Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Кристаллографическая структура гетеродимера ядерных рецепторов PPAR-γ (зеленый) и RXR-α (голубой), связанного с двухцепочечной ДНК (пурпурный) и двумя молекулами коактиватора NCOA2 (красный). Антагонист PPAR-γ GW9662 и агонист RXR-α ретиноевой кислоты изображены как модели, заполняющие пространство (углерод = белый, кислород = красный, азот = синий, хлор = зеленый). [1]

В области молекулярной биологии , ядерные рецепторы представляют собой класс белков находится внутри клеток, которые отвечают за зондирования стероид и щитовидной железы гормонов и некоторых других молекул. В ответ эти рецепторы работают с другими белками, чтобы регулировать экспрессию конкретных генов , тем самым контролируя развитие , гомеостаз и метаболизм организма.

Ядерные рецепторы обладают способностью напрямую связываться с ДНК и регулировать экспрессию соседних генов; следовательно, эти рецепторы классифицируются как факторы транскрипции . [2] [3] Регуляция экспрессии генов ядерными рецепторами обычно происходит только тогда, когда присутствует лиганд - молекула, которая влияет на поведение рецептора. Более конкретно, связывание лиганда с ядерным рецептором приводит к конформационному изменению рецептора, которое, в свою очередь, активирует рецептор, что приводит к повышающей или понижающей регуляции экспрессии гена.

Уникальным свойством ядерных рецепторов, которое отличает их от других классов рецепторов, является их способность напрямую взаимодействовать с геномной ДНК и контролировать ее экспрессию . Как следствие, ядерные рецепторы играют ключевую роль как в эмбриональном развитии, так и в гомеостазе взрослых. Как обсуждается ниже, ядерные рецепторы можно классифицировать по механизму [4] [5] или гомологии . [6] [7]

Распространение видов [ править ]

Ядерные рецепторы специфичны для многоклеточных животных ( многоклеточных животных) и не обнаруживаются у простейших , водорослей , грибов или растений. [8] Среди ранних ветвящихся ветвей животных с секвенированными геномами сообщалось о двух от губки Amphimedon queenslandica , о двух от гребневика Mnemiopsis leidyi [9], о четырех от плакозоя Trichoplax adhaerens и о 17 от книдарии Nematostella vectensis . [10] Только у нематоды C. elegans имеется 270 ядерных рецепторов [11]21 у D. melanogaster и других насекомых, [12] 73 у рыбок данио . [13] Люди, мыши и крысы имеют соответственно 48, 49 и 47 ядерных рецепторов. [14]

Лиганды [ править ]

Структуры выбранных лигандов эндогенных ядерных рецепторов и название рецептора, с которым каждый из них связывается.

Лиганды, которые связываются с ядерными рецепторами и активируют их, включают липофильные вещества, такие как эндогенные гормоны , витамины A и D , а также ксенобиотические эндокринные разрушители . Поскольку экспрессия большого количества генов регулируется ядерными рецепторами, лиганды, активирующие эти рецепторы, могут оказывать сильное воздействие на организм. Многие из этих регулируемых генов связаны с различными заболеваниями, что объясняет, почему молекулярные мишени примерно 13% лекарств, одобренных Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA), нацелены на ядерные рецепторы. [15]

Не ряд ядерных рецепторов, называемый бесхозными рецепторами , [16] был не известен (или , по крайней мере , как правило , согласован) эндогенные лиганды. Некоторые из этих рецепторов, такие как FXR , LXR и PPAR, связывают ряд промежуточных продуктов метаболизма, таких как жирные кислоты, желчные кислоты и / или стерины, с относительно низким сродством. Следовательно, эти рецепторы могут функционировать как метаболические сенсоры. Другие ядерные рецепторы, такие как CAR и PXR, по- видимому, действуют как сенсоры ксенобиотиков, регулируя экспрессию ферментов цитохрома P450, которые метаболизируют эти ксенобиотики. [17]

Структура [ править ]

Большинство ядерных рецепторов имеют молекулярные массы от 50 000 до 100 000 дальтон .

Ядерные рецепторы имеют модульную структуру и содержат следующие домены : [18] [19]

  • (AB) N-концевой регуляторный домен: содержит функцию активации 1 ( AF-1 ), действие которой не зависит от присутствия лиганда. [20] Активация транскрипции AF-1 обычно очень слабая, но она действительно действует синергетически с AF-2 в E-домене (см. Ниже), чтобы обеспечить более надежную активацию экспрессии гена. Последовательность AB-домена сильно варьирует между различными ядерными рецепторами.
  • (C) ДНК-связывающий домен ( DBD ): высококонсервативный домен, содержащий два цинковых пальца, которые связываются со специфическими последовательностями ДНК, называемыми элементами гормонального ответа (HRE).
  • (D) Шарнирная область: Предполагается, что это гибкий домен, который соединяет DBD с LBD. Влияет на внутриклеточный трафик и субклеточное распределение с помощью целевой пептидной последовательности.
  • (E) Лиганд-связывающий домен ( LBD ): умеренно консервативный по последовательности и высококонсервативный по структуре между различными ядерными рецепторами. Структура из LBD упоминаются как альфа - винтовой сэндвич раза , в котором три анти параллельные альфа - спирали (далее «начинка сэндвича») примыкают два альфа - спирали на одной стороне и три на другом ( «хлеб»). Полость для связывания лиганда находится внутри LBD и чуть ниже трех антипараллельных альфа-спиральных сэндвич-«наполнителей». Наряду с DBD, LBD вносит вклад в интерфейс димеризации рецептора и, кроме того, связывает коактиватор и корепрессор.белки. LBD также содержит функцию активации 2 ( AF-2 ), действие которой зависит от присутствия связанного лиганда, контролируемого конформацией спирали 12 (H12). [20]
  • (F) С-концевой домен: последовательность различных ядерных рецепторов сильно варьирует.

N-концевой (A / B), ДНК-связывающий (C) и лиганд-связывающий (E) домены являются независимо хорошо сложенными и структурно стабильными, в то время как шарнирная область (D) и необязательные C-концевые (F) домены могут быть конформационными. гибкий и беспорядочный. [21] Относительные ориентации доменов сильно различаются при сравнении трех известных многодоменных кристаллических структур, две из которых связываются с DR1 (DBDs, разделенные 1 bp), [1] [22] одно связываются с DR4 (на 4 bp). [23]

Структурная организация ядерных рецепторов.
Вверху - схематическая одномерная аминокислотная последовательность ядерного рецептора.
Внизу - трехмерные структуры областей DBD (связанных с ДНК) и LBD (связанных с гормоном) ядерного рецептора. Показанные структуры относятся к рецепторам эстрогена . Экспериментальные структуры N-концевого домена (A / B), шарнирной области (D) и C-концевого домена (F) не определены, поэтому они представлены красными, пурпурными и оранжевыми пунктирными линиями соответственно.
ДНК-связывающий домен (DBD)
Кристаллографической структуры человеческого рецептора прогестерона димера ДНК-связывающего домена (голубой и зеленый) в комплексе с двухцепочечной ДНК (пурпурного). Атомы цинка изображены серыми сферами. [24]
Идентификаторы
Символzf-C4
PfamPF00105
ИнтерПроIPR001628
УМНАЯSM00399
PROSITEPDOC00031
SCOP21 час / SCOPe / SUPFAM
CDDcd06916
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumрезюме структуры
Лиганд-связывающий домен (LBD)
Кристаллографическая структура лиганд-связывающего домена человеческого RORγ (цвет радуги, N-конец = синий, C-конец = красный) в комплексе с 25-гидроксихолестерином ( модель заполнения пространства (углерод = белый, кислород = красный) и коактиватором NCOA2 (магнита). [25]
Идентификаторы
СимволHormone_recep
PfamPF00104
ИнтерПроIPR000536
УМНАЯSM00430
SCOP21 фунт / объем / SUPFAM
CDDcd06157
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumрезюме структуры

Механизм действия [ править ]

Механизм действия ядерных рецепторов I класса . Ядерный рецептор (NR) класса I в отсутствие лиганда находится в цитозоле . Связывание гормона с NR запускает диссоциацию белков теплового шока ( HSP ), димеризацию и транслокацию в ядро, где NR связывается с определенной последовательностью ДНК, известной как элемент гормонального ответа ( HRE ). Комплекс ДНК ядерного рецептора, в свою очередь, рекрутирует другие белки , которые отвечают за транскрипцию ДНК в мРНК , которая в конечном итоге транслируется в белок, что приводит к изменению функции клетки.
Механизм действия ядерных рецепторов II класса . Ядерный рецептор (NR) класса II, независимо от статуса связывания лиганда, находится в ядре, связанном с ДНК. В целях иллюстрации ядерный рецептор, показанный здесь, представляет собой рецептор тироидного гормона ( TR ), гетеродимеризованный по отношению к RXR . В отсутствие лиганда TR связывается с корепрессорным белком. Связывание лиганда с TR вызывает диссоциацию корепрессора и рекрутирование белка-коактиватора, который, в свою очередь, привлекает дополнительные белки, такие как РНК-полимераза, которые отвечают за транскрипцию ДНК в РНК и, в конечном итоге, в белок.

Ядерные рецепторы - это многофункциональные белки, которые передают сигналы своих родственных лигандов . Ядерные рецепторы (NR) можно разделить на два широких класса в соответствии с их механизмом действия и субклеточным распределением в отсутствие лиганда.

Небольшие липофильные вещества, такие как природные гормоны, диффундируют через клеточную мембрану и связываются с ядерными рецепторами, расположенными в цитозоле (NR типа I) или ядре (NR типа II) клетки. Связывание вызывает конформационное изменение рецептора, которое, в зависимости от класса рецептора, запускает каскад последующих событий, которые направляют NR в сайты регуляции транскрипции ДНК, что приводит к усилению или понижению регуляции экспрессии генов. Обычно они действуют как гомо / гетеродимеры. [26] Кроме того, были идентифицированы два дополнительных класса: тип III, который является вариантом типа I, и тип IV, которые связывают ДНК как мономеры. [4]

Соответственно, ядерные рецепторы можно подразделить на следующие четыре механистических класса: [4] [5]

Тип I [ править ]

Связывание лиганд к типу I ядерные рецепторов в результатах цитозола в диссоциации из белков теплового шока , гомо- димеризации , транслокации ( т.е. , активный транспорт ) из цитоплазмы в ядро клетки и связывание со специфическими последовательностями ДНК , известных как элементы ответа гормона (ОПЧ). Ядерные рецепторы типа I связываются с HRE, состоящими из двух полусайтов, разделенных ДНК переменной длины, и второй полусайт имеет последовательность, инвертированную по сравнению с первым (инвертированный повтор). Ядерные рецепторы I типа включают членов подсемейства 3, такие как рецепторы андрогенов ,рецепторы эстрогена , глюкокортикоид - рецептор , и рецепторы прогестерона . [27]

Было отмечено, что некоторые ядерные рецепторы подсемейства 2 NR могут связываться с прямым повтором вместо HRE с инвертированным повтором . Кроме того, некоторые ядерные рецепторы связываются либо в виде мономеров, либо в виде димеров, при этом только один ДНК-связывающий домен рецептора присоединяется к одному полусайту HRE. Эти ядерные рецепторы считаются орфанными рецепторами , поскольку их эндогенные лиганды до сих пор неизвестны.

Ядерный рецептор / ДНК комплекс затем рекрутирует другие белки , которые Расшифруйте ДНК вниз по течению от СРИ в матричной РНК и в конечном итоге белка , что приводит к изменению функции клеток.

Тип II [ править ]

Рецепторы типа II, в отличие от типа I, сохраняются в ядре независимо от статуса связывания лиганда и, кроме того, связываются с ДНК в виде гетеродимеров (обычно с RXR ). [26] В отсутствие лиганда ядерные рецепторы типа II часто образуют комплексы с корепрессорными белками. Связывание лиганда с ядерным рецептором вызывает диссоциацию корепрессора и рекрутирование белков- коактиваторов . Дополнительные белки, включая РНК-полимеразу , затем привлекаются к комплексу NR / ДНК, который транскрибирует ДНК в информационную РНК.

Тип II ядерные рецепторы включают в себя , главным образом подсемейства 1, к примеру кислоты рецептор ретиноевой , ретиноидов рецептор Х и рецептор гормона щитовидной железы . [28]

Тип III [ править ]

Ядерные рецепторы типа III (в основном NR подсемейства 2) подобны рецепторам типа I в том, что оба класса связываются с ДНК как гомодимеры. Однако ядерные рецепторы типа III, в отличие от типа I, связываются с прямым повтором вместо HRE с инвертированным повтором .

Тип IV [ править ]

Ядерные рецепторы типа IV связываются как мономеры или димеры, но только один ДНК-связывающий домен рецептора связывается с одним полусайтом HRE. Примеры рецепторов типа IV встречаются в большинстве подсемейств NR.

Димеризация [ править ]

Ядерные рецепторы человека способны димеризоваться со многими другими ядерными рецепторами (гомотипическая димеризация), как было показано в крупномасштабных экспериментах с Y2H и попытках поиска текстов в литературе, которые были сосредоточены на конкретных взаимодействиях. [29] [30] [26] Тем не менее, существует специфичность: члены одного подсемейства имеют очень схожие партнеры по димеризации NR, а лежащая в основе сеть димеризации имеет определенные топологические особенности, такие как наличие высокосвязных концентраторов (RXR и SHP). . [26]

Coregulatory белки [ править ]

Основная статья: корегуляторы ядерных рецепторов

Ядерные рецепторы, связанные с элементами гормонального ответа, привлекают значительное количество других белков (называемых корегуляторами транскрипции ), которые облегчают или ингибируют транскрипцию связанного гена-мишени в мРНК. [31] [32] Функции этих корегуляторов разнообразны и включают ремоделирование хроматина (что делает целевой ген более или менее доступным для транскрипции) или мостиковую функцию для стабилизации связывания других корегуляторных белков. Ядерные рецепторы могут специфически связываться с рядом белков-корегуляторов и тем самым влиять на клеточные механизмы передачи сигнала как напрямую, так и косвенно. [33]

Коактиваторы [ править ]

Связывание лигандов-агонистов (см. Раздел ниже) с ядерными рецепторами индуцирует конформацию рецептора, который предпочтительно связывает белки- коактиваторы . Эти белки часто обладают внутренней активностью гистонацетилтрансферазы (HAT), которая ослабляет ассоциацию гистонов с ДНК и, следовательно, способствует транскрипции генов.

Corepressors [ править ]

Связывание лигандов-антагонистов с ядерными рецепторами, напротив, индуцирует конформацию рецептора, которая предпочтительно связывает корепрессорные белки. Эти белки, в свою очередь, привлекают гистоновые деацетилазы (HDAC), что усиливает ассоциацию гистонов с ДНК и, следовательно, подавляет транскрипцию генов.

Агонизм против антагонизма [ править ]

Структурные основы механизма действия агонистов и антагонистов ядерных рецепторов. [34] Показанные здесь структуры относятся к лиганд-связывающему домену (LBD) рецептора эстрогена (зеленая диаграмма) в комплексе с агонистом диэтилстильбестролом (вверху, PDB : 3ERD ) или антагонистом 4-гидрокситамоксифеном (внизу, 3ERT ). . Лиганды изображены в виде сфер, заполняющих пространство (белый = углерод, красный = кислород). Когда агонист связан с ядерным рецептором, C-концевая альфа-спираль LDB (H12; голубой) расположена так, что коактиваторбелок (красный) может связываться с поверхностью LBD. Здесь показана лишь небольшая часть белка-коактиватора, так называемого блока NR, содержащего мотив аминокислотной последовательности LXXLL. [35] Антагонисты занимают ту же полость связывания лиганда ядерного рецептора. Однако лиганды-антагонисты, кроме того, имеют удлинение боковой цепи, которое стерически замещает H12, занимая примерно такое же положение в пространстве, как связываются коактиваторы. Следовательно, связывание коактиватора с LBD блокируется.

В зависимости от задействованного рецептора, химической структуры лиганда и ткани, которая подвергается воздействию, лиганды ядерного рецептора могут проявлять резко разнообразные эффекты в диапазоне от агонизма до антагонизма и до обратного агонизма. [36]

Агонисты [ править ]

Активность эндогенных лигандов (таких как гормоны эстрадиол и тестостерон ), когда они связаны с родственными им ядерными рецепторами, обычно приводит к усилению экспрессии генов. Эта стимуляция экспрессии гена лигандом называется ответом агониста . Агонистические эффекты эндогенных гормонов также могут имитироваться некоторыми синтетическими лигандами, например, противовоспалительным лекарственным средством дексаметазона рецептора глюкокортикоидов . Лиганды-агонисты работают, индуцируя конформацию рецептора, которая способствует связыванию коактиватора (см. Верхнюю половину рисунка справа).

Антагонисты [ править ]

Другие синтетические лиганды ядерных рецепторов не оказывают заметного влияния на транскрипцию генов в отсутствие эндогенного лиганда. Однако они блокируют действие агониста за счет конкурентного связывания с тем же сайтом связывания в ядерном рецепторе. Эти лиганды называют антагонистами. Примером лекарственного средства антагонистического ядерного рецептора является мифепристон, который связывается с рецепторами глюкокортикоидов и прогестерона и, следовательно, блокирует активность эндогенных гормонов кортизола и прогестерона соответственно. Лиганды-антагонисты работают, индуцируя конформацию рецептора, которая предотвращает коактиватор и способствует связыванию корепрессора (см. Нижнюю половину рисунка справа).

Обратные агонисты [ править ]

Наконец, некоторые ядерные рецепторы способствуют низкому уровню транскрипции генов в отсутствие агонистов (также называемой базальной или конститутивной активностью). Синтетические лиганды, которые снижают этот базальный уровень активности ядерных рецепторов, известны как обратные агонисты . [37]

Селективные модуляторы рецепторов [ править ]

Ряд лекарств, которые действуют через ядерные рецепторы, проявляют агонистический ответ в одних тканях и антагонистический ответ в других тканях. Такое поведение может иметь существенные преимущества, поскольку оно может позволить сохранить желаемые полезные терапевтические эффекты лекарственного средства при минимизации нежелательных побочных эффектов. Лекарства с таким смешанным профилем действия агонистов / антагонистов называются селективными модуляторами рецепторов (SRM). Примеры включают селективные модуляторы рецепторов андрогенов ( SARM ), селективные модуляторы рецепторов эстрогенов ( SERM ) и селективные модуляторы рецепторов прогестерона ( SPRM).). Механизм действия SRM может варьироваться в зависимости от химической структуры лиганда и задействованного рецептора, однако считается, что многие SRM работают, способствуя конформации рецептора, которая тесно сбалансирована между агонизмом и антагонизмом. В тканях, где концентрация белков- коактиваторов выше, чем корепрессоров , равновесие смещено в сторону агонистов. И наоборот, в тканях, где преобладают корепрессоры , лиганд ведет себя как антагонист. [38]

Альтернативные механизмы [ править ]

Филогенетическое древо ядерных рецепторов человека

Трансрепрессия [ править ]

Наиболее распространенный механизм действия ядерного рецептора включает прямое связывание ядерного рецептора с ответным элементом гормона ДНК. Этот механизм называется трансактивацией . Однако некоторые ядерные рецепторы обладают способностью не только напрямую связываться с ДНК, но и с другими факторами транскрипции. Это связывание часто приводит к дезактивации второго фактора транскрипции в процессе, известном как трансрепрессия . [39] Одним из примеров ядерного рецептора, способного к трансрепрессии, является рецептор глюкокортикоидов (GR). Кроме того, некоторые лиганды GR, известные как селективные агонисты рецепторов глюкокортикоидов ( SEGRAs) способны активировать GR таким образом, что GR сильнее трансрепрессирует, чем трансактивирует. Эта селективность увеличивает разделение между желаемыми противовоспалительными эффектами и нежелательными метаболическими побочными эффектами этих селективных глюкокортикоидов .

Негеномный [ править ]

Классическое прямое воздействие ядерных рецепторов на регуляцию генов обычно занимает несколько часов, прежде чем функциональный эффект проявляется в клетках из-за большого количества промежуточных этапов между активацией ядерных рецепторов и изменениями уровней экспрессии белка. Однако было замечено, что многие эффекты применения ядерных гормонов, такие как изменения активности ионных каналов, происходят в течение нескольких минут, что несовместимо с классическим механизмом действия ядерных рецепторов. Хотя молекулярная мишень для этих негеномных эффектов ядерных рецепторов окончательно не продемонстрирована, была выдвинута гипотеза, что существуют варианты ядерных рецепторов, которые связаны с мембраной, а не локализуются в цитозоле или ядре. Кроме того, эти ассоциированные с мембраной рецепторы функционируют альтернативно.механизмы передачи сигналов, не связанные с регуляцией генов. [40] [41]

Хотя было высказано предположение, что существует несколько мембранно-ассоциированных рецепторов ядерных гормонов, было показано, что для многих быстрых эффектов требуются канонические ядерные рецепторы. [42] [43] Однако проверка относительной важности геномных и негеномных механизмов in vivo была предотвращена из-за отсутствия специфических молекулярных механизмов негеномных эффектов, которые могли быть заблокированы мутацией рецептора без нарушения его прямого воздействия на ген. выражение.

Молекулярный механизм негеномной передачи сигналов через ядерный рецептор тироидного гормона TRβ включает фосфатидилинозитол-3-киназу ( PI3K ). [44] Эта передача сигналов может быть заблокирована одной заменой тирозина на фенилаланин в TRβ без нарушения прямой регуляции гена. [45] Когда мыши были созданы с этой единственной консервативной аминокислотной заменой в TRβ, [45] созревание синапсов и пластичность в гиппокампе были нарушены почти так же эффективно, как и полное блокирование синтеза тироидных гормонов. [46] Этот механизм, по-видимому, сохраняется у всех млекопитающих, но не в TRα.или любые другие ядерные рецепторы. Таким образом, фосфотирозин-зависимая ассоциация TRβ с PI3K обеспечивает потенциальный механизм для интеграции регуляции развития и метаболизма тироидным гормоном и рецепторными тирозинкиназами. Кроме того, передача сигналов гормона щитовидной железы через PI3K может изменять экспрессию генов. [47]

Члены семьи [ править ]

Ниже приводится список 48 известных ядерных рецепторов человека (и их ортологов у других видов) [14] [48], классифицированных в соответствии с гомологией последовательностей . [6] [7] Список также включает избранных членов семьи, у которых отсутствуют человеческие ортологи (символ NRNC выделен желтым цветом).

ПодсемействоГруппаЧлен
Символ NRNC [6]СокращениеИмяГенЛиганд (ы)
1Рецептор гормона щитовидной железыАРецептор гормона щитовидной железыNR1A1TRαРецептор гормона щитовидной железы-αTHRAгормон щитовидной железы
NR1A2TRβРецептор гормона щитовидной железы-βTHRB
BРецептор ретиноевой кислотыNR1B1RARαРецептор ретиноевой кислоты-αRARAвитамин А и родственные соединения
NR1B2RARβРецептор ретиноевой кислоты-βRARB
NR1B3RARγРецептор ретиноевой кислоты-γRARG
CРецептор, активируемый пролифератором пероксисомNR1C1PPARαРецептор-α, активируемый пролифератором пероксисомPPARAжирные кислоты , простагландины
NR1C2PPAR-β / δРецептор-β / δ, активируемый пролифератором пероксисомPPARD
NR1C3PPARγРецептор-γ, активируемый пролифератором пероксисомPPARG
DRev-ErbANR1D1Rev-ErbAαRev-ErbAαNR1D1гем
NR1D2Rev-ErbAβRev-ErbAαNR1D2
EE78C-подобные
(членистоногие, трематоды, мультики, нематоды) [48] [49]		NR1E1Eip78CБелок 78C, индуцированный экдизономEip78C
FRAR-родственный орфанный рецепторNR1F1RORαRAR-родственный орфанный рецептор-αRORAхолестерин , ATRA
NR1F2RORβRAR-связанный орфанный рецептор-βRORB
NR1F3RORγRAR-родственный орфанный рецептор-γRORC
граммCNR14-подобный (нематода) [48]NR1G1секс-1Рецептор стероидного гормона cnr14 [50]секс-1
ЧАСПечень Х - рецептор -подобногоNR1H1EcRРецептор экдизона, EcR (членистоногие)EcRэкдистероиды
NR1H2LXRβX рецептор-β печениNR1H2оксистерины
NR1H3LXRαХ-рецептор-α печениNR1H3
NR1H4FXRРецептор фарнезоида XNR1H4
NR1H5 [51]FXR-βФарнезоидный рецептор X-β
(псевдоген у человека)		NR1H5P
яПодобный рецептору витамина DNR1I1VDRРецептор витамина DVDRВитамин Д
NR1I2PXRРецептор прегнана XNR1I2ксенобиотики
NR1I3МАШИНАКонститутивный рецептор андростанаNR1I3андростан
JHr96-подобные [48]NR1J1Hr96 / Daf-12Рецептор ядерного гормона HR9696 грн.холестрол / дафахроновая кислота [52]
NR1J2
NR1J3
KHr1-подобный [48]NR1K1Hr1Рецептор ядерного гормона HR1
2Ретиноид X рецептороподобныйАЯдерный фактор гепатоцитов-4NR2A1HNF4αЯдерный фактор гепатоцитов-4-αHNF4Aжирные кислоты
NR2A2HNF4γЯдерный фактор гепатоцитов-4-γHNF4G
BРетиноидный рецептор XNR2B1RXRαРетиноидный рецептор X-αRXRAретиноиды
NR2B2RXRβРетиноидный рецептор X-βRXRB
NR2B3RXRγРетиноидный рецептор X-γRXRG
NR2B4USPБелок Ultraspiracle (членистоногие)uspфосфолипиды [53]
CРецептор яичкаNR2C1TR2Рецептор яичка 2NR2C1
NR2C2TR4Рецептор яичек 4NR2C2
ETLX / PNRNR2E1TLXГомолог бесхвостого гена дрозофилыNR2E1
NR2E3PNRФоторецепторный клеточно-специфический ядерный рецепторNR2E3
FКУПИТЬ / УШУNR2F1КУП-TFIКуриный овальбумин перед промотором транскрипционного фактора INR2F1
NR2F2COUP-TFIIКуриный овальбумин перед промотором фактора транскрипции IINR2F2ретиноевая кислота (слабая) [54]
NR2F6EAR-2Связанный с V-erbANR2F6
3Рецептор эстрогенаАРецептор эстрогенаNR3A1ERαРецептор эстрогена-αESR1эстрогены
NR3A2ERβРецептор эстрогена-βESR2
BРецептор, связанный с эстрогеномNR3B1ERRαСвязанный с эстрогеном рецептор-αESRRA
NR3B2ERRβСвязанный с эстрогеном рецептор-βESRRB
NR3B3ERRγЭстроген-связанный рецептор-γESRRG
C3-кетостероидные рецепторыNR3C1GRРецептор глюкокортикоидовNR3C1кортизол
NR3C2МИСТЕРМинералокортикоидный рецепторNR3C2альдостерон
NR3C3PRРецептор прогестеронаPGRпрогестерон
NR3C4ARРецептор андрогеновARтестостерон
DПодобен рецептору эстрогена
(у lophotrochozoa ) [55]		NR3D
EПодобно рецептору эстрогена
(у cnidaria ) [56]		NR3E
FПодобно рецептору эстрогена
(у плакозоа ) [56]		NR3F
4Фактор роста нервов IB-подобныйАNGFIB / NURR1 / NOR1NR4A1NGFIBФактор роста нервов IBNR4A1
NR4A2NURR1Связанные с ядерным рецептором 1NR4A2
NR4A3NOR1Орфанный рецептор 1, происходящий из нейроновNR4A3
5Стероидогенный
фактор-подобный		АSF1 / LRH1NR5A1SF1Стероидогенный фактор 1NR5A1фосфатидилинозиты
NR5A2LRH-1Гомолог-1 рецепторов печениNR5A2фосфатидилинозиты
BHr39-подобныйNR5B1 [48]HR39 / FTZ -F1Рецептор ядерного гормона фуши таразу фактор I бета39 грн.
6Ядерный фактор зародышевой клеткиАGCNFNR6A1GCNFЯдерный фактор зародышевой клеткиNR6A1
7NR с двумя ДНК-связывающими доменами [48] [57]
(плоские черви, моллюски, членистоногие)		А2DBD-NRαNR7A1 
B2DBD-NRβNR7B1
C2DBD-NRγNR7C1членистоногие "α / β"  
8NR8 [58] ( эуметазоа )АNR8ANR8A1CgNR8A1Ядерный рецептор 8AKG49571
0Разное (отсутствует LBD или DBD)Аknr / knrl / egon [48] (членистоногие)NR0A1KNIЗиготические белковые ножкиknl
BDAX / SHPNR0B1DAX1Изменение пола в зависимости от дозировки, критическая область гипоплазии надпочечников, на хромосоме X, ген 1NR0B1
NR0B2SHPМалый гетеродимерный партнерNR0B2

Из двух 0-семейств 0A имеет DBD, подобную семейству 1, а 0B имеет очень уникальный LBD. Второй DBD семейства 7, вероятно, относится к DBD семейства 1. Три, вероятно, NR семейства 1 из Biomphalaria glabrata обладают DBD вместе с LBD семейства 0B. [48] Размещение C. elegans nhr-1 ( Q21878 ) оспаривается: хотя большинство источников помещают его как NR1K1, [48] ручная аннотация на WormBase считает его членом NR2A. [59] Раньше существовала группа 2D, единственным членом которой была Drosophilia HR78 / NR1D1 ( Q24142) и ортологов, но позже из-за большого сходства она была объединена в группу 2C, образуя «группу 2C / D». [48] Исследования нокаута на мышах и плодовых мушках подтверждают наличие такой объединенной группы. [60]

Эволюция [ править ]

Темой дебатов была идентичность предкового ядерного рецептора как лиганд-связывающего или орфанного рецептора . Эта дискуссия началась более двадцати пяти лет назад, когда первыми лигандами были идентифицированы стероиды млекопитающих и гормоны щитовидной железы. [61] Вскоре после этого идентификация рецептора экдизона у дрозофилы привела к идее, что ядерные рецепторы являются гормональными рецепторами, которые связывают лиганды с наномолярным сродством. В то время тремя известными лигандами ядерных рецепторов были стероиды, ретиноиды и гормон щитовидной железы, и из этих трех как стероиды, так и ретиноиды были продуктами метаболизма терпеноидов. Таким образом, было постулировано, что предковый рецептор был связан с молекулой терпеноида. [62]

В 1992 году сравнение ДНК-связывающего домена всех известных ядерных рецепторов привело к построению филогенного дерева ядерных рецепторов, которое показало, что все ядерные рецепторы имели общего предка. [63] В результате были усилены усилия по раскрытию состояния первого ядерного рецептора, и к 1997 году была предложена альтернативная гипотеза: предковый ядерный рецептор был сиротским рецептором, и со временем он приобрел способность связываться с лигандом [7 ] Эта гипотеза была предложена на основании следующих аргументов:

  1. Последовательности ядерных рецепторов, которые были идентифицированы у самых ранних многоклеточных животных (книдарий и Schistosoma ), все были членами групп рецепторов COUP-TF, RXR и FTZ-F1. И COUP-TF, и FTZ-F1 являются рецепторами-сиротами, а RXR, как обнаружено, связывает лиганд только у позвоночных. [64]
  2. В то время как рецепторы-сироты имели известные гомологи членистоногих, ортологи рецепторов лигандированных позвоночных не были идентифицированы за пределами позвоночных, что позволяет предположить, что рецепторы-сироты старше лиганд-рецепторов. [65]
  3. Рецепторы-сироты встречаются среди всех шести подсемейств ядерных рецепторов, а лиганд-зависимые рецепторы - среди трех. [7] Таким образом, поскольку лиганд-зависимые рецепторы считались преимущественно членами недавних подсемейств, казалось логичным, что они приобрели способность независимо связывать лиганды.
  4. Филогенетическое положение данного ядерного рецептора в дереве коррелирует с его ДНК-связывающим доменом и способностью к димеризации, но не выявлено никакой связи между лиганд-зависимым ядерным рецептором и химической природой его лиганда. В дополнение к этому, эволюционные отношения между лиганд-зависимыми рецепторами не имели большого смысла, поскольку близкородственные рецепторы подсемейств связывали лиганды, происходящие из совершенно разных биосинтетических путей (например, TR и RAR). С другой стороны, подсемейства, которые не являются эволюционно связанными, связывают сходные лиганды (RAR и RXR оба связывают полностью транс- и 9-цис-ретиноевую кислоту соответственно). [65]
  5. В 1997 году было обнаружено, что ядерные рецепторы не существуют в статических конформациях вне и во времени, но что лиганд может изменять равновесие между двумя состояниями. Более того, было обнаружено, что ядерные рецепторы могут регулироваться лиганд-независимым образом посредством фосфорилирования или других посттрансляционных модификаций. Таким образом, это предоставило механизм того, как предковый сиротский рецептор регулируется лиганд-независимым образом, и объяснил, почему лиганд-связывающий домен был консервативным. [65]

В течение следующих 10 лет были проведены эксперименты, чтобы проверить эту гипотезу, и вскоре появились контраргументы:

  1. Ядерные рецепторы были идентифицированы в недавно секвенированном геноме демоспуба Amphimedon queenslandica , члена Porifera, самого древнего типа многоклеточных. А. queenslandica геном содержит два ядерных рецепторов , известных как AqNR1 и AqNR2 и оба были охарактеризованы связывать и регулируются лигандами. [66]
  2. Гомологи лиганд-зависимых рецепторов позвоночных были обнаружены вне позвоночных у моллюсков и платихельминтов. Кроме того, было обнаружено, что ядерные рецепторы, обнаруженные у книдарий, имеют структурные лиганды у млекопитающих, что может отражать наследственную ситуацию.
  3. С помощью структурного и масс-спектрометрического анализа было обнаружено, что два предполагаемых орфанных рецептора , HNF4 и USP , связывают жирные кислоты и фосфолипиды соответственно. [53]
  4. Ядерные рецепторы и лиганды оказались гораздо менее специфичными, чем считалось ранее. Ретиноиды могут связывать рецепторы млекопитающих, отличные от RAR и RXR, такие как PPAR, RORb или COUP-TFII. Кроме того, RXR чувствителен к широкому спектру молекул, включая ретиноиды, жирные кислоты и фосфолипиды. [67]
  5. Изучение эволюции стероидных рецепторов показало, что предковые стероидные рецепторы могли связывать лиганд, эстрадиол. И наоборот, рецептор эстрогена, обнаруженный у моллюсков, конститутивно активен и не связывает гормоны, связанные с эстрогеном. Таким образом, это предоставило пример того, как предковый лиганд-зависимый рецептор мог потерять свою способность связывать лиганды. [68]

Комбинация этих недавних доказательств, а также глубокого исследования физической структуры лиганд-связывающего домена ядерного рецептора привело к появлению новой гипотезы относительно предкового состояния ядерного рецептора. Эта гипотеза предполагает, что предковый рецептор может действовать как липидный сенсор со способностью связывать, хотя и довольно слабо, несколько различных гидрофобных молекул, таких как ретиноиды, стероиды, гемы и жирные кислоты. Обладая способностью взаимодействовать с множеством соединений, этот рецептор из-за дупликаций либо утратит свою способность к лиганд-зависимой активности, либо специализируется на высокоспецифическом рецепторе для конкретной молекулы. [67]

История [ править ]

Ниже приводится краткая подборка ключевых событий в истории исследований ядерных рецепторов. [69]

  • 1905 - Эрнест Старлинг придумал слово гормон
  • 1926 - Эдвард Кэлвин Кендалл и Тадеус Райхштейн выделили и определили структуру кортизона и тироксина.
  • 1929 - Адольф Бутенандт и Эдвард Адельберт Дуази - независимо изолировали и определили структуру эстрогена.
  • 1958 - Элвуд Дженсен - выделил рецептор эстрогена
  • 1980-е годы - клонирование рецепторов эстрогена, глюкокортикоидов и гормонов щитовидной железы Пьером Шамбоном , Рональдом Эвансом и Бьёрном Веннстремом соответственно
  • 2004 - Пьер Шамбон, Рональд Эванс и Элвуд Дженсен были награждены премией Альберта Ласкера за фундаментальные медицинские исследования , награда, которая часто предшествует присуждению Нобелевской премии по медицине.

См. Также [ править ]

  • NucleaRDB
  • Ожирение
  • Рецептор стероидного гормона

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b PDB : 3E00 ; Чандра В., Хуанг П., Хамуро Ю., Рагурам С., Ван Й., Беррис Т. П., Растинежад Ф. (ноябрь 2008 г.). «Структура интактного комплекса PPAR-гамма-RXR-ядерный рецептор на ДНК» . Природа . 456 (7220): 350–6. DOI : 10,1038 / природа07413 . PMC  2743566 . PMID  19043829 .
  2. ↑ Evans RM (май 1988 г.). «Суперсемейство рецепторов стероидов и гормонов щитовидной железы» . Наука . 240 (4854): 889–95. Bibcode : 1988Sci ... 240..889E . DOI : 10.1126 / science.3283939 . PMC 6159881 . PMID 3283939 .  
  3. ^ Olefsky JM (октябрь 2001). "Серия мини-обзоров ядерных рецепторов". Журнал биологической химии . 276 (40): 36863–4. DOI : 10.1074 / jbc.R100047200 . PMID 11459855 . S2CID 5497175 .  
  4. ^ a b c Mangelsdorf DJ, Thummel C, Beato M, Herrlich P, Schütz G, Umesono K, Blumberg B, Kastner P, Mark M, Chambon P, Evans RM (декабрь 1995 г.). «Надсемейство ядерных рецепторов: второе десятилетие» . Cell . 83 (6): 835–9. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (95) 90199-X . PMC 6159888 . PMID 8521507 .  
  5. ^ a b Novac N, Heinzel T (декабрь 2004 г.). «Ядерные рецепторы: обзор и классификация». Текущие цели в отношении лекарств. Воспаление и аллергия . 3 (4): 335–46. DOI : 10.2174 / 1568010042634541 . PMID 15584884 . 
  6. ^ a b c Комитет по номенклатуре ядерных рецепторов (апрель 1999 г.). «Единая номенклатурная система надсемейства ядерных рецепторов». Cell . 97 (2): 161–3. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80726-6 . PMID 10219237 . S2CID 36659104 .  
  7. ^ a b c d Лауде V (декабрь 1997 г.). «Эволюция надсемейства ядерных рецепторов: ранняя диверсификация от предкового сиротского рецептора» . Журнал молекулярной эндокринологии . 19 (3): 207–26. DOI : 10,1677 / jme.0.0190207 . PMID 9460643 . S2CID 16419929 .  
  8. ^ Эскрива Н, Ланглуа МС, Мендонса RL, Пирс R, Laudet В (май 1998 г.). «Эволюция и диверсификация надсемейства ядерных рецепторов». Летопись Нью-Йоркской академии наук . 839 (1): 143–6. Bibcode : 1998NYASA.839..143E . DOI : 10.1111 / j.1749-6632.1998.tb10747.x . PMID 9629140 . S2CID 11164838 .  
  9. ^ Reitzel AM, Pang K, Райан JF, Mullikin JC, Martindale MQ, Baxevanis AD, Таррант AM (февраль 2011). «Ядерные рецепторы гребневика Mnemiopsis leidyi лишены ДНК-связывающего домена с цинковыми пальцами: клон-специфическая потеря или наследственное состояние при появлении надсемейства ядерных рецепторов?» . EvoDevo . 2 (1): 3. DOI : 10,1186 / 2041-9139-2-3 . PMC 3038971 . PMID 21291545 .  
  10. ^ Бриджем Дж. Т., Эйк Г. Н., Ларру С., Дешпанде К., Хармс М. Дж., Готье М. Е., Ортлунд Е. А., Дегнан Б. М., Торнтон Дж. В. (октябрь 2010 г.). «Эволюция белка путем молекулярной обработки: диверсификация суперсемейства ядерных рецепторов от лиганд-зависимого предка» . PLOS Биология . 8 (10): e1000497. DOI : 10.1371 / journal.pbio.1000497 . PMC 2950128 . PMID 20957188 .  
  11. ^ Sluder А.Е., Майна CV (апрель 2001). «Ядерные рецепторы нематод: темы и вариации». Тенденции в генетике . 17 (4): 206–13. DOI : 10.1016 / S0168-9525 (01) 02242-9 . PMID 11275326 . 
  12. ^ Cheatle Järvela AM, Пика L (2017). «Функция и эволюция ядерных рецепторов в эмбриональном развитии насекомых». Актуальные темы биологии развития . 125 : 39–70. DOI : 10.1016 / bs.ctdb.2017.01.003 . ISBN 9780128021729. PMID  28527580 .
  13. ^ Шааф MJ (2017). «Исследование ядерных рецепторов у рыбок данио». Журнал молекулярной эндокринологии . 59 (1): R65 – R76. DOI : 10.1530 / JME-17-0031 . PMID 28438785 . 
  14. ^ a b Zhang Z, Burch PE, Cooney AJ, Lanz RB, Pereira FA, Wu J, Gibbs RA, Weinstock G, Wheeler DA (апрель 2004 г.). «Геномный анализ семейства ядерных рецепторов: новое понимание структуры, регуляции и эволюции генома крысы» . Геномные исследования . 14 (4): 580–90. DOI : 10.1101 / gr.2160004 . PMC 383302 . PMID 15059999 .  
  15. ^ Оверингтон JP, Al-Lazikani B, Хопкинс AL (декабрь 2006). «Сколько существует мишеней для наркотиков?». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 5 (12): 993–6. DOI : 10.1038 / nrd2199 . PMID 17139284 . S2CID 11979420 .  
  16. ^ Бенуа G, Куни A, Giguere V, Ingraham H, Lazar M, Muscat G, Perlmann T, Renaud JP, Schwabe J, Sladek F, Tsai MJ, Laudet V (декабрь 2006 г.). "Международный союз фармакологии. LXVI. Орфанные ядерные рецепторы" . Фармакологические обзоры . 58 (4): 798–836. DOI : 10,1124 / pr.58.4.10 . PMID 17132856 . S2CID 2619263 .  
  17. Перейти ↑ Mohan R, Heyman RA (2003). «Модуляторы орфанных ядерных рецепторов». Актуальные темы медицинской химии . 3 (14): 1637–47. DOI : 10.2174 / 1568026033451709 . PMID 14683519 . 
  18. Перейти ↑ Kumar R, Thompson EB (май 1999). «Строение рецепторов ядерных гормонов». Стероиды . 64 (5): 310–9. DOI : 10.1016 / S0039-128X (99) 00014-8 . PMID 10406480 . S2CID 18333397 .  
  19. ^ Klinge CM (май 2000). «Взаимодействие рецептора эстрогена с коактиваторами и корепрессорами». Стероиды . 65 (5): 227–51. DOI : 10.1016 / S0039-128X (99) 00107-5 . PMID 10751636 . S2CID 41160722 .  
  20. ^ a b Вэрнмарк А., Треутер Э, Райт А. П., Густафссон Я. А. (октябрь 2003 г.). «Активационные функции 1 и 2 ядерных рецепторов: молекулярные стратегии транскрипционной активации». Молекулярная эндокринология . 17 (10): 1901–1909. DOI : 10.1210 / me.2002-0384 . PMID 12893880 . 
  21. ^ Weatherman RV, Fletterick RJ, Scanlan TS (1999). «Лиганды ядерного рецептора и лиганд-связывающие домены». Ежегодный обзор биохимии . 68 : 559–81. DOI : 10.1146 / annurev.biochem.68.1.559 . PMID 10872460 . 
  22. ^ Чандра В, Хуанг Р, Potluri Н, У Д, Ким У, Р Rastinejad (март 2013 г. ). «Мультидоменная интеграция в структуру ядерного рецепторного комплекса HNF-4α» . Природа . 495 (7441): 394–8. Bibcode : 2013Natur.495..394C . DOI : 10.1038 / nature11966 . PMC 3606643 . PMID 23485969 .  
  23. ^ Лу X, Toresson G, Benod C, Suh JH, Philips KJ, Уэбб P, Густафссон JA (март 2014). «Структура гетеродимера ретиноидного рецептора X α-рецептора X печени β (RXRα-LXRβ) на ДНК». Структурная и молекулярная биология природы . 21 (3): 277–81. DOI : 10.1038 / nsmb.2778 . PMID 24561505 . S2CID 23226682 .  
  24. ^ PDB : 2C7A ; Roemer SC, Donham DC, Sherman L, Pon VH, Edwards DP, Churchill ME (декабрь 2006 г.). «Структура комплекса рецептор прогестерона-дезоксирибонуклеиновая кислота: новые взаимодействия, необходимые для связывания с элементами ответа на половину сайта» . Молекулярная эндокринология . 20 (12): 3042–52. DOI : 10.1210 / me.2005-0511 . PMC 2532839 . PMID 16931575 .  
  25. ^ PDB : 3L0L ; Джин Л., Мартыновски Д., Чжэн С., Вада Т., Се В., Ли Ю. (май 2010 г.). «Структурная основа гидроксихолестеринов как природных лигандов орфанного ядерного рецептора RORgamma» . Молекулярная эндокринология . 24 (5): 923–9. DOI : 10.1210 / me.2009-0507 . PMC 2870936 . PMID 20203100 .  
  26. ^ a b c d Амуциас Г. Д., Пихлер Е. Е., Миан Н., Де Грааф Д., Имсириду А., Робинсон-Рехави М., Борнберг-Бауэр Е., Робертсон Д. Л., Оливер С. Г. (июль 2007 г.). «Атлас взаимодействия белков для ядерных рецепторов: свойства и качество сети димеризации на основе концентраторов» . BMC Системная биология . 1 : 34. DOI : 10,1186 / 1752-0509-1-34 . PMC 1971058 . PMID 17672894 .  
  27. ^ Linja MJ, Porkka КП, Кан Z, Savinainen KJ, Janne О.А., Tammela TL, RL Vessella, Palvimo JJ, Visakorpi T (февраль 2004). «Экспрессия корегуляторов рецепторов андрогенов при раке простаты». Клинические исследования рака . 10 (3): 1032–40. DOI : 10.1158 / 1078-0432.CCR-0990-3 . PMID 14871982 . S2CID 8038717 .  
  28. ^ Klinge CM, Bodenner DL, Десаи D, Niles RM, Traish AM (май 1997). «Связывание ядерных рецепторов типа II и рецептора эстрогена с полными и половинными элементами ответа эстрогена in vitro» . Исследования нуклеиновых кислот . 25 (10): 1903–12. DOI : 10.1093 / nar / 25.10.1903 . PMC 146682 . PMID 9115356 .  
  29. ^ Руаль, Жан-Франсуа; Венкатесан, Кавита; Хао, Тонг; Хирозане-Кишикава, Томоко; Дрико, Амели; Оболочка; Беррис, Габриэль Ф .; Гиббонс, Фрэнсис Д .; Дрезе, Матия; Айви-Гедехуссу, Ноно; Клитгорд, Нильс (2005-10-20). «К карте протеомного масштаба сети взаимодействия белка и белка человека» . Природа . 437 (7062): 1173–1178. Bibcode : 2005Natur.437.1173R . DOI : 10,1038 / природа04209 . ISSN 1476-4687 . PMID 16189514 . S2CID 4427026 .   
  30. ^ Альберс, Майкл; Кранц, Харальд; Кобер, Инго; Кайзер, Кармен; Клинк, Мартин; Suckow, Jörg; Керн, Райнер; Koegl, Манфред (февраль 2005 г.). «Автоматический двухгибридный скрининг дрожжевых белков, взаимодействующих с ядерными рецепторами» . Молекулярная и клеточная протеомика . 4 (2): 205–213. DOI : 10.1074 / mcp.M400169-MCP200 . ISSN 1535-9476 . PMID 15604093 . S2CID 14876486 .   
  31. ↑ Glass CK, Rosenfeld MG (январь 2000 г.). «Обмен корегулятора в транскрипционных функциях ядерных рецепторов» . Гены и развитие . 14 (2): 121–41. doi : 10.1101 / gad.14.2.121 (неактивен 2021-01-17). PMID 10652267 . CS1 maint: DOI неактивен с января 2021 г. ( ссылка )
  32. Перейти ↑ Aranda A, Pascual A (июль 2001 г.). «Рецепторы ядерных гормонов и экспрессия генов» . Физиологические обзоры . 81 (3): 1269–304. DOI : 10.1152 / Physrev.2001.81.3.1269 . hdl : 10261/79944 . PMID 11427696 . S2CID 5972234 .  
  33. ^ Copland JA, Sheffield-Moore M, Koldzic-Zivanovic N, S Джентри, Lamprou G, Tzortzatou-Stathopoulou F, Zoumpourlis V, Urban RJ, Vlahopoulos SA (июнь 2009). «Рецепторы половых стероидов в дифференцировке скелета и эпителиальной неоплазии: возможно ли тканеспецифическое вмешательство?». BioEssays . 31 (6): 629–41. DOI : 10.1002 / bies.200800138 . PMID 19382224 . S2CID 205469320 .  
  34. ^ Бжозовского А.М., Пайк переменного тока, Dauter Z, Хаббард RE, Bonn Т, Энгстрём О, Ohman л, Грин Л., Густафссон JA, Carlquist М (октябрь 1997 г.). «Молекулярные основы агонизма и антагонизма в рецепторах эстрогенов». Природа . 389 (6652): 753–8. Bibcode : 1997Natur.389..753B . DOI : 10,1038 / 39645 . PMID 9338790 . S2CID 4430999 .  
  35. ^ Shiau А.К., Barstad D, Лория PM, Cheng L, Кушнер PJ, Agard DA, Greene GL (декабрь 1998). «Структурная основа распознавания рецептора / коактиватора эстрогена и антагонизм этого взаимодействия тамоксифеном». Cell . 95 (7): 927–37. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81717-1 . PMID 9875847 . S2CID 10265320 .  
  36. ^ Gronemeyer Н, Густафссон JA, Laudet В (ноябрь 2004 г.). «Принципы модуляции надсемейства ядерных рецепторов». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 3 (11): 950–64. DOI : 10.1038 / nrd1551 . PMID 15520817 . S2CID 205475111 .  
  37. ↑ Busch BB, Stevens WC, Martin R, Ordentlich P, Zhou S, Sapp DW, Horlick RA, Mohan R (ноябрь 2004 г.). «Идентификация селективного обратного агониста орфанного ядерного рецептора эстроген-родственного рецептора альфа». Журнал медицинской химии . 47 (23): 5593–6. DOI : 10.1021 / jm049334f . PMID 15509154 . 
  38. Перейти ↑ Smith CL, O'Malley BW (февраль 2004 г.). «Функция корегулятора: ключ к пониманию тканевой специфичности селективных модуляторов рецепторов». Эндокринные обзоры . 25 (1): 45–71. DOI : 10.1210 / er.2003-0023 . PMID 14769827 . 
  39. ↑ Pascual G, Glass CK (октябрь 2006 г.). «Ядерные рецепторы против воспаления: механизмы трансрепрессии». Тенденции в эндокринологии и метаболизме . 17 (8): 321–7. DOI : 10.1016 / j.tem.2006.08.005 . PMID 16942889 . S2CID 19612552 .  
  40. ^ Björnström L, M Sjöberg (июнь 2004). «Зависимая от рецептора эстрогена активация AP-1 через негеномную передачу сигналов» . Ядерный рецептор . 2 (1): 3. DOI : 10,1186 / 1478-1336-2-3 . PMC 434532 . PMID 15196329 .  
  41. ^ Zivadinovic Д, Gametchu Б, Уотсон CS (2005). «Уровни мембранного рецептора-альфа эстрогена в клетках рака молочной железы MCF-7 позволяют прогнозировать цАМФ и реакции пролиферации» . Исследование рака груди . 7 (1): R101–12. DOI : 10.1186 / bcr958 . PMC 1064104 . PMID 15642158 .  
  42. ^ Кустени С., Беллидо Т., Плоткин Л.И., О'Брайен К.А., Боденнер Д.Л., Хан Л., Хан К., ДиГрегорио Г.Б., Катценелленбоген Дж. А., Катценелленбоген Б. С., Роберсон П. К. , Вайнштейн Р. С., Джилка Р. Л., Манолагас СК (март 2001 г.). «Негенотропная, неспецифическая для пола передача сигналов через рецепторы эстрогена или андрогена: диссоциация от транскрипционной активности». Cell . 104 (5): 719–30. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (01) 00268-9 . PMID 11257226 . S2CID 10642274 .  
  43. ^ Стори Н.М., Джентиле С, Улла Х, Руссо А, Мюссел М, Эркслебен С, Армстронг DL (март 2006 г.). «Быстрая передача сигналов на плазматической мембране ядерным рецептором гормона щитовидной железы» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (13): 5197–201. Bibcode : 2006PNAS..103.5197S . DOI : 10.1073 / pnas.0600089103 . PMC 1458817 . PMID 16549781 .  
  44. ^ Стори Н.М., О'Брайан JP, Армстронг DL (январь 2002 г.). «Rac и Rho опосредуют противоположную гормональную регуляцию калиевого канала, связанного с эфиром». Текущая биология . 12 (1): 27–33. DOI : 10.1016 / S0960-9822 (01) 00625-X . PMID 11790300 . S2CID 8608805 .  
  45. ^ a b Мартин Н.П., Маррон Фернандес де Веласко E, Мизуно F, Скаппини EL, Gloss B, Erxleben C, Williams JG, Stapleton HM, Gentile S, Armstrong DL (сентябрь 2014 г.). «Быстрый цитоплазматический механизм регуляции киназы PI3 ядерным рецептором тироидного гормона, TRβ, и генетические доказательства его роли в созревании синапсов гиппокампа мышей in vivo» . Эндокринология . 155 (9): 3713–24. DOI : 10.1210 / en.2013-2058 . PMC 4138568 . PMID 24932806 .  
  46. Перейти ↑ Gilbert ME (январь 2004 г.). «Изменения синаптической передачи и пластичности в области CA1 гиппокампа взрослых после гипотиреоза развития» . Исследование мозга. Развитие мозга . 148 (1): 11–8. DOI : 10.1016 / j.devbrainres.2003.09.018 . PMID 14757514 . 
