Из Википедии, свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
По поводу полностью транс-ретиноевой кислоты в качестве лекарственного средства см. Третиноин . Информацию о 9-цис-ретиноевой кислоте в качестве лекарственного средства см . В разделе Алитретиноин . Для 13-цис-ретиноевой кислоты в качестве лекарственного средства см. Изотретиноин .
Все-транс-ретиноевой кислоты
Скелетная формула ретиноевой кислоты
Шариковая модель молекулы ретиноевой кислоты
Имена
Название ИЮПАК
(2E, 4E, 6E, 8E) -3,7-диметил-9- (2,6,6-триметилциклогексен-1-ил) нона-2,4,6,8-тетраеновая кислота
Другие названия
витамин А кислота; РА
Идентификаторы
3D модель ( JSmol )
ЧЭМБЛ
ChemSpider
UNII
  • InChI = 1S / C20H28O2 / c1-15 (8-6-9-16 (2) 14-19 (21) 22) 11-12-18-17 (3) 10-7-13-20 (18,4) 5 / h6,8-9,11-12,14H, 7,10,13H2,1-5H3, (H, 21,22) / b9-6 +, 12-11 +, 15-8 +, 16-14 +
    Ключ: SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N
  • CC1 = C (C (CCC1) (C) C) / C = C / C (= C / C = C / C (= C / C (= O) O) / C) / C
Характеристики
С 20 Н 28 О 2
Молярная масса300,43512 г / моль
Появлениежелтый или светло-оранжевый кристаллический порошок с характерным цветочным запахом [1]
Температура плавленияКристаллы от 180 до 182 ° C (от 356 до 360 ° F; от 453 до 455 K) из этанола [1]
почти нерастворимый
Растворимость в жирерастворимый
Родственные соединения
Родственные соединения
ретинол ; сетчатка ; бета-каротин
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверить  ( что есть   ?)контрольныйY☒N
Ссылки на инфобоксы

Ретиноевой кислоты (использовали упрощена здесь для общероссийского транс -retinoic кислоты) является метаболитом из витамина А , 1 (all - транс - ретинол ) , который опосредует функции витамина А 1 , необходимых для роста и развития. Все- транс -retinoic кислоты требуется в хордовых животных, которая включает в себя все высшие животные от рыб до человека. Во время раннего эмбрионального развития , all - транс - -retinoic кислоты генерируется в определенной области эмбриона помогает определить положение вдоль эмбриональной передней / задней оси, служа в качестве межклеточной сигнализациимолекула, которая направляет развитие задней части эмбриона. [2] Он действует через Hox-гены , которые в конечном итоге контролируют формирование переднего / заднего паттерна на ранних стадиях развития. [3]

All- транс- ретиноевая кислота (ATRA) является основной встречающейся ретиноевой кислотой, в то время как изомеры, такие как 13- цис- и 9- цис- ретиноевая кислота, также присутствуют в гораздо более низких количествах. [4]

Ключевая роль полностью транс- ретиноевой кислоты в эмбриональном развитии обусловливает высокую тератогенность ретиноидных фармацевтических препаратов, таких как изотретиноин (13- цис- ретиноевая кислота), используемых для лечения рака и угрей . Пероральные мегадозы предварительно сформированного витамина А ( ретинилпальмитата ) и полностью транс- ретиноевой кислоты также обладают тератогенным потенциалом по тому же механизму.

Механизм биологического действия [ править ]

All- транс- ретиноевая кислота действует путем связывания с рецептором ретиноевой кислоты (RAR), который связан с ДНК как гетеродимер с ретиноидным X-рецептором (RXR) в областях, называемых элементами ответа ретиноевой кислоты (RARE). Связывание общероссийского транс - кислоты лиганда -retinoic к RAR изменяет конформацию RAR, который влияет на связывание других белков , которые либо вызывают или репрессируют транскрипции из соседнего гена ( в том числе генов Нох и нескольких других генов - мишеней). RAR опосредуют транскрипцию различных наборов генов, контролирующих дифференцировку различных типов клеток, поэтому регулируемые гены-мишени зависят от клеток-мишеней. [5]В некоторых клетках одним из генов-мишеней является ген самого рецептора ретиноевой кислоты ( RAR-бета у млекопитающих), который усиливает ответ. [6] Контроль уровня ретиноевой кислоты поддерживается набором белков, которые контролируют синтез и деградацию ретиноевой кислоты. [2] [3]

Молекулярные основы взаимодействия между полностью транс- ретиноевой кислотой и Hox-генами были изучены с помощью анализа делеций у трансгенных мышей, несущих конструкции репортерных генов GFP . Такие исследования идентифицировали функциональные RARE во фланкирующих последовательностях некоторых из большинства 3 'Hox генов (включая Hoxa1, Hoxb1, Hoxb4, Hoxd4), предполагая прямое взаимодействие между генами и ретиноевой кислотой. Эти типы исследований строго подтверждают нормальную роль ретиноидов в формировании паттерна эмбриогенеза позвоночных посредством Hox генов. [7]

