Протеин тирозин фосфатаза, тип рецептора, С также известный как PTPRC представляет собой фермент , который, в организме человека, кодируется PTPRC гена . [5] PTPRC также известен как антиген CD45 (CD означает кластер дифференцировки ), который первоначально назывался общим антигеном лейкоцитов ( LCA ). [6]
Содержание
1 Функция
2 изоформы
3 взаимодействия
4 Клиническое значение
5 Использование в качестве конгенного маркера
6 Ссылки
7 Библиография
8 Внешние ссылки
Функция [ править ]
Белковый продукт этого гена, наиболее известный как CD45, является членом семейства протеинтирозинфосфатаз (PTP). PTP - это сигнальные молекулы, которые регулируют множество клеточных процессов, включая рост, дифференцировку, митотический цикл и онкогенную трансформацию. CD45 содержит внеклеточный домен, один трансмембранный сегмент и два тандемных внутрицитоплазматических каталитических домена и, таким образом, принадлежит к семейству PTP рецепторного типа. [ необходима цитата ]
CD45 представляет собой трансмембранный белок типа I, который присутствует в различных изоформах на всех дифференцированных гемопоэтических клетках (кроме эритроцитов и плазматических клеток ). [7] Было показано, что CD45 является важным регулятором передачи сигналов Т- и В-клеточного антигенного рецептора. Он функционирует либо посредством прямого взаимодействия с компонентами комплексов рецептора антигена через его внеклеточный домен (форма костимуляции ), либо путем активации различных киназ семейства Src, необходимых для передачи сигналов рецептора антигена через его цитоплазматический домен. CD45 также подавляет киназы JAK и, таким образом, действует как негативный регулятор цитокинов.рецепторная сигнализация. [ необходима цитата ]
Сообщалось о множестве альтернативно сплайсированных вариантов транскриптов этого гена, которые кодируют различные изоформы. [6] Антитела против различных изоформ CD45 используются в рутинной иммуногистохимии для дифференциации типов иммунных клеток, а также для различения гистологических срезов лимфом и карцином. [8]
Изоформы [ править ]
Семейство белков CD45 состоит из множества членов, которые являются продуктами одного сложного гена. Этот ген содержит 34 экзона , производящих массивный белок с необычно большими внеклеточными и цитоплазматическими доменами. Экзоны 4, 5 и 6 (соответствующие областям белка A, B и C) альтернативно сплайсируются для получения до восьми различных белковых продуктов, содержащих комбинации из нуля, одного, двух или всех трех экзонов. [9]
Большой внеклеточный домен CD45 сильно гликозилирован, и эти восемь изоформ допускают широкие вариации в структуре его боковых цепей. Изоформы влияют на N-концевую область белка, которая линейно выходит из клетки и несет О-связанные гликановые цепи. [ необходима цитата ]
Изоформы CD45 демонстрируют специфическую экспрессию в отношении клеточного типа и стадии дифференцировки, паттерн, который довольно хорошо сохраняется у млекопитающих. [10] Эти изоформы часто используются в качестве маркеров, которые идентифицируют и различают разные типы иммунных клеток.
Наивные Т-лимфоциты обычно положительны по CD45RA, который включает только область белка А. Активированные Т-лимфоциты и Т-лимфоциты памяти экспрессируют CD45RO, самую короткую изоформу CD45, в которой отсутствуют все три области А, В и С. Эта кратчайшая изоформа способствует активации Т-клеток. [ необходима цитата ]
CD45R (также известный как CD45RABC) содержит все три возможных экзона. Это самый длинный белок, который при выделении из Т-клеток мигрирует на уровне 200 кДа. В-клетки также экспрессируют CD45R с более тяжелым гликозилированием, в результате чего молекулярная масса достигает 220 кДа, отсюда и название B220 (изоформа В-клеток 220 кДа). Экспрессия B220 не ограничивается В-клетками, а также может экспрессироваться на активированных Т-клетках, на подмножестве дендритных клеток и на других антигенпрезентирующих клетках. [ необходима цитата ]
Взаимодействия [ править ]
Было показано, что PTPRC взаимодействует с:
ГАНАБ , [11] [12] [13]
Линь , [14]
Lck , [15] [16] и
SKAP1 . [17]
Недавно было показано, что CD45 взаимодействует с белком UL11 HCMV . Это взаимодействие приводит к функциональному параличу Т-клеток . [18] Кроме того, было показано, что CD45 является мишенью для белка E3 / 49K аденовируса 19a вида D для ингибирования активации NK- и Т-клеток. [19]
Клиническое значение [ править ]
CD45 представляет собой белок пан-лейкоцитов с активностью тирозинфосфатазы, участвующий в регуляции передачи сигнала при кроветворении. CD45 не колокализуется с липидными рафтами на нетрансформированных гемопоэтических клетках мыши и человека, но расположение CD45 внутри липидных рафтов модифицируется во время их онкогенной трансформации в острый миелоидный лейкоз . CD45 колокализуется с липидными рафтами на клетках AML, что способствует повышению интенсивности сигнала GM-CSF, участвующего в пролиферации лейкозных клеток. [ необходима цитата ]
Использовать в качестве подходящего маркера [ править ]
У мышей есть два идентифицируемых аллеля CD45: CD45.1 (исторически Ly5.1) и CD45.2 (исторически Ly5.2). [20] Считается, что эти два типа CD45 функционально идентичны. Как таковые, они обычно используются в научных исследованиях для идентификации клеток. Например, лейкоциты могут быть перенесены от мыши-донора CD45.1 в мышь-хозяин CD45.2 и впоследствии могут быть идентифицированы благодаря экспрессии ими CD45.1. Этот метод также обычно используется при создании химер. Альтернативной системой является использование аллелей CD90 (Thy1), причем система CD90.1 / CD90.2 используется таким же образом, как и система CD45.1 / CD45.2. [ необходима цитата ]
В 2016 году на фоне C57Bl / 6 была создана новая мышь с нокаутом, которая стала идеальным конгенным штаммом. [21] Эта мышь, названная мышью CD45.1STEM, отличается от штамма C57Bl / 6 одной парой оснований, приводящей к единственной замене аминокислоты, которая придает различие в реактивности анти-CD45.1 и анти-CD45. 2 антитела. Этот штамм был разработан для конкурентных анализов трансплантации костного мозга и продемонстрировал полную эквивалентность, в отличие от предыдущего стандарта, мыши "SJL", более официально известной как Pep Boy. [22]
Ссылки [ править ]
^ a b c ENSG00000262418 GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000081237, ENSG00000262418 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000026395 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Каплан Р., Морс Б., Хюбнер К., Кроче С., Хоук Р., Равера М. и др. (Сентябрь 1990 г.). «Клонирование трех тирозинфосфатаз человека обнаруживает мультигенное семейство рецептор-связанных протеин-тирозинфосфатаз, экспрессируемых в головном мозге» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 87 (18): 7000–4. Bibcode : 1990PNAS ... 87.7000K . DOI : 10.1073 / pnas.87.18.7000 . PMC 54670 . PMID 2169617 .
^ a b «Ген Entrez: протеинтирозинфосфