Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Не путать с третиноином .
Изотретиноин
Изотретиноин structure.svg
Isotretinoin3d.svg
Клинические данные
ПроизношениеСм. Примечание к третиноину
Торговые наименованияАккутан, Роаккутан и другие [1]
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa681043
Данные лицензии

Категория беременности
  • AU : X (высокий риск)
Пути
администрирования		Внутрь , актуально
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • AU : S4 (только по рецепту)
  • CA : только ℞
  • Великобритания : POM (только по рецепту)
  • США : только ℞
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетические данные
БиодоступностьПеременная
Связывание с белками99,9%
МетаболизмПечень
Ликвидация Период полураспада10–20 часов
ЭкскрецияПочки и кал
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
  • EH28UP18IF
КЕГГ
  • D00348 проверитьY
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ: 6067 проверитьY
ЧЭМБЛ
  • ChEMBL547 проверитьY
CompTox Dashboard ( EPA )
  • DTXSID4023177
ECHA InfoCard100.022.996
Химические и физические данные
ФормулаС 20 Н 28 О 2
Молярная масса300,442  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
  (проверять)

Изотретиноин , также известный как 13- цис- ретиновая кислота и продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Accutane , - это лекарство, в основном используемое для лечения тяжелых угрей . Он также используется для предотвращения некоторых видов рака кожи ( плоскоклеточная карцинома ) и при лечении других видов рака. Он используется для лечения ихтиоза арлекинового типа , обычно смертельного кожного заболевания, и ламеллярного ихтиоза . Это ретиноид , что означает, что он связан с витамином А и в небольших количествах естественным образом содержится в организме. Его изомер , третиноин , также является лекарством от угрей.

Наиболее частыми побочными эффектами являются временное обострение акне (продолжительностью 1–4 месяца), сухость губ ( хейлит ), сухая и хрупкая кожа и повышенная склонность к солнечным ожогам . Необычные и редкие побочные эффекты включают мышечные боли и боли ( миалгии ), а также головные боли. Известно, что изотретиноин вызывает врожденные дефекты из-за внутриутробного воздействия из-за близкого сходства молекулы с ретиноевой кислотой., натуральное производное витамина А, которое контролирует нормальное эмбриональное развитие. Это также связано с психическими побочными эффектами, чаще всего с депрессией, но также, реже, с психозом и необычным поведением. Сообщается, что другие редкие побочные эффекты, включая гиперостоз и преждевременное закрытие эпифиза, сохраняются.

В США для получения лекарства требуется особая процедура. В большинстве других стран требуется форма согласия, в которой объясняются эти риски. В других странах, например, в Израиле , его назначают, как и любое другое лекарство, у дерматолога (после соответствующих анализов крови).

Женщины, принимающие изотретиноин, не должны беременеть во время и в течение одного месяца после прекращения терапии изотретиноином. В этот период обязательно воздержание от секса или эффективная контрацепция. Сами по себе барьерные методы (например, презервативы ) не считаются адекватными из-за неприемлемой частоты неудач, составляющей примерно 3%. Женщинам, которые забеременели на фоне терапии изотретиноином, обычно рекомендуется сделать аборт .

Он был запатентован в 1969 году и одобрен для использования в медицине в 1982 году. [2] Он хорошо продавался, но в 2009 году Roche решила прекратить производство из-за уменьшения доли рынка из-за доступности многих дженериков и урегулирования многочисленных судебных исков по побочные эффекты. Он продолжает производиться с 2019 года компаниями Absorica, Amnesteem, Claravis, Myorisan, Sotret и Zenatane. [3]

Медицинское использование [ править ]

Изотретиноин используется в первую очередь при тяжелых кистозных акне и акне, которые не поддаются лечению другими методами. [4] [5] [6] [7] Многие дерматологи также поддерживают его использование для лечения акне меньшей степени, которые оказываются устойчивыми к другим методам лечения, или которые вызывают физические или психологические рубцы. [8] Изотретиноин не показан для лечения препубертатного акне и не рекомендуется детям младше 12 лет. [9]

Он также в некоторой степени эффективен при гнойном гидрадените и некоторых случаях тяжелой формы розацеа . [10] Его также можно использовать для лечения ихтиоза арлекина , пластинчатого ихтиоза и при пигментной ксеродермии для облегчения кератозов . Изотретиноин использовался для лечения крайне редкого состояния прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии . Он также используется для лечения нейробластомы , формы рака нервов.

Кроме того, изотретиноиновая терапия доказала свою эффективность против остроконечных кондилом в экспериментальных целях, но редко используется по этим показаниям, поскольку существуют более эффективные методы лечения. Изотретиноин может представлять собой эффективную и безопасную альтернативную системную форму терапии упорных остроконечных кондилом (ПКА) шейки матки. В большинстве стран эта терапия в настоящее время не одобрена и используется только в случае неудачи других методов лечения. [11] [12]

Установление ограничений [ править ]

Изотретиноин - тератоген ; существует около 20–35% риска врожденных дефектов у младенцев, подвергшихся воздействию препарата в утробе матери, и около 30–60% детей, подвергшихся пренатальному воздействию изотретиноина, имеют нейрокогнитивные нарушения. [13] В связи с этим существует строгий контроль за назначением изотретиноина женщинам, которые могут забеременеть, и женщинам, которые забеременели во время приема изотретиноина, настоятельно рекомендуется прервать беременность. [13]

В большинстве стран изотретиноин могут назначать только дерматологи или врачи-специалисты; в некоторых странах также разрешено ограниченное количество рецептов терапевтов и семейных врачей. В Великобритании [14] и Австралии [15] [16] изотретиноин может назначаться только дерматологом- консультантом или под его наблюдением . Поскольку тяжелые кистозные прыщи могут вызвать необратимые рубцы в течение короткого периода времени, ограничения на их немедленную доступность оказались спорными. [17] В Новой Зеландии изотретиноин может назначать любой врач, но субсидировать его только тогда, когда это прописано профессионально зарегистрированным терапевтом, дерматологом или практикующей медсестрой. [18]

В США с марта 2006 г. выдача изотретиноина осуществляется через веб-сайт iPLEDGE . FDA потребовало от компаний, продающих лекарство в США, которыми на момент запуска iPLEDGE были Roche, Mylan, Barr и Ranbaxy, разместить этот веб-сайт в качестве стратегии оценки и снижения рисков . Эти компании сформировали группу под названием Isotretinoin Products Manufacturing Group и наняли Covance для управления сайтом. [19] [20] Лица, выписывающие рецепты, фармацевты и все люди, которым прописано лекарство, должны зарегистрироваться на сайте и ввести в него информацию. Женщины с детородным потенциалом должны использовать две формы эффективной контрацепции одновременно на протяжении терапии изотретиноином и в течение месяца непосредственно перед терапией и месяца сразу после нее. Кроме того, они должны иметь два отрицательных теста на беременность с интервалом 30 дней и иметь отрицательные тесты на беременность перед выписанием каждого рецепта. [21] [22]

Побочные эффекты [ править ]

Все более высокие дозы приведут к более высокой токсичности, напоминающая токсичность витамина А . К побочным эффектам относятся: [23]

Тип расстройства

Очень часто (≥ 1/10)

Часто (≥ 1/100, <1/10)

Редко (≥ 1/10 000, <1/1000)

Очень редко (≤ 1/10 000)

Неизвестная частота
Инфекции
  • Грамположительный (слизисто-кожный)