Биосинтез [ править ]

Полностью -транс- ретиноевую кислоту можно продуцировать в организме с помощью двух последовательных стадий окисления, которые превращают полностью- транс- ретинол в ретинальдегид в полностью- транс- ретиноевую кислоту, но однажды произведенная она не может быть снова восстановлена ​​до полностью- транс- ретинола. Ферменты , которые генерируют ретиноевые кислоты для регуляции экспрессии генов включают в себя ретинол дегидрогеназы (Rdh10), метаболизирующий ретинол к ретинальдегиду, и три вида ретинальдегида дегидрогеназы , т.е. RALDH1 (aldh1a1), RALDH2 (Aldh1a2), и RALDH3 (ALDH1A3) [8] , что метаболизирует ретинальдегид до ретиноевой кислоты. [2] Ферменты, метаболизирующие избыток всех-К транс- ретинолу для предотвращения токсичности относятся алкогольдегидрогеназа и цитохром P450 (cyp26). [9]

Функция при отсутствии предшественников [ править ]

Все -транс- ретиноевая кислота отвечает за большую часть активности витамина A 1 , за исключением эффектов зрительного пигмента, которые требуют ретиналя (ретинальдегид), и эффектов клеточного метаболизма, для которых может потребоваться сам ретинол . Кроме того, некоторые биохимические функции, необходимые для фертильности у самцов и самок млекопитающих с дефицитом витамина А, изначально требовали для восстановления полностью транс- ретинола, но это связано с необходимостью местного превращения полностью транс- ретинола в полностью транс- ретинол. кислоты, вводят Всероссийское транс -retinoic кислота не достигают несколько критических тканей , если не даны в больших количествах. Таким образом, если животных кормят только полностью трансгенными-ретиноевой кислоты, но без витамина А 1 (полностью транс- ретинол или ретиналь), они не страдают от замедления роста или повреждения эпителия из-за недостатка витамина А 1 (включая отсутствие ксерофтальмии - сухости роговицы). Они действительно страдают дегенерацией сетчатки и слепотой из-за дефицита сетчатки.

Кроме того, витамин А 1 -deprived но All - транс - самцов крыс -retinoic кислоты с добавкой обнаруживают гипогонадизм и бесплодие из - за отсутствия локального синтеза кислоты ретиноевой в семенниках; подобное лечение самок крыс вызывает бесплодие из-за резорбции плода, вызванной отсутствием местного синтеза ретиноевой кислоты у эмбриона. [10] [11] Синтез ретиноевой кислоты в семенниках в основном катализируется альдегиддегидрогеназой RALDH2 (ALDH1A2). Подавление этого фермента было предложено в качестве возможного способа изготовления противозачаточных таблеток для мужчин, потому что ретиноевая кислота необходима для сперматогенеза у людей, так же как и у крыс. [12]

Функция в эмбриональном развитии [ править ]

Al- транс- ретиноевая кислота (ATRA) представляет собой сигнальную молекулу морфогена , что означает, что она зависит от концентрации; пороки развития могут возникать при избыточной или недостаточной концентрации ATRA. Другие молекулы, которые взаимодействуют с ATRA, - это гены FGF8 , Cdx и Hox, все они участвуют в развитии различных структур внутри эмбриона. Например, ATRA играет важную роль в активации Hox-генов, необходимых для развития заднего мозга . Задний мозг, который позже дифференцируется в ствол мозга , служит главным сигнальным центром, определяющим границу головы и туловища. [13]Двусторонний градиент ретиноевой кислоты, высокий в туловище и низкий на стыке с головой и хвостом, подавляет FGF8 в развивающемся стволе, обеспечивая нормальный сомитогенез , зачатие передних конечностей и образование предсердий в сердце. [14] Во время воздействия избыточного ATRA задний мозг увеличивается, препятствуя росту других частей мозга; другие аномалии развития, которые могут возникнуть во время избыточного ATRA, включают отсутствие или слияние сомитов , а также проблемы с аортой и крупными сосудами в сердце. При накоплении этих пороков у человека может быть диагностирован синдром ДиДжорджи . [15]Однако, поскольку ATRA участвует в различных процессах развития, аномалии, связанные с потерей ATRA, не ограничиваются только участками, связанными с синдромом ДиДжорджи. Ретиноевая кислота необходима на протяжении всей жизни человека, но наиболее важна во время беременности. Без надлежащей концентрации ATRA могут присутствовать серьезные отклонения от нормы и даже привести к летальному исходу для растущего плода. Исследования генетической потери функции у эмбрионов мышей и рыбок данио, которые устраняют синтез ATRA или рецепторы ATRA (RAR), выявили аномальное развитие сомитов, зачатков передних конечностей, сердца, заднего мозга, спинного мозга, глаза, базальных ганглиев переднего мозга, почек, энтодермы передней кишки. и др. [14]