  47. ↑ Moeller LC, Broecker-Preuss M (август 2011 г.). «Регуляция транскрипции неклассическим действием гормона щитовидной железы» . Исследование щитовидной железы . 4 Приложение 1: S6. DOI : 10.1186 / 1756-6614-4-S1-S6 . PMC 3155112 . PMID 21835053 .  
  48. ^ a b c d e f g h i j k Kaur S, Jobling S, Jones CS, Noble LR, Routledge EJ, Lockyer AE (7 апреля 2015 г.). «Ядерные рецепторы Biomphalaria glabrata и Lottia gigantea: значение для разработки новых модельных организмов» . PLOS ONE . 10 (4): e0121259. Bibcode : 2015PLoSO..1021259K . DOI : 10.1371 / journal.pone.0121259 . PMC 4388693 . PMID 25849443 .  
  49. ^ Crossgrove K, Laudet V, Майна CV (февраль 2002). «Dirofilaria immitis кодирует Di-nhr-7, предполагаемый ортолог гена E78, регулируемого экдизоном дрозофилы». Молекулярная и биохимическая паразитология . 119 (2): 169–77. DOI : 10.1016 / s0166-6851 (01) 00412-1 . PMID 11814569 . 
  50. ^ "секс-1 (ген)" . WormBase: информационный ресурс по нематодам .
  51. ^ Отте К, Кранц Х, Кобер I, Томпсон П, Хофер М, Хобольд Б, Реммель Б, Фосс Х, Кайзер С, Альберс М, Черуваллат З, Джексон Д, Касари Г, Когл М, Пэабо С, Мус Дж, Кремосер C, Deuschle U (февраль 2003 г.). «Идентификация бета-рецептора фарнезоида X как нового ядерного рецептора млекопитающих, воспринимающего ланостерол» . Молекулярная и клеточная биология . 23 (3): 864–72. DOI : 10.1128 / mcb.23.3.864-872.2003 . PMC 140718 . PMID 12529392 .  
  52. ^ "Отчет о генах FlyBase: Dmel \ Hr96" . FlyBase . Дата обращения 14 августа 2019 .
  53. ^ a b Schwabe JW, Teichmann SA (январь 2004 г.). «Ядерные рецепторы: эволюция разнообразия». STKE науки . 2004 (217): pe4. DOI : 10.1126 / stke.2172004pe4 . PMID 14747695 . S2CID 20835274 .  
  54. ^ Kruse SW, Suino-Powell K, Zhou XE, Kretschman JE, Reynolds R, Vonrhein C и др. (Сентябрь 2008 г.). «Идентификация орфанного ядерного рецептора COUP-TFII как рецептора, активируемого ретиноевой кислотой» . PLOS Биология . 6 (9): e227. DOI : 10.1371 / journal.pbio.0060227 . PMC 2535662 . PMID 18798693 .  
  55. ^ Марков Г.В., Гутьеррес-Мазариегос J, Питрат Д., Биллас И.М., Боннетон Ф., Морас Д. и др. (Март 2017 г.). «Происхождение древней пары гормон / рецептор, выявленное при воскрешении предкового эстрогена» . Успехи науки . 3 (3): e1601778. Bibcode : 2017SciA .... 3E1778M . DOI : 10.1126 / sciadv.1601778 . PMC 5375646 . PMID 28435861 .  
  56. ^ a b Халтурин K, Биллас I, Чебаро Y, Райцель AM, Таррант AM, Лауде V, Марков Г.В. (ноябрь 2018 г.). «Рецепторы NR3E у книдарийцев: новое семейство родственников стероидных рецепторов расширяет возможные механизмы связывания лиганда» . J Стероид Biochem Mol Biol . 184 : 11–19. DOI : 10.1016 / j.jsbmb.2018.06.014 . PMC 6240368 . PMID 29940311 .  
  57. ^ Wu W, Niles EG, Хираи H, Ловерд PT (февраль 2007). «Развитие нового подсемейства ядерных рецепторов с членами, каждый из которых содержит два ДНК-связывающих домена» . BMC Evolutionary Biology . 7 : 27. DOI : 10.1186 / 1471-2148-7-27 . PMC 1810520 . PMID 17319953 .  
  58. Перейти ↑ Huang W, Xu F, Li J, Li L, Que H, Zhang G (август 2015). «Эволюция нового подсемейства ядерных рецепторов с акцентом на представителя тихоокеанской устрицы Crassostrea gigas». Джин . 567 (2): 164–72. DOI : 10.1016 / j.gene.2015.04.082 . PMID 25956376 . 
  59. ^ "nhr-1 (ген)" . WormBase: информационный ресурс по нематодам .
  60. ^ Marxreiter S, Thummel CS (февраль 2018). «Взрослые функции для ядерного рецептора Drosophila DHR78» . Динамика развития . 247 (2): 315–322. DOI : 10.1002 / dvdy.24608 . PMC 5771960 . PMID 29171103 .  
  61. ↑ Evans RM (май 1988 г.). «Суперсемейство рецепторов стероидов и гормонов щитовидной железы» . Наука . 240 (4854): 889–95. Bibcode : 1988Sci ... 240..889E . DOI : 10.1126 / science.3283939 . PMC 6159881 . PMID 3283939 .  
  62. ^ Мур DD (январь 1990). «Разнообразие и единство рецепторов ядерных гормонов: надсемейство терпеноидных рецепторов». Новый биолог . 2 (1): 100–5. PMID 1964083 . 
  63. ^ Laudet В, Hanni С, Coll Дж, Catzeflis Ж, Stéhelin D (март 1992 г.). «Эволюция надсемейства генов ядерных рецепторов» . Журнал EMBO . 11 (3): 1003–13. DOI : 10.1002 / j.1460-2075.1992.tb05139.x . PMC 556541 . PMID 1312460 .  
  64. ^ Эскрива Н, R Сафи, Hanni С, МС Ланглуа, Saumitou-Laprade Р, Stehelin Д, капроновая А, Пирс R, Laudet В (июнь 1997 г.). «Связывание лиганда было приобретено в процессе эволюции ядерных рецепторов» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (13): 6803–8. Bibcode : 1997PNAS ... 94.6803E . DOI : 10.1073 / pnas.94.13.6803 . PMC 21239 . PMID 9192646 .  
  65. ^ a b c Escriva H, Delaunay F, Laudet V (август 2000). «Связывание лиганда и эволюция ядерных рецепторов». BioEssays . 22 (8): 717–27. DOI : 10.1002 / 1521-1878 (200008) 22: 8 <717 :: АИД-BIES5> 3.0.CO; 2-я . PMID 10918302 . 
  66. ^ Бриджем Дж. Т., Эйк Г. Н., Ларру С., Дешпанде К., Хармс М. Дж., Готье М. Е., Ортлунд Е. А., Дегнан Б. М., Торнтон Дж. В. (октябрь 2010 г.). «Эволюция белка путем молекулярной обработки: диверсификация суперсемейства ядерных рецепторов от лиганд-зависимого предка» . PLOS Биология . 8 (10): e1000497. DOI : 10.1371 / journal.pbio.1000497 . PMC 2950128 . PMID 20957188 .  
  67. ^ a b Марков Г.В., Лауде В. (март 2011 г.). «Происхождение и эволюция лиганд-связывающей способности ядерных рецепторов». Молекулярная и клеточная эндокринология . Эволюция рецепторов ядерных гормонов. 334 (1-2): 21-30. DOI : 10.1016 / j.mce.2010.10.017 . PMID 21055443 . S2CID 33537979 .  
  68. ↑ Thornton JW, Need E, Crews D (сентябрь 2003 г.). «Возрождение предкового стероидного рецептора: древнее происхождение передачи сигналов эстрогена» . Наука . 301 (5640): 1714–7. Bibcode : 2003Sci ... 301.1714T . DOI : 10.1126 / science.1086185 . PMID 14500980 . S2CID 37628350 .  
  69. ^ Тата JR (июнь 2005). «Сто лет гормонов» . EMBO Reports . 6 (6): 490–6. DOI : 10.1038 / sj.embor.7400444 . PMC 1369102 . PMID 15940278 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Ядерные + рецепторы в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
  • Винсент Лауде (2006). "Компендиум IUPHAR по фармакологии и классификации надсемейства ядерных рецепторов 2006E" . Справочник по ядерным рецепторам . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии . Проверено 21 февраля 2008 .
  • « Интернет-журнал« Ядерный рецептор »» . Домашняя страница . опубликовано BioMed Central (больше не принимает заявки с мая 2007 г.) . Проверено 21 февраля 2008 .
  • «Ядерный рецепторный ресурс» . Джорджтаунский университет. Архивировано из оригинала на 2008-05-11 . Проверено 21 февраля 2008 .
  • «Атлас сигналов ядерных рецепторов (рецепторы, коактиваторы, корепрессоры и лиганды)» . Консорциум NURSA . Проверено 21 февраля 2008 . исследовательский консорциум и база данных, финансируемые NIH; включает журнал с открытым доступом, индексируемый PubMed, Nuclear Receptor Signaling
  • «Ядерный рецепторный ресурс» . Джек Ванден Хёвел . Проверено 21 сентября 2009 .