бактериальная инфекция

Кровь и лимфатическая система
  • Анемия
  • Повышенная скорость оседания эритроцитов
  • Тромбоцитопения
  • Тромбоцитоз
  • Нейтропения
  • Лимфаденопатия
Иммунная система
  • Аллергическая кожная реакция
  • Анафилактические реакции
  • Гиперчувствительность
Метаболизм
  • Сахарный диабет
  • Гиперурикемия
Психиатрическая
  • Депрессия
  • Обострение депрессии
  • Агрессивные наклонности
  • Беспокойство
  • Перепады настроения
  • Ненормальное поведение
  • Психотическое расстройство
  • Суицидальные мысли
  • Попытка самоубийства
  • Самоубийство
Нервная система
  • Головная боль
  • Идиопатическая внутричерепная гипертензия
  • Судороги
  • Сонливость
  • Головокружение
Глаз
  • Блефарит
  • Конъюнктивит
  • Сухие глаза
  • Раздражение глаз
  • Затуманенное зрение
  • Катаракта
  • Дальтонизм
  • Непереносимость контактных линз
  • Помутнение роговицы
  • Снижение ночного видения
  • Кератит
  • Папиллоэдема
  • Светобоязнь
  • Визуальные расстройства
Ухо
  • Нарушение слуха
Сосудистый
  • Васкулит (например, гранулематоз с полиангиитом , аллергический васкулит)
Респираторный, грудной

и средостение

  • Носовое кровотечение
  • Сухость в носу
  • Назофарингит
  • Бронхоспазм (особенно у людей с астмой)
  • Охриплость
Желудочно-кишечный тракт
  • Колит
  • Илеит
  • Сухость в горле
  • Желудочно-кишечное кровотечение
  • Геморрагическая диарея
  • Воспалительное заболевание кишечника
  • Тошнота
  • Панкреатит
Гепатобилиарный
  • Повышенная трансаминаза
  • Гепатит
Кожа и

подкожные ткани

  • Хейлит
  • Дерматит
  • Сухая кожа
  • Локализованное отшелушивание
  • Зуд
  • Эритематозная сыпь
  • Хрупкость кожи (с риском травмы трением)
  • Алопеция - выпадение волос из-за телогенового истощения
  • Молниеносные угри
  • Обострение акне (обострение акне)
  • Эритема (лицевая)
  • Экзантема
  • Расстройства волос
  • Гирсутизм
  • Дистрофия ногтей
  • Паронихия
  • Реакция светочувствительности
  • Пили торти
  • Пиогенная гранулема
  • Гиперпигментация кожи
  • Повышенное потоотделение
  • Многоформная эритема
  • Синдром Стивенса-Джонсона
  • Токсический эпидермальный некролиз .
Скелетно-мышечной и

соединительная ткань

  • Артралгия
  • Миалгия
  • Боль в спине
  • Артрит
  • Кальциноз (кальциноз связок

и сухожилия)

  • Преждевременное слияние эпифизов
  • Экзостоз
  • Гиперостоз
  • Остеопения
  • Тендинит
  • Рабдомиолиз
Почки и мочевыводящие пути
  • Гломерулонефрит
  • Темная моча или моча цвета колы [9]
Репродуктивная система и заболевания груди
  • Сексуальная дисфункция, включая эректильную дисфункцию и снижение либидо
Общий
  • Повышенное образование грануляционной ткани
  • Недомогание
Расследование [ требуется разъяснение ]
  • Повышенные триглицериды
  • Снижение ЛПВП
  • Повышенный холестерин в крови
  • Повышенный уровень глюкозы в крови
  • Гематурия
  • Протеинурия
  • Повышенная креатинфосфокиназа

Возможные постоянные эффекты [ править ]

Изотретиноин может остановить рост длинных костей у молодых людей, которые все еще растут. [7] Преждевременное закрытие эпифиза может произойти у людей с акне, получающих рекомендуемые дозы [24] Аккутана. [25] [26] [27]

Однако, как правило, преждевременное закрытие эпифиза, по-видимому, в первую очередь связано с:

  • высокие дозы изотретиноина сверх рекомендуемой дозы 1 мг / кг / день
  • длительный период, превышающий обычный курс, необходимый пациенту с акне для лечения (обычно 5-7 месяцев)
  • раннее начало лечения (подростки 12-14 лет и младше) [28]

Известно, что изотретиноин вызывает дисфункцию мейбомиевых желез, что вызывает стойкий сухой кератоконъюнктивит (сухой глаз). [29] Проблемы с мейбомиевыми и слюнными железами, вероятно, связаны с неизбирательным апоптозом клеток экзокринных желез . [30] Сообщалось, что снижение ночного зрения сохраняется у некоторых людей после прекращения терапии изотретиноином. [31]

Кожа [ править ]

Наиболее частые побочные эффекты - кожно-слизистые: сухость губ, кожи и носа. Другими распространенными кожно-слизистыми побочными эффектами являются воспаление и растрескивание губ ( хейлит ), покраснение кожи ( эритема ), сыпь, шелушение, экзема ( дерматит ), зуд ( зуд ) и носовые кровотечения ( носовое кровотечение ). [32] Отсутствие сухости губ считается признаком несоблюдения режима лечения (отказ от приема препарата в соответствии с рекомендациями), как это происходит почти у всех людей, принимающих его. [32]

Чтобы уменьшить эти проблемы, рекомендуется регулярно использовать бальзам для губ и увлажняющий крем на протяжении всего курса лечения. Возможно, потребуется снизить дозу, чтобы уменьшить тяжесть этих побочных эффектов. [33] Кожа становится более хрупкой - особенно по отношению к силам трения - и может не заживать так быстро, как обычно. Заживление ран затягивается. По этой причине плановые операции, восковая эпиляция, нанесение татуировок, удаление татуировок, пирсинг, дермабразия, эксфолиация и т. Д. Не рекомендуются. Лечение шрамов от угревой сыпи обычно откладывают до 12 месяцев после завершения курса изотретиноина.

Прыщи обычно обостряются через 2–3 недели после начала лечения, они обычно легкие и переносимые. Иногда это обострение бывает серьезным, требующим пероральных антибиотиков, таких как эритромицин . Может потребоваться короткий курс перорального приема преднизолона . Некоторые дерматологи предпочитают несколько недель предварительного лечения пероральными антибиотиками, прежде чем начинать прием изотретиноина, чтобы снизить вероятность серьезного обострения. «Пошаговый» курс также может использоваться для уменьшения вероятности этого начального обострения, при этом начальная доза является низкой (например, 0,5 мг / кг) и впоследствии увеличивается на протяжении всего курса.

Использование изотретиноина редко может привести к более тяжелой форме угрей - молниеносным угрям .

Тератогенность [ править ]

Изотретиноин является тератогеном, который с высокой вероятностью вызывает врожденные дефекты, если его принимают женщины во время беременности или даже незадолго до зачатия. Некоторые из наиболее распространенных врожденных дефектов, которые может вызвать этот препарат, - это нарушение слуха и зрения, отсутствие или деформация мочек ушей, лицевой дисморфизм и нарушения функции мозга. Изотретиноин классифицируется как категория беременности FDA X и категория X ADEC , и его использование противопоказано при беременности. [10] В ЕС изотретиноин (пероральный) противопоказан при беременности и не должен приниматься женщинами, способными иметь детей, если не соблюдены условия программы профилактики беременности. [34]

Производитель рекомендует исключить беременность за две недели до начала приема изотретиноина, а женщинам следует использовать одновременно две формы эффективной контрацепции, по крайней мере, за месяц до начала, во время и в течение как минимум одного месяца после терапии изотретиноином. [35]

В США около 2000 женщин забеременели во время приема препарата в период с 1982 по 2000 год, причем большинство беременностей закончилось абортом или выкидышем . Родилось около 160 детей с врожденными дефектами. После того, как FDA ввело более строгую программу iPLEDGE для компаний, продающих препарат в США, в 2011 г. произошло 155 беременностей среди 129 544 беременных женщин, принимавших изотрентиноин (0,12%). [36]

Людям, принимающим изотретиноин, не разрешается сдавать кровь во время и в течение как минимум одного месяца после прекращения терапии из-за его тератогенности. [37]

Психологические эффекты [ править ]

Редкие психологические побочные эффекты могут включать депрессию, обострение ранее существовавшей депрессии, агрессивные наклонности, раздражительное настроение и беспокойство. Очень редкие эффекты включают ненормальное поведение, психоз , суицидальные мысли, суицидальные попытки и самоубийство . [6] [38] [39] [40] Из всего 5577 побочных реакций, зарегистрированных в MHRA Великобритании до 31 марта 2017 г., большинство (1207, или 22%) касалось психических эффектов. [41] Было получено 85 сообщений о суицидальных мыслях, 56 о совершенных суицидах и 43 о попытках самоубийства. [41]

Связь между использованием изотретиноина и психопатологией была противоречивой. Начиная с 1983 года, появились отдельные сообщения о случаях, свидетельствовавших об изменении настроения, в частности о депрессии, во время или вскоре после приема изотретиноина. [42] С тех пор был проведен ряд исследований влияния препарата на депрессию, психоз, суицидальные мысли и другие психологические эффекты. [42]

Депрессия и суицидальность [ править ]

Изотретиноин является единственным не-психиатрических наркотиков на FDA «s топ - 10 списка лекарств , связанных с депрессией [39] [43] , а также в верхней части 10 суицидальных попыток. [44] предупреждение черный ящик для самоубийства, депрессии и психоза присутствует на упаковке изотретиноина в Соединенных Штатах с 2005 года [43] В марте 2018, Европейское агентство по лекарственным средствам выдается предупреждение о возможном риске психоневрологических расстройств (таких как депрессия , беспокойство и изменения настроения) после приема пероральных ретиноидов, включая изотретиноин. [34]

В 2012 году систематический обзор, охватывающий все статьи в литературе, касающиеся изотретиноина, депрессии и самоубийства, а также статьи, связанные с классовым эффектом, дозовой реакцией и биологическим правдоподобием, показал, что изученная литература согласуется с ассоциацией приема изотретиноина и депрессии. и с самоубийством в подгруппе уязвимых лиц. [38] После этого систематического обзора, в обзоре 2014 года группа австралийских дерматологов и психиатров совместно разработала ряд рекомендаций по безопасному назначению изотретиноина. [45] Однако вопрос о том, связано ли использование изотретиноина с психическим заболеванием, остается спорным. [45]Практики традиционной китайской медицины давно указали на роль, которую печень играет в психическом здоровье [46] [47], и, учитывая часто упоминаемое влияние изотретиноина на этот орган тела, призывали к его использованию с осторожностью.

Доказательства причинно- следственной связи депрессии с использованием изотретиноина включают 41 отчет о положительном провокации / отмене / повторном вызове изотретиноина, включая введение изотретиноина, отмену препарата и последующее его повторное введение. [38] Большинство этих случаев не имели психиатрического анамнеза. [38] Существует также временная взаимосвязь между развитием депрессии и началом лечения изотретиноином, при этом большинство случаев развиваются через 1-2 месяца лечения. [38] Кроме того, более высокие дозы изотретиноина увеличивают риск развития депрессии, при этом 25% людей демонстрируют депрессию при дозе 3 мг / кг / день по сравнению с 3–4% при обычных дозах. [38] Исследования показалинесколько биологических процессов, которые могут достоверно объяснить аффективные изменения, вызванные изотретиноином.

Психоз [ править ]

Изотретиноин также был связан с психозом. [23] Многие из побочных эффектов изотретиноина имитируют гипервитаминоз А, который был связан с психотическими симптомами. [38] Допаминовая гипотеза шизофрении и психоза предполагает, что усиление дофаминергической стимуляции или чувствительности лимбической системы вызывает психотические симптомы. [48]

Было высказано предположение, что нарушение регуляции ретиноидных рецепторов ретиноидами, такими как изотретиноин, может вызывать шизофрению. [49] [50] Есть три доказательства этого: активация транскрипции дофаминового рецептора D2 - в дополнение к серотониновым и глутаматным рецепторам - регулируется ретиноевой кислотой ; [49] шизофрения и ретиноидный каскад были связаны с одними и теми же локусами гена ; [49], а дисфункция ретиноидов вызывает врожденные аномалии, идентичные тем, которые наблюдаются у людей с шизофренией. [49]Кроме того, действительно, было показано, что экспрессия дофаминовых рецепторов регулируется ретиноевой кислотой. [51] [52]

Скелетно-мышечный [ править ]

Изотретиноин обладает рядом скелетно-мышечных эффектов. Миалгия (мышечная боль) и артралгия (боль в суставах) - редкие побочные эффекты. [32] Ретиноиды , такие как этретинат в высоких дозах, хорошо известны как вызывающие изменения костей, наиболее частым типом которых являются гиперостотические изменения (чрезмерный рост костей), особенно у растущих детей и подростков. [32] Другие проблемы включают преждевременное закрытие эпифиза и кальциноз сухожилий и связок. [32]Чаще всего поражаются кости позвоночника и стопы. Факторы риска для скелета включают пожилой возраст, более высокую дозировку и более длительный курс лечения. Большинство изменений костей не вызывают никаких симптомов и могут быть замечены только с помощью рентгеновского исследования . [32]

Желудочно-кишечный [ править ]

Изотретиноин может вызывать неспецифические желудочно-кишечные симптомы, включая тошноту, диарею и боль в животе. [32] Препарат связан с воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК) - язвенным колитом , но не с болезнью Крона. [53] Есть также сообщения о людях, у которых развивается синдром раздраженного кишечника (СРК) и ухудшается уже существующий СРК. [54]

Глаза [ править ]

Известно, что изотретиноин и другие ретиноиды влияют на глаза. Сухие глаза очень распространены во время лечения и вызваны апоптотическим действием изотретиноина на мейбомиевые железы . В результате у некоторых людей развивается непереносимость контактных линз. [32] У некоторых людей эти изменения являются длительными или необратимыми и представляют собой дисфункцию мейбомиевых желез (MGD). [29] Другие распространенные эффекты на глаза включают воспаление век ( блефарит ), покраснение глаз, вызванное конъюнктивитом, и раздражение глаз. Более редкие побочные эффекты со стороны глаз включают нечеткость зрения, снижение ночного зрения (которое может быть постоянным), дальтонизм., развитие помутнения роговицы, воспаление роговицы ( кератит ), отек диска зрительного нерва ( отек диска зрительного нерва , связанный с ИИГ ), светобоязнь и другие нарушения зрения. [6]

Сексуальный [ править ]

Изотретиноин также связан с побочными эффектами сексуального характера, а именно с эректильной дисфункцией и снижением либидо . [23] В октябре 2017 года MHRA Великобритании выпустило для врачей отчет о безопасности лекарств в ответ на сообщения об этих проблемах. [55] Это было сделано в ответ на обзор ЕС, опубликованный в августе 2017 года, в котором говорится, что правдоподобным физиологическим объяснением этих побочных эффектов «может быть снижение уровня тестостерона в плазме». [9] В обзоре также говорится, что «информацию о продукте следует обновить, включив« сексуальную дисфункцию, включая эректильную дисфункцию и снижение либидо »как нежелательный эффект с неизвестной частотой». [56] Также были сообщения онарушения сперматогенеза , такие как олигоспермия . 27 случаев отчета сексуальной дисфункции либо отрицательной dechallenge или положительной dechallenge. [ требуется разъяснение ] [9]

Фармакология [ править ]

Механизм действия [ править ]

Точный механизм действия изотретиноина неизвестен, но несколько исследований показали, что изотретиноин вызывает апоптоз (программную гибель клеток) в различных клетках организма. Гибель клеток может быть возбуждено в мейбомиевых желез , [30] [57] гипоталамических клеток, [58] гиппокампа клетки [59] [60] и важные для лечения акне в сальных желез клеток. [61] [62] Изотретиноин имеет низкое сродство к рецепторам ретиноевой кислоты (RAR) и ретиноидным рецепторам X (RXR), но может внутриклеточно превращаться в метаболиты, которые действуют какагонисты ядерных рецепторов RAR и RXR . [5]

Одно исследование предполагает, что препарат усиливает выработку липокалина, связанного с желатиназой нейтрофилов (NGAL), в коже, который, как было показано, снижает выработку кожного сала , вызывая апоптоз в клетках сальных желез, при этом проявляя противомикробный эффект на Cutibacterium acnes . [63] [64] [65] Препарат уменьшает размер и выделение кожного сала сальных желез. [66] Изотретиноин - единственное доступное лекарство от прыщей, которое влияет на все четыре основных патогенных процесса при прыщах, что отличает его от альтернативных методов лечения (таких как антибиотики) и объясняет его эффективность в тяжелых случаях узловатой кисты. [67]Влияние изотретиноина на выработку кожного сала может быть временным [7] или ремиссия заболевания может быть «полной и продолжительной». [66] [68] [69]

Предполагается, что изотретиноин подавляет фермент теломеразу и hTERT , подавляя « клеточную иммортализацию и туморогенез ». [70] В исследовании 2007 года было доказано, что изотретиноин ингибирует действие металлопротеиназы ММР-9 ( желатиназы ) в кожном сале, не влияя на действие TIMP1 и TIMP2 (тканевые ингибиторы металлопротеаз). [71] Уже известно, что металлопротеиназы играют важную роль в патогенезе акне. [72]

Деятельность ЦНС [ править ]

Возможная биологическая основа сообщений о случаях депрессии заключается в снижении метаболизма в орбитофронтальной коре (OFC) лобной доли . [38] Также было обнаружено, что снижение метаболизма OFC коррелировало с головными болями. [38] Люди, сообщающие о головной боли как о побочном эффекте, часто сообщают о коморбидных нейропсихиатрических симптомах, особенно о депрессии; Установлена ​​статистически значимая связь между головной болью и депрессией. [73] Предполагается, что люди, чувствительные к изотретиноин-индуцированному воздействию на ЦНС, также могут быть восприимчивы к другим психическим побочным эффектам, таким как депрессия. [38]

Исследования на мышах и крысах показали, что ретиноиды, включая изотретиноин, связываются с дофаминергическими рецепторами центральной нервной системы. [39] [74] [75] Изотретиноин может влиять на дофаминергическую нейротрансмиссию , нарушая структуру дофаминовых рецепторов и снижая дофаминергическую активность. [40] Дофаминергическая система вовлечена в многочисленные психологические расстройства, включая депрессию. Также считается, что изотретиноин влияет на серотонинергическую систему - он увеличивает экспрессию  рецепторов 5-HT 1A в пресинаптическом нейроне, которые ингибируют секрецию серотонина. [40]Изотретиноин также прямо и косвенно увеличивает трансляцию белка-переносчика серотонина (SERT), что приводит к увеличению обратного захвата и, как следствие, снижению синаптической доступности серотонина. [40]

Ингибирование нейрогенеза в гиппокампе также может играть роль в развитии депрессии, вызванной изотретиноином. [38] Еще один эффект изотретиноина на мозг включает функцию ретиноевой кислоты в гипоталамусе , гормональном регулирующем центре мозга и в части оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники , ключевой части стрессовой реакции организма. [38] Другие области мозга, регулируемые ретиноевой кислотой и потенциально разрушаемые изотретиноином, включают лобную кору и полосатое тело . [38]

Фармакокинетика и фармакодинамика [ править ]

Пероральный изотретиноин лучше всего всасывается при приеме с пищей с высоким содержанием жиров, поскольку он обладает высокой липофильностью . [76] Эффективность изотретиноина удваивается при приеме после приема пищи с высоким содержанием жиров по сравнению с приемом без еды. [77] Из-за молекулярной связи изотретиноина с витамином А, его не следует принимать с добавками витамина А из-за опасности токсичности из-за кумулятивной передозировки. [78] Аккутан также отрицательно взаимодействует с тетрациклином, другим классом лекарств от угрей, а также с микродозированными («мини-таблетки») препаратами прогестерона , норэтистероном / этинилэстрадиолом («OrthoNovum 7/7/7»), зверобоем ,фенитоин и системные кортикостероиды .

Изотретиноин в основном (99,9%) связывается с белками плазмы, в основном с альбумином . После перорального приема в плазме человека обнаруживаются три метаболита изотретиноина: 4- оксо- изотретиноин, ретиноидная кислота (третиноин) и 4- оксо- ретиноиновая кислота (4- оксо- третиноин). Изотретиноин также необратимо окисляется до 4- оксо- изотретиноина, который образует его геометрический изомер 4- оксо- третиноин. После перорального приема 80 мг жидкой суспензии 14 C-изотретиноина активность 14 C в крови снижается с периодом полувыведения 90 часов. [76] Метаболиты изотретиноина и его конъюгатов затем выводятся из организма человека.моча и фекалии в относительно равных количествах. [76] После однократного перорального приема изотретиноина 80 мг 74 здоровым взрослым субъектам в условиях питания средний период полувыведения (t 1/2 ) изотретиноина и 4- оксо- изотретиноина составил 21,0 ± 8,2 часа и 24,0 ± 5,3 часа соответственно. [76] После однократной и многократной доз наблюдаемые коэффициенты накопления изотретиноина у людей с кистозными угрями колебались от 0,90 до 5,43. [76]

История [ править ]

Соединение 13-цис-ретиноевой кислоты было впервые изучено Вернером Боллагом в 1960-х годах в лабораториях Рош в Швейцарии для лечения рака кожи. Эксперименты, завершенные в 1971 году, показали, что это соединение, вероятно, неэффективно при раке и, что удивительно, может быть полезно для лечения угрей. Однако они также показали, что соединение может вызывать врожденные дефекты, поэтому в свете событий вокруг талидомида компания Roche отказалась от продукта. В 1975 году Гэри Пек и Фрэнк Йодер независимо друг от друга заново открыли для себя использование этого препарата для лечения кистозных угрей, изучая его как средство лечения ламеллярного ихтиоза., и опубликовал эту работу. Рош возобновила работу над препаратом. В клинических испытаниях субъекты тщательно проверялись, чтобы не включать женщин, которые были или могли забеременеть. Новое лекарственное средство Рош для лечения акне изотретиноина включает данные, показывающие, что это лекарство вызывает врожденные дефекты у кроликов. FDA одобрило заявку в 1982 году.

Ученые, участвовавшие в клинических испытаниях, опубликовали статьи, предупреждающие о врожденных дефектах, в то же время, когда препарат был запущен в США, но, тем не менее, изотретиноин получил широкое распространение как среди дерматологов, так и среди врачей общей практики. Случаи врожденных дефектов проявились в первый год, что привело к тому, что FDA начало публиковать отчеты о случаях, а компания Roche отправила письма с предупреждениями врачам и разместила предупреждающие наклейки на бутылках с лекарствами, а также добавила более строгие предупреждения на этикетке. Начали подавать иски против Рош. В 1983 году был созван консультативный комитет FDA, который рекомендовал более строгие меры, которые FDA предприняло и на тот момент было беспрецедентно: предупреждение банкам крови не принимать кровь от людей, принимающих препарат,и добавление предупреждения к этикетке с советом женщинам начать принимать противозачаточные средства за месяц до начала приема препарата. Однако использование препарата продолжало расти, как и число детей, рожденных с врожденными дефектами. В 1985 году этикетка была обновлена ​​и теперь включаетпредупреждение в рамке . В начале 1988 года FDA созвало еще один консультативный комитет, и сотрудники FDA подготовили внутреннюю записку, в которой говорилось, что около 1000 детей родились с врожденными дефектами изотретиноина, что было вызвано примерно 1000 выкидышами и что от 5000 до 7000 женщин. сделала аборт из-за изотретиноина. Записка просочилась в New York Times [79]за несколько дней до встречи, что вызвало бурю внимания СМИ. На заседании комитета дерматологи и «Рош» утверждали, что необходимо сохранить препарат на рынке, но усилить просветительские усилия; педиатры и CDC настаивали на выводе препарата с рынка. Комитет рекомендовал ограничить количество врачей, которые могут назначать препарат, и потребовать дополнительного мнения, прежде чем его можно будет назначить. FDA, полагая, что у него нет полномочий в соответствии с законом ограничивать круг лиц, имеющих право назначать препарат, оставило препарат на рынке, но предприняло дальнейшие беспрецедентные меры: от компании Roche потребовалось сделать предупреждения еще более заметными и наглядными, предоставить врачам с осознанным согласиемформы, которые следует использовать при назначении препарата, и для проведения последующих исследований, чтобы проверить, снижают ли принимаемые меры воздействие препарата на беременных женщин. Компания «Рош» осуществила эти меры и предложила оплатить консультации по вопросам контрацепции и тестирование на беременность женщинам, прописавшим препарат; Программа получила название «Программа предотвращения беременности».

Отчет CDC, опубликованный в 2000 г. [80]продемонстрировал проблемы с Программой предотвращения беременности и показал, что увеличение количества рецептов было вызвано использованием не по назначению, и побудило Рош пересмотреть свою программу, переименовав ее в «Программу целевой профилактики беременности» и добавив на этикетке такие изменения, как требования для двух тестов на беременность, два виды контрацепции, а врачи должны напрямую выписывать рецепты фармацевтам; предоставление дополнительных учебных материалов и предоставление бесплатных тестов на беременность. В конце 2000 г. FDA провело еще одно консультативное совещание, на котором снова обсуждались способы предотвращения воздействия этого препарата на беременных женщин; дерматологи свидетельствовали о замечательной эффективности препарата, психологическом воздействии акне и требовали автономии для назначения препарата; другие утверждали, что препарат следует отменить или принять гораздо более строгие меры.В 2001 году FDA объявило о новой нормативной схеме под названием SMART (Система для контроля тератогенности, связанной с аккутаном), которая требует, чтобы Рош предоставляла врачам определенные учебные материалы, а врачи подписывали и возвращали Рош письмо, подтверждающее, что они ознакомились с учебными материалами. чтобы «Рош» затем отправляла врачам наклейки, которые врачи должны были бы наклеить на рецепты, которые они дают людям после того, как они подтвердят отрицательный результат теста на беременность; рецепты можно было выписывать только на 30 дней, и их нельзя было продлить, поэтому для каждого рецепта требовался новый тест на беременность.и чтобы врачи подписали и вернули Рош письмо, подтверждающее, что они просмотрели учебные материалы, чтобы Рош затем отправила врачам стикеры, которые врачи должны будут разместить на рецептах, которые они дадут людям, после того, как они подтвердят отрицательный результат теста на беременность; рецепты можно было выписывать только на 30 дней, и их нельзя было продлить, поэтому для каждого рецепта требовался новый тест на беременность.и чтобы врачи подписали и вернули Рош письмо, подтверждающее, что они просмотрели учебные материалы, чтобы Рош затем отправила врачам стикеры, которые врачи должны будут разместить на рецептах, которые они дадут людям, после того, как они подтвердят отрицательный результат теста на беременность; рецепты можно было выписывать только на 30 дней, и их нельзя было продлить, поэтому для каждого рецепта требовался новый тест на беременность.[ необходима цитата ]

В феврале 2002 г. истек срок действия патентов компании «Рош» на изотретиноин, и теперь многие другие компании продают более дешевые генерические версии этого препарата. 29 июня 2009 г. компания Roche Pharmaceuticals , первоначальный создатель и дистрибьютор изотретиноина, официально прекратила производство и распространение своего бренда Accutane в Соединенных Штатах из-за того, что компания назвала коммерческими причинами, связанными с низкой долей рынка (ниже 5%). ), в сочетании с высокой стоимостью защиты судебных исков о причинении личного вреда, поданных некоторыми людьми, принимавшими наркотик. [81]Общий изотретиноин будет по-прежнему доступен в США у различных производителей. Компания Roche USA продолжает защищать Аккутан и утверждает, что с момента его введения в 1982 году, вылечила более 13 миллионов человек. Очевидно, компания F. Hoffmann-La Roche Ltd. продолжит производство и распространение роаккутана за пределами США. [82]

Среди прочего, актер Джеймс Маршалл подал в суд на Роша по поводу якобы связанной с аккутаном болезни, в результате которой у него удалили толстую кишку . [83] Жюри, однако, решило, что у Джеймса Маршалла уже было заболевание кишечника. [84]

На данный момент в Соединенных Штатах было проведено несколько судебных процессов по искам о воспалительных заболеваниях кишечника, многие из которых привели к судебным решениям на многомиллионные суммы против производителей изотретиноина. [85]

Общество и культура [ править ]

Бренды [ править ]

По состоянию на 2017 год изотретиноин продавался под многими торговыми марками по всему миру: A-Cnotren, Absorica, Accuran, Accutane, Accutin, Acne Free, Acnecutan, Acnegen, Acnemin, Acneone, Acneral, Acnestar, Acnetane, Acnetin A, Acnetrait, Acnetrex, Acnogen, Акнотин, Акнотрен, Акретин, Actaven, Acugen, Acutret, Acutrex, Ai Si Jie, Aisoskin, Aknal, Aknefug Iso, Aknenormin, Aknesil, Aknetrent, Amnesteem, Atlacne, Atretin, Axotret, Casius, Ciscutan, Claravis, Contracne, Curacne , Curakne, Curatane, Cuticilin, Decutan, Dercutane, Effederm, Epuris, Eudyna, Farmacne, Flexresan, Flitrion, I-Ret, Inerta, Inflader, Inotrin, Isac, Isdiben, Isoacne, Isobest, Isocural, Isoderm, Isoface, , Isolve, Isoprotil, Isoriac, Isosupra, Isosupra Lidose, Isotane, Isotina, Isotinon, Isotren, Isotret, Isotretinoin, Isotretinoina, Isotretinoína, Isotretinoine,Isotretinoïne, Isotrétinoïne, Isotretinoinum, Isotrex, Isotrin, Isotroin, Izotek, Izotziaja, Lisacne, Locatret, Mayesta, Myorisan, Neotrex, Netlook, Nimegen, Noitron, Норосептан, Novacne, Oralnerat, Polarnerat, Oranerat, Oralnerat, Ретакнил, Ретин А, Роаккутан, Роаккутан, Роакнетан, Роакта, Роакутан, Рокне, Рокта, Сотрет, Стифотрекс, Тай Эр Си, Тевейзи, Третин, Третинак, Третинекс, Третива, Туфакн, Зенатан, Зоретанокутан и Зонатан.Tretinex, Tretiva, Tufacne, Zenatane, Zerocutan, Zonatian ME и Zoretanin.Tretinex, Tretiva, Tufacne, Zenatane, Zerocutan, Zonatian ME и Zoretanin.[1]

По состоянию на 2017 год он продавался как комбинированный препарат для местного применения с эритромицином под торговыми марками Isotrex Eritromicina, Isotrexin и Munderm. [1]

Исследование [ править ]

Хотя чрезмерный рост костей был признан возможным побочным эффектом, обзор 2006 года нашел мало доказательств этого. [86]

См. Также [ править ]

  • Ретиноид
  • Этретинат
  • Синдром гипервитаминоза А

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c «Международные бренды изотретиноина» . Drugs.com . Дата обращения 1 июня 2017 .
  2. ^ Fischer J, Ganellin CR (2006). Открытие лекарств на основе аналогов . Джон Вили и сыновья. п. 476. ISBN. 978-3-527-60749-5.
  3. ^ "Изотретиноин (оральный путь) Описание и торговые марки - клиника Мэйо" .
  4. ↑ Merritt B, Burkhart CN, Morrell DS (июнь 2009 г.). «Использование изотретиноина при вульгарных угрях». Педиатрические анналы . 38 (6): 311–20. DOI : 10.3928 / 00904481-20090512-01 . PMID 19588674 . 
  5. ^ a b Layton A (май 2009 г.). «Применение изотретиноина при акне» . Дермато-эндокринология . 1 (3): 162–9. DOI : 10,4161 / derm.1.3.9364 . PMC 2835909 . PMID 20436884 .  
  6. ^ a b c «Мягкие капсулы Роаккутана 20 мг - Краткое описание характеристик продукта» . Сборник электронных лекарств Великобритании. 1 июля 2015 г.
  7. ^ a b c Этикетка США (PDF) (Отчет). FDA. 22 октября 2010 г. [январь 2010 г.] . Дата обращения 1 июня 2017 . Обновления см. На странице индекса FDA для NDA 018662.
  8. ^ Strauss JS, Krowchuk DP, Leyden JJ, Lucky AW, Shalita AR, Siegfried EC, Thiboutot DM, Van Voorhees AS, Beutner KA, Sieck CK, Bhushan R (апрель 2007 г.). «Рекомендации по лечению вульгарных угрей». Журнал Американской академии дерматологии . 56 (4): 651–63. DOI : 10.1016 / j.jaad.2006.08.048 . PMID 17276540 . 
  9. ^ a b c d «Изотретиноин (оральные формы): научные выводы CMDH - Научные выводы и основания для изменения условий разрешения на продажу» (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам . Август 2017 . Дата обращения 17 мая 2019 .
  10. ^ а б Класко РК, редактор. Система Drugdex, т. 128. Гринвуд-Виллидж (Колорадо): Thomson Micromedex; 2006. [ необходима страница ]
  11. ^ Georgala S, Katoulis AC, Georgala C, Bozi E, Mortakis A (июнь 2004). «Пероральный изотретиноин в лечении упорных остроконечных кондилом шейки матки: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование» . Инфекции, передающиеся половым путем . 80 (3): 216–8. DOI : 10.1136 / sti.2003.006841 . PMC 1744851 . PMID 15170007 .  
  12. ^ Сегал В.Н., Шривастава Г., Сардана К. (июнь 2006 г.). «Изотретиноин - неутвержденные показания / применение и дозировка: рекомендация врача». Международный журнал дерматологии . 45 (6): 772–7. DOI : 10.1111 / j.1365-4632.2006.02830.x . PMID 16796650 . S2CID 10994239 .  
  13. ^ Б Ch JS, Корен G, Nulman I (март 2013). «Беременность и изотретиноиновая терапия» . Журнал Канадской медицинской ассоциации . 185 (5): 411–3. DOI : 10,1503 / cmaj.120729 . PMC 3602257 . PMID 23296582 .  
  14. ^ Объединенный формулярный комитет. Британский национальный формуляр (47-е изд.). Лондон: Британская медицинская ассоциация и Королевское фармацевтическое общество Великобритании. ISBN 978-0-85369-584-4.[ требуется страница ]
  15. ^ «Свежий призыв к терапевтам прописать роаккутан» . Австралийский доктор . 19 июня 2012 г.
  16. ^ В частности, врачи, являющиеся научными сотрудниками Австралазийского колледжа дерматологов (FACD); ср. Отделение фармацевтических услуг, Руководство по законодательству о ядах и терапевтических товарах для практикующих врачей и стоматологов , Сидней: Департамент здравоохранения штата Новый Южный Уэльс; 2006. [ необходима страница ]
  17. ^ Джеймс М (июнь 1996). «Изотретиноин от сильных угрей». Ланцет . 347 (9017): 1749–50. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (96) 90814-4 . PMID 8656912 . S2CID 28756302 .  
  18. ^ «Акне, изотретиноин и депрессия» . MEDSAFE (Министерство здравоохранения Новой Зеландии). Июнь 2013 г. [июнь 2005 г.] . Проверено 7 февраля 2014 .
  19. ^ Thiboutot, DM; Кокерелл, CJ (1 августа 2006 г.). «iPLEDGE: Отчет с первых линий дерматологической практики». Журнал этики AMA . 8 (8): 524–528. DOI : 10.1001 / virtualmentor.2006.8.8.pfor1-0608 . ISSN 1937-7010 . PMID 23234692 .  
  20. ^ Darves, Бонни (9 марта 2006). «Дерматологи разочарованы проблемной программой iPledge» . Medscape .
  21. ^ «iPledge (О iPledge)» .
  22. ^ «Информация о капсулах изотретиноина (продается как Аккутан)» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). 2018-11-03.
  23. ^ a b c «Изотретиноин 20 мг капсулы - - (eMC)» . www.medicines.org.uk . Проверено 27 декабря 2017 .
  24. ^ "Изотретиноин 20 мг капсулы - - (eMC)" . www.medicines.org.uk . Проверено 10 января 2018 .
  25. ^ Дэвид М, Ходак Э, Лоу, Нью-Джерси (1988). «Побочные эффекты ретиноидов». Медицинская токсикология и неблагоприятный опыт приема лекарств . 3 (4): 273–88. DOI : 10.1007 / bf03259940 . PMID 3054426 . S2CID 12432684 .  
  26. ^ DiGiovanna JJ (ноябрь 2001). «Действие изотретиноина на кости». Журнал Американской академии дерматологии . 45 (5): С176-82. DOI : 10.1067 / mjd.2001.113721 . PMID 11606950 . 
  27. ^ Эллис , CN, Мэдисон KC, Pennes DR, Martel Вт, Воорис JJ (1984). «Изотретиноиновая терапия связана с ранними рентгенологическими изменениями скелета». Журнал Американской академии дерматологии . 10 (6): 1024–9. DOI : 10.1016 / S0190-9622 (84) 80329-1 . PMID 6588057 . 
  28. ^ «Риски изотретиноина в лечении акне: страница 3 из 4» . Октябрь 2014 г.
  29. ↑ a b Moy A, McNamara NA, Lin MC (сентябрь 2015 г.). «Эффекты изотретиноина на мейбомиевых железах» . Оптометрия и зрение . 92 (9): 925–30. DOI : 10.1097 / OPX.0000000000000656 . PMID 26154692 . S2CID 205905994 .  
  30. ^ a b Lambert RW, Smith RE (март 1989 г.). «Влияние 13-цис-ретиноевой кислоты на мейбомиевую железу хомяка» . Журнал следственной дерматологии . 92 (3): 321–5. DOI : 10.1111 / 1523-1747.ep12277122 . PMID 2918239 . 
  31. ^ Fraunfelder FT, Fraunfelder FW, Эдвардс R (сентябрь 2001). «Побочные эффекты со стороны глаз, возможно, связанные с использованием изотретиноина». Американский журнал офтальмологии . 132 (3): 299–305. DOI : 10.1016 / S0002-9394 (01) 01024-8 . PMID 11530040 . 
  32. ^ a b c d e f g h Brelsford M, Beute TC (сентябрь 2008 г.). «Предотвращение и управление побочными эффектами изотретиноина» . Семинары по кожной медицине и хирургии . 27 (3): 197–206. DOI : 10.1016 / j.sder.2008.07.002 . PMID 18786498 . 
  33. ^ Scheinfeld N, S Бангалора (май 2006). «Отек лица, вызванный использованием изотретиноина: случай и обзор побочных эффектов изотретиноина». Журнал лекарственных средств в дерматологии . 5 (5): 467–8. PMID 16703787 . 
  34. ^ a b «Обновленные меры по предотвращению беременности при использовании ретиноидов» . Европейское агентство по лекарственным средствам . 21 июня 2018.
  35. ^ Roche Products Pty Ltd. Роаккутан (одобренная в Австралии информация о продукте). Ди Уай (Новый Южный Уэльс): «Рош»; 2005. [ необходима страница ]
  36. ^ Лейден JJ, Del Rosso JQ, Baum EW (февраль 2014). «Использование изотретиноина в лечении вульгарных угрей: клинические аспекты и будущие направления» . Журнал клинической и эстетической дерматологии . 7 (2 доп.): S3 – S21. PMC 3970835 . PMID 24688620 .  
  37. ^ BNF, издание 57 [ необходима страница ]
  38. ^ Б с д е е г ч я J к л м Бремнер JD, Ширер КД, Маккэффери PJ (январь 2012). «Ретиноевая кислота и аффективные расстройства: доказательства связи» . Журнал клинической психиатрии (систематический обзор). 73 (1): 37–50. DOI : 10.4088 / JCP.10r05993 . PMC 3276716 . PMID 21903028 .  
  39. ^ a b c Kontaxakis VP, Skourides D, Ferentinos P, Havaki-Kontaxaki BJ, Papadimitriou GN (январь 2009 г.). «Изотретиноин и психопатология: обзор» . Анналы общей психиатрии . 8 : 2. DOI : 10.1186 / 1744-859X-8-2 . PMC 2637283 . PMID 19154613 .  
  40. ^ a b c d Боровая А, Олисова О., Ружицкая Т., Сарды М. (сентябрь 2013 г.). «Изотретиноиновая терапия вылечивает угри или вызывает депрессию?». Международный журнал дерматологии . 52 (9): 1040–52. DOI : 10.1111 / ijd.12169 . PMID 23962262 . S2CID 26521263 .  
  41. ^ а б «Интерактивный профиль анализа наркотиков - Изотретиноин» . mhra.gov.uk . Агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения. 31 марта 2017.
  42. ^ a b Гудфилд М.Дж., Кокс Н.Х., Баузер А., Макмиллан Дж.С., Миллард Л.Г., Симпсон Н.Б., Ормерод А.Д. (июнь 2010 г.). «Рекомендации по безопасному введению и продолжению использования изотретиноина при акне в Великобритании, 2010 г.» . Британский журнал дерматологии . 162 (6): 1172–9. DOI : 10.1111 / j.1365-2133.2010.09836.x . PMID 21250961 . 
  43. ^ a b Ludot M, Mouchabac S, Ferreri F (июнь 2015 г.). «Взаимосвязь между лечением изотретиноином и психическими расстройствами: депрессия, биполярное расстройство, тревога, психоз и суицидальные риски» . Всемирный журнал психиатрии . 5 (2): 222–7. DOI : 10,5498 / wjp.v5.i2.222 . PMC 4473493 . PMID 26110123 .  
  44. ^ Wysowski Д.К., Питтс М, Beitz J (октябрь 2001). «Анализ сообщений о депрессии и суициде у пациентов, получавших изотретиноин» . Журнал Американской академии дерматологии . 45 (4): 515–9. DOI : 10.1067 / mjd.2001.117730 . PMID 11568740 . 
  45. ^ a b Роу С., Спелман Л., Озиемски М., Райан А., Манохаран С., Уилсон П., Добни М., Скотт Дж. (май 2014 г.). «Изотретиноин и психическое здоровье у подростков: австралийский консенсус». Австралазийский журнал дерматологии (обзор). 55 (2): 162–7. DOI : 10.1111 / ajd.12117 . PMID 24283385 . S2CID 29178483 .  
  46. ^ https://www.hindawi.com/journals/ecam/2017/7605893/
  47. ^ https://www.holdenacupuncture.com/liver-qi-stagnation/
  48. ^ Palha JA, Goodman AB (июнь 2006). «Гормоны щитовидной железы и ретиноиды: возможная связь между генами и окружающей средой при шизофрении» (PDF) . Обзоры исследований мозга . 51 (1): 61–71. DOI : 10.1016 / j.brainresrev.2005.10.001 . hdl : 1822/3943 . PMID 16325258 . S2CID 30773986 .   
  49. ^ a b c d Goodman AB (март 1994 г.). «Нарушение регуляции ретиноидов как причина шизофрении». Американский журнал психиатрии . 151 (3): 452–3. DOI : 10,1176 / ajp.151.3.452b . PMID 8109664 . 
  50. ↑ Goodman AB (май 1996 г.). «Врожденные аномалии у родственников пробандов-шизофреников могут указывать на патологию ретиноидов». Исследование шизофрении . 19 (2–3): 163–70. DOI : 10.1016 / 0920-9964 (96) 88523-9 . PMID 8789914 . S2CID 12089905 .  
  51. Перейти ↑ Goodman AB (июль 2005 г.). «Результаты микроматрицы предполагают изменение транспорта и снижение синтеза ретиноевой кислоты при шизофрении» . Молекулярная психиатрия . 10 (7): 620–1. DOI : 10.1038 / sj.mp.4001668 . PMID 15838536 . 
  52. ^ Самед Т.А., Krezel W, Шамбон P, Borrelli E (декабрь 1997). «Регулирование дофаминергических путей ретиноидами: активация промотора рецептора D2 членами семейства рецепторов ретиноевой кислоты-ретиноидов X» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (26): 14349–54. Bibcode : 1997PNAS ... 9414349S . DOI : 10.1073 / pnas.94.26.14349 . PMC 24972 . PMID 9405615 .  
  53. Перейти ↑ Crockett SD, Porter CQ, Martin CF, Sandler RS, Kappelman MD (сентябрь 2010 г.). «Использование изотретиноина и риск воспалительного заболевания кишечника: исследование случай-контроль» . Американский журнал гастроэнтерологии . 105 (9): 1986–93. DOI : 10.1038 / ajg.2010.124 . PMC 3073620 . PMID 20354506 .  
  54. ^ Левенштейна EB, Левенштейн EJ (2011). «Системная терапия изотретиноином и тень, брошенная на забитого героя дерматологии». Клиники дерматологии . 29 (6): 652–61. DOI : 10.1016 / j.clindermatol.2011.08.026 . PMID 22014987 . 
  55. ^ «Обновление безопасности лекарств - Последние рекомендации для потребителей лекарств - октябрь 2017 г.» (PDF) . Агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения . 3 октября 2017 . Дата обращения 17 мая 2019 .
  56. ^ «Комитет по оценке рисков фармаконадзора (PRAC) - Протокол заседания 3–6 июля 2017 г.» (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам. 1 сентября 2017. с. 44 . Дата обращения 17 мая 2019 .
  57. ^ Кремер I, Gaton DD, David M, Gaton E, Шапиро A (1994). «Токсическое действие системных ретиноидов на мейбомиевые железы». Офтальмологические исследования . 26 (2): 124–8. DOI : 10.1159 / 000267402 . PMID 8196934 . 
  58. ^ Гриффин Ю.Н., Pinali Д, Олдс К, Л Н, Апплети л, Доан л, Лейн МА (ноябрь 2010 г.). «13-цис-ретиноевая кислота снижает количество клеток гипоталамуса in vitro». Неврологические исследования . 68 (3): 185–90. DOI : 10.1016 / j.neures.2010.08.003 . PMID 20708044 . S2CID 207152111 .  
  59. ^ Крандалл Дж, Сакаи Y, Чжан J, Koul О, Mineur Y, Crusio Мы, Маккэффери Р (апрель 2004 г.). «13-цис-ретиноевая кислота подавляет деление клеток гиппокампа и гиппокампально-зависимое обучение мышей» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (14): 5111–6. Bibcode : 2004PNAS..101.5111C . DOI : 10.1073 / pnas.0306336101 . JSTOR 3371827 . PMC 387382 . PMID 15051884 .   