Связанные фармацевтические препараты [ править ]

  • Третиноин / полностью транс-ретиноевая кислота (торговое название: Retin-A)
  • Изотретиноин / 13-цис-ретиноевая кислота (торговое название: аккутан (США), роаккутан)

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b Merck Index , 13-е издание, 8251 .
  2. ^ a b c Duester G (сентябрь 2008 г.). «Синтез ретиноевой кислоты и передача сигналов во время раннего органогенеза» . Cell . 134 (6): 921–31. DOI : 10.1016 / j.cell.2008.09.002 . PMC  2632951 . PMID  18805086 .
  3. ^ a b Голландия LZ (май 2007 г.). «Биология развития: хордовые с отличием» . Природа . 447 (7141): 153–5. Bibcode : 2007Natur.447..153H . DOI : 10.1038 / 447153a . PMID 17495912 . S2CID 5549210 .  
  4. ^ Рюль R, W Krezel де Леры AR (декабрь 2018). «9-цис-13,14-дигидроретиновая кислота, новый эндогенный лиганд ретиноидного рецептора X млекопитающих и активный лиганд потенциальной новой категории витамина A: витамин A5» . Обзоры питания . 76 (12): 929–941. DOI : 10.1093 / nutrit / nuy057 . PMID 30358857 . 
  5. ^ Venkatesh К, Srikanth л, Vengamma В, Чандрасекхар С, Санджив Кумар А, Mouleshwara Прасад до н.э., Сарма П. В. (2013). «Дифференциация in vitro культивируемых человеческих CD34 + клеток в астроциты». Неврология Индии . 61 (4): 383–8. DOI : 10.4103 / 0028-3886.117615 . PMID 24005729 . 
  6. ^ Wingender E (1993). «Рецепторы стероидных / тироидных гормонов». Генная регуляция у эукариот . Нью-Йорк: ВЧ. п. 316. ISBN. 1-56081-706-2.
  7. ^ Маршалл Н, Моррисон А, Студер М, Pöpperl Н, Krumlauf R (1996). «Ретиноиды и Hox-гены». Журнал FASEB . 10 (9): 969–978. DOI : 10.1096 / fasebj.10.9.8801179 . PMID 8801179 . 
  8. ^ "Семья ALDH 1" . Лаборатория доктора Василиса Василиу в Центре медицинских наук Университета Колорадо. Архивировано из оригинального 13 января 2013 года . Проверено 22 октября 2012 года .
  9. ^ Молотков A, Ghyselinck NB, Шамбон P, Duester G (октябрь 2004). «Противодействующие действия клеточного ретинол-связывающего белка и алкогольдегидрогеназы контролируют баланс между хранением и деградацией ретинола» . Биохимический журнал . 383 (Pt 2): 295–302. DOI : 10.1042 / BJ20040621 . PMC 1134070 . PMID 15193143 .  
  10. Перейти ↑ Moore T, Holmes PD (октябрь 1971 г.). «Производство экспериментального дефицита витамина А у крыс и мышей». Лабораторные животные . 5 (2): 239–50. DOI : 10.1258 / 002367771781006492 . PMID 5126333 . S2CID 34221571 .  
  11. ^ Ван шкура AM де Rooij DG (февраль 1991). «Ретиноевая кислота способна возобновить сперматогенез у крыс с дефицитом витамина А, а высокие повторяющиеся дозы поддерживают полное развитие сперматогенных клеток». Эндокринология . 128 (2): 697–704. DOI : 10,1210 / эндо-128-2-697 . PMID 1989855 . 
  12. ↑ Kean S (октябрь 2012 г.). «Исследование контрацепции. Новое изобретение таблетки: мужские противозачаточные средства». Наука . 338 (6105): 318–20. Bibcode : 2012Sci ... 338..318K . DOI : 10.1126 / science.338.6105.318 . PMID 23087225 . 
  13. ^ Ли K, Skromne I (ноябрь 2014). «Ретиноевая кислота регулирует размер, структуру и выравнивание тканей на переходе между головой и туловищем» . Развитие . 141 (22): 4375–84. DOI : 10.1242 / dev.109603 . PMID 25371368 . 
  14. ^ a b Каннингем Т.Дж., Дестер Г. (февраль 2015 г.). «Механизмы передачи сигналов ретиноевой кислоты и ее роль в развитии органов и конечностей» . Обзоры природы. Молекулярная клеточная биология . 16 (2): 110–23. DOI : 10.1038 / nrm3932 . PMC 4636111 . PMID 25560970 .  
  15. ^ Rhinn M, Долле P (март 2012). «Передача сигналов ретиноевой кислоты во время развития» . Развитие . 139 (5): 843–58. DOI : 10.1242 / dev.065938 . PMID 22318625 . 

Внешние ссылки [ править ]

  • Ретиноевой кислоты связаны с белками в PDB