
СимволPPARD
Ген NCBI5467
HGNC9235
OMIM600409
RefSeqNM_006238
UniProtQ03181
Прочие данные
LocusChr. 6 п. 21.2
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

Были идентифицированы три типа PPAR: альфа, гамма и дельта (бета): [4]

  • α (альфа) - выражается в печени , почках , сердце , мышцах , жировой ткани и др. [6]
  • β / δ (бета / дельта) - экспрессируется во многих тканях, но заметно в головном мозге , жировой ткани и коже.
  • γ (гамма) - хотя и транскрибируется одним и тем же геном, этот PPAR посредством альтернативного сплайсинга экспрессируется в трех формах:
    • γ1 - экспрессируется практически во всех тканях, включая сердце , мышцы , толстую кишку , почки , поджелудочную железу и селезенку.
    • γ2 - экспрессируется преимущественно в жировой ткани (на 30 аминокислот длиннее γ1)
    • γ3 - экспрессируется в макрофагах , толстом кишечнике , белой жировой ткани .

История [ править ]

PPAR были первоначально идентифицированы у лягушек Xenopus как рецепторы, которые индуцируют пролиферацию пероксисом в клетках. [7] Первый PPAR (PPARα) был обнаружен во время поиска молекулярной мишени для группы агентов, которые затем назывались пролифераторами пероксисом , поскольку они увеличивали количество пероксисом в ткани печени грызунов, помимо улучшения чувствительности к инсулину . [8] Эти агенты, фармакологически связанные с фибратами, были открыты в начале 1980-х годов. Когда выяснилось, что PPAR играют гораздо более универсальную роль в биологии, эти агенты, в свою очередь, были названы лигандами PPAR.. Наиболее известными лигандами PPAR являются тиазолидиндионы ; Подробности смотрите ниже.

После того, как PPARδ (дельта) был идентифицирован у людей в 1992 г. [9], оказалось, что он тесно связан с PPARβ (бета), ранее описанным в том же году у других животных ( Xenopus ). Название PPARδ обычно используется в США, тогда как использование наименования PPARβ осталось в Европе, где этот рецептор был первоначально обнаружен у Xenopus .

Физиологическая функция [ править ]

Все PPAR гетеродимеризуются с рецептором ретиноида X (RXR) и связываются со специфическими участками ДНК генов-мишеней. Эти последовательности ДНК называют PPRE ( элементы ответа гормона пролифератора пероксисом ). Консенсусная последовательность ДНК представляет собой AGGTCANAGGTCA, где N представляет собой любой нуклеотид . Как правило, эта последовательность находится в промоторной области гена , и, когда PPAR связывает его лиганд, транскрипция генов-мишеней увеличивается или уменьшается в зависимости от гена. RXR также образует гетеродимер с рядом других рецепторов (например, с витамином D игормон щитовидной железы ).

Функция PPAR модифицируется точной формой их лиганд-связывающего домена (см. Ниже), индуцированной связыванием лиганда, и рядом белков- коактиваторов и корепрессоров , присутствие которых может стимулировать или ингибировать функцию рецептора, соответственно. [10]

Эндогенные лиганды PPAR включают свободные жирные кислоты , эйкозаноиды и витамин B3 . PPAR & gamma активируется PGj 2 (а простагландина ) и некоторых членов 5-НЕТЕ семейства арахидоновой кислоты метаболитов в том числе 5-оксо-15 (S) -HETE и 5-оксо-ETE. [11] Напротив, PPARα активируется лейкотриеном B 4 . Некоторые члены семейства 15-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты метаболитов арахидоновой кислоты, включая 15 (S) -HETE, 15 (R) -HETE и 15-HpETE, активируют в различной степени PPAR альфа, бета / дельта и гамма. [12] PPAR & gamma активация агониста RS5444 может ингибировать рост анапластического рака щитовидной железы. [13] См. [14] для обзора и критики роли PPAR-гамма при раке.

Генетика [ править ]

Три основные формы транскрибируются с разных генов :

  • PPARα - хромосома 22q 12-13.1 (OMIM 170998 )
  • PPARβ / δ - хромосома 6p 21.2-21.1 (OMIM 600409 )
  • PPARγ - хромосома 3p 25 (OMIM 601487 ).

Описаны наследственные нарушения всех PPAR, обычно приводящие к потере функции и сопутствующей липодистрофии , инсулинорезистентности и / или черному акантозу . [15] В случае PPARγ описана и изучена мутация с усилением функции ( Pro 12 Ala ), которая снижает риск инсулинорезистентности ; он довольно распространен ( частота аллелей 0,03–0,12 в некоторых популяциях). [16] Напротив, pro 115 gln связан с ожирением.. Некоторые другие полиморфизмы часто встречаются в популяциях с повышенным индексом массы тела.