  60. ↑ Sakai Y, Crandall JE, Brodsky J, McCaffery P (июнь 2004 г.). «13-цис-ретиноевая кислота (аккутан) подавляет выживаемость клеток гиппокампа у мышей». Летопись Нью-Йоркской академии наук . 1021 (1): 436–40. Bibcode : 2004NYASA1021..436S . DOI : 10.1196 / annals.1308.059 . PMID 15251924 . 
  61. ^ Нельсон AM, Цун Z, Гиллилэнд KL, Thiboutot DM (сентябрь 2011). «TRAIL способствует апоптотическому эффекту 13-цис-ретиноевой кислоты в клетках сальных желез человека» . Британский журнал дерматологии . 165 (3): 526–33. DOI : 10.1111 / j.1365-2133.2011.10392.x . PMC 3166444 . PMID 21564055 .  
  62. ^ Нельсон AM, Гиллилэнд KL, Цун Z, Thiboutot DM (октябрь 2006). «13-цис-ретиноевая кислота индуцирует апоптоз и остановку клеточного цикла в себоцитах SEB-1 человека» . Журнал следственной дерматологии . 126 (10): 2178–89. DOI : 10.1038 / sj.jid.5700289 . PMID 16575387 . 
  63. ^ Вахтер K (2009). «Механизм действия изотретиноина изучен». Новости кожи и аллергии . 40 (11): 32. DOI : 10.1016 / S0037-6337 (09) 70553-4 .
  64. ^ Механизм действия изотретиноина выяснен. Архивировано 4 апреля 2010 г. в Wayback Machine . Medconnect (28 августа 2009 г.). Проверено 13 ноября 2010.
  65. ^ Нельсон AM, Чжао W, Гиллилэнд KL, Zaenglein AL, Liu W, Thiboutot DM (апрель 2008). «Липокалин, связанный с желатиназой нейтрофилов, опосредует индуцированный 13-цис-ретиноевой кислотой апоптоз клеток сальных желез человека» . Журнал клинических исследований . 118 (4): 1468–78. DOI : 10.1172 / JCI33869 . PMC 2262030 . PMID 18317594 .  
  66. ^ a b Пек Г.Л., Олсен Т.Г., Йодер Ф.В., Штраус Дж.С., Даунинг Д.Т., Пандия М., Буткус Д., Арно-Баттандье Дж. (февраль 1979 г.). «Длительные ремиссии кистозных и конглобатных угрей с 13-цис-ретиноевой кислотой». Медицинский журнал Новой Англии . 300 (7): 329–33. DOI : 10.1056 / NEJM197902153000701 . PMID 153472 . 
  67. ^ Шалиту A (2001). «Неотъемлемая роль местных и пероральных ретиноидов в раннем лечении угрей». Журнал Европейской академии дерматологии и венерологии . 15 : 43–9. DOI : 10,1046 / j.0926-9959.2001.00012.x . PMID 11843233 . 
  68. ^ [ ненадежный медицинский источник? ] Фаррелл Л. Н., Штраус Дж. С., Страньери А. М. (декабрь 1980 г.). «Лечение тяжелых кистозных угрей 13-цис-ретиноевой кислотой. Оценка выработки кожного сала и клинического ответа в испытании с применением нескольких доз». Журнал Американской академии дерматологии . 3 (6): 602–11. DOI : 10.1016 / S0190-9622 (80) 80074-0 . PMID 6451637 . 
  69. ^ [ ненадежный медицинский источник? ] Джонс Х, Блан Д., Канлифф У. Дж. (Ноябрь 1980 г.). «13-цис-ретиноевая кислота и прыщи». Ланцет . 2 (8203): 1048–9. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (80) 92273-4 . PMID 6107678 . S2CID 40877032 .  
  70. ^ Пендин F, Flexor M, Delhommeau F, Buet D, Ланотта M, Сегали-Bendirdjian E (июнь 2001). «Ретиноиды подавляют теломеразу и длину теломер в пути, отличном от дифференцировки лейкозных клеток» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (12): 6662–7. Bibcode : 2001PNAS ... 98.6662P . DOI : 10.1073 / pnas.111464998 . JSTOR 3055868 . PMC 34517 . PMID 11371621 .   
  71. ^ Φαχαντίδης, Παναγιώτης Ε. (2007).Επίδραση της ισοτρετινοϊνης και των αναστολέων της 5α-αναγωγάσης στις μεταλλοπρωτεάσες τουσεεεετετικο σου συνεετικο σιμο σι[ Влияние изотретиноина и ингибиторов 5-α-редуктазы на металлопротеазы соединительной ткани у пациентов с предками ] (на греческом). Университет Аристотеля в Салониках .[ ненадежный медицинский источник? ]
  72. ^ Toyoda M, Накамура M, Макино T, Kagoura M, Morohashi M (июнь 2002). «Сальные железы у больных акне экспрессируют высокие уровни нейтральной эндопептидазы». Экспериментальная дерматология . 11 (3): 241–7. DOI : 10.1034 / j.1600-0625.2002.110307.x . PMID 12102663 . S2CID 23468315 .  
  73. ^ Wysowski DK, Сварц L (май 2005). «Связь между головной болью и депрессией у пользователей изотретиноина». Архив дерматологии . 141 (5): 640–1. DOI : 10.1001 / archderm.141.5.640 . PMID 15897395 . 
  74. ^ Magin P, пруд D, Smith W (февраль 2005). «Изотретиноин, депрессия и самоубийство: обзор доказательств» . Британский журнал общей практики . 55 (511): 134–8. PMC 1463189 . PMID 15720936 .  
  75. ↑ Ng CH, Schweitzer I (февраль 2003 г.). «Связь между депрессией и использованием изотретиноина при акне». Австралийский и новозеландский журнал психиатрии . 37 (1): 78–84. DOI : 10.1046 / j.1440-1614.2003.01111.x . PMID 12534661 . S2CID 8475675 .  
  76. ^ a b c d e «Информация FDA, побочные эффекты и способы использования / Аккутан (изотретиноин)» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) . Проверено 20 января 2014 года .
  77. ^ «Информация FDA, побочные эффекты и использование / Аккутан (изотретиноин): Таблица 2 Фармакокинетические параметры среднего изотретиноина (% CV), N = 74 » . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) . Проверено 20 января 2014 года .
  78. ^ «Информация FDA, побочные эффекты и использование / Аккутан (изотретиноин): Взаимодействие с лекарствами » . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) . Проверено 20 января 2014 года .
  79. ^ Gina Kolata для New York Times. 22 апреля 1988 г. лекарство от прыщей, пострадавшее при родах
  80. ^ CDC. 21 января 2000 г. Беременности, подверженные воздействию Accutane® - Калифорния, 1999 MMWR Weekly 49 (02); 28-31
  81. ↑ Шари Роан (7 ноября 2009 г.). «Новое исследование может нанести последний удар по препарату Аккутан от прыщей» . LA Times .
  82. ^ «Рош прекращает производство и планирует удалить аккутан в США» (пресс-релиз). Genentech . 2009-06-29. Архивировано из оригинала на 2009-11-08 . Проверено 12 ноября 2010 .
  83. ^ Фили J (2011-03-11). «Лекарство от угрей Roche Accutane вызвало трагедию для актера, - говорит Брайан Деннехи» . Блумберг .
  84. Перейти ↑ Silverman E (2011-11-04). "Это занавески на иске Аккутана" . Фармалот . UBM Canon.
  85. ^ Voreacos D (30 мая 2007). «Рош признан виновным в первом из 400 исков из-за аккутана» . Вашингтон Пост . Bloomberg News . Проверено 30 апреля 2012 года .
  86. ^ Halverstam CP, Zeichner J, Lebwohl M (2006). «Отсутствие значительных изменений скелета после длительной терапии низкими дозами ретиноидов: клинический случай и обзор литературы». Журнал кожной медицины и хирургии . 10 (6): 291–9. DOI : 10.2310 / 7750.2006.00065 . PMID 17241599 . S2CID 36785828 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Drugs.com Информация об изотретиноине
  • DermNet процедуры / изотретиноин