Структура [ править ]

Как и другие ядерные рецепторы, PPAR имеют модульную структуру и содержат следующие функциональные домены :

  • (A / B) N-концевой участок
  • (C) DBD ( ДНК-связывающий домен )
  • (D) гибкая шарнирная область
  • (E) LBD (лиганд-связывающий домен)
  • (F) С-концевой участок

DBD содержит два мотива « цинковые пальцы» , которые связываются со специфическими последовательностями ДНК, известными как элементы гормонального ответа, когда рецептор активируется. LBD имеет обширную вторичную структуру, состоящую из 13 альфа-спиралей и бета-листа . [17] Природные и синтетические лиганды связываются с LBD, активируя или подавляя рецептор.

Фармакология и модуляторы PPAR [ править ]

Основная статья: модулятор PPAR

PPARα и PPARγ являются молекулярными мишенями для ряда продаваемых на рынке лекарств . Например, гиполипидемические фибраты активируют PPARα, а антидиабетические тиазолидиндионы активируют PPARγ. Синтетическая химическая перфтороктановая кислота активирует PPARα, тогда как синтетическая перфторонановая кислота активирует как PPARα, так и PPARγ. Берберин активирует PPARγ, а также другие природные соединения из разных химических классов. [18] [19]

См. Также [ править ]

  • Тиазолидиндион
  • Антидиабетический препарат
  • Сахарный диабет
  • Резистентность к инсулину
  • Метаболический синдром

Ссылки [ править ]

  1. ^ Michalik L, Auwerx J, Berger JP, Chatterjee VK, Glass CK, Gonzalez FJ, Grimaldi PA, Kadowaki T, Lazar MA, O'Rahilly S, Palmer CN, Plutzky J, Reddy JK, Spiegelman BM, Staels B, Wahli W. (2006). "Международный союз фармакологии. LXI. Рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом". Pharmacol. Ред . 58 (4): 726–41. DOI : 10,1124 / pr.58.4.5 . PMID  17132851 . S2CID  2240461 .
  2. ^ Даннинг, Кайли Р .; Анастаси, Мари Р .; Zhang, Voueleng J .; Рассел, Дэррил Л .; Робкер, Ребекка Л. (05.02.2014). «Регулирование окисления жирных кислот в комплексах кучевых ооцитов мышей во время созревания и модуляции агонистами PPAR» . PLOS ONE . 9 (2): e87327. Bibcode : 2014PLoSO ... 987327D . DOI : 10.1371 / journal.pone.0087327 . ISSN 1932-6203 . PMC 3914821 . PMID 24505284 .   
  3. ^ Белфиор A, M Genua, Malaguarnera R (2009). «Агонисты PPAR-гамма и их влияние на передачу сигналов рецептора IGF-I: последствия для рака» . PPAR Res . 2009 : 830501. дои : 10,1155 / 2009/830501 . PMC 2709717 . PMID 19609453 .  
  4. ^ а б Бергер Дж, Моллер Д.Е. (2002). «Механизмы действия PPAR». Анну. Rev. Med . 53 : 409–35. DOI : 10.1146 / annurev.med.53.082901.104018 . PMID 11818483 . 
  5. ^ Feige JN, Гельман L, Михалик L, Desvergne B, Wahli W (2006). «От молекулярного действия к физиологическим результатам: рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом, являются ядерными рецепторами на перекрестке ключевых клеточных функций». Прог. Lipid Res . 45 (2): 120–59. DOI : 10.1016 / j.plipres.2005.12.002 . PMID 16476485 . 
  6. ^ Tyagi S, P Гупта, Saini А.С., Kaushal C, S Шарма (октябрь 2011). «Рецептор, активируемый пролифератором пероксисом: семейство ядерных рецепторов, роль в различных заболеваниях» . J Adv Pharm Technol Res . 2 (4): 236–40. DOI : 10.4103 / 2231-4040.90879 . PMC 3255347 . PMID 22247890 .  
  7. ^ Драйер С, G Крей, Келлера Н, Givel F, G Helftenbein, Wahli Вт (1992). «Контроль пути пероксисомального бета-окисления с помощью нового семейства рецепторов ядерных гормонов». Cell . 68 (5): 879–87. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (92) 90031-7 . PMID 1312391 . S2CID 3148132 .  
  8. ^ Issemann I, Зеленый S (1990). «Активация члена суперсемейства рецепторов стероидных гормонов пролифераторами пероксисом». Природа . 347 (6294): 645–50. Bibcode : 1990Natur.347..645I . DOI : 10.1038 / 347645a0 . PMID 2129546 . S2CID 4306126 .  
  9. ^ Шмидт А., Эндо Н., Рутледж С.Дж., Фогель Р., Шинар Д., Родан Г.А. (1992). «Идентификация нового члена суперсемейства рецепторов стероидных гормонов, который активируется пролифератором пероксисом и жирными кислотами». Мол. Эндокринол . 6 (10): 1634–41. DOI : 10,1210 / me.6.10.1634 . PMID 1333051 . 
  10. ↑ Yu S, Reddy JK (2007). «Коактиваторы транскрипции для рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом». Биохим. Биофиз. Acta . 1771 (8): 936–51. DOI : 10.1016 / j.bbalip.2007.01.008 . PMID 17306620 . 
  11. ^ Biochim. Биофиз. Acta 1736: 228-236, 2005.
  12. ^ Мол. Pharmacol. 77-171-184, 2010 г.
  13. ↑ Марлоу Л.А., Рейнольдс Л.А., Клеланд А.С., Купер С.Дж., Гумз М.Л., Кураката С., Фудзивара К., Чжан Й., Себо Т., Грант С., Макивер Б., Уодсворт Дж. Т., Радиски, округ Колумбия, Смолридж Р.С., Копленд Дж. «Реактивация подавленного RhoB является критическим шагом для подавления роста анапластического рака щитовидной железы» . Cancer Res . 69 (4): 1536–44. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-08-3718 . PMC 2644344 . PMID 19208833 .  
  14. ^ Curr. Мол. Med. 7: 532-540, 2007
  15. ^ Meirhaeghe A, Amouyel P (2004). «Влияние генетической изменчивости PPARgamma на человека». Мол. Genet. Метаб . 83 (1–2): 93–102. DOI : 10.1016 / j.ymgme.2004.08.014 . PMID 15464424 . 
  16. ^ Buzzetti R, Петроне А, Ribaudo МС, Алеманно я, Zavarella S, Майн СА, Майани Ж, Tiberti С, Барони М.Г., Vecci Е, Arca М, Леонетти Ж, Ди Марио U (2004). «Обычный вариант PPAR-gamma2 Pro12Ala связан с большей чувствительностью к инсулину» . Европейский журнал генетики человека . 12 (12): 1050–4. DOI : 10.1038 / sj.ejhg.5201283 . PMID 15367918 . 
  17. ^ Zoete В, Grosdidier А, Michielin О (2007). «Структуры рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом: специфичность лиганда, молекулярный переключатель и взаимодействие с регуляторами». Биохим. Биофиз. Acta . 1771 (8): 915–25. DOI : 10.1016 / j.bbalip.2007.01.007 . PMID 17317294 . 
  18. ↑ Атанасов А.Г., Ван Дж. Н., Гу С. П., Бу Дж., Крамер М. П., Баумгартнер Л., Фахрудин Н., Ладурнер А., Малайнер С., Вуоринен А., Ноха С. М., Швайгер С., Роллингер Д. М., Шустер Д., Штуппнер Н., Дирш В. М., Хейсс EH (2013). «Хонокиол: природный агонист PPARγ, не являющийся адипогенным» . Биохим. Биофиз. Acta . 1830 (10): 4813–9. DOI : 10.1016 / j.bbagen.2013.06.021 . PMC 3790966 . PMID 23811337 .  
  19. ↑ Атанасов А.Г., Грубая ошибка М, Фахрудин Н., Лю X, Ноха С.М., Малайнер С., Крамер М.П., ​​Кочич А., Кунерт О., Шинковиц А., Хейсс Э. Х., Шустер Д., Дирш В. М., Бауэр Р. (2013). «Полиацетилены из Notopterygium incisum - новые селективные частичные агонисты гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом» . PLOS ONE . 8 (4): e61755. Bibcode : 2013PLoSO ... 861755A . DOI : 10.1371 / journal.pone.0061755 . PMC 3632601 . PMID 23630612 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • [1] (Ресурсная страница PPAR, Университет штата Пенсильвания).
  • [2] (Ресурс ядерного рецептора).
  • Справочная схема PPAR (Университет Рутгерса).
  • Пероксисомы + активированные пролифератором + рецепторы в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
  • Proteopedia Peroxisome_Proliferator -Activated_Receptors - структура рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом, в интерактивном 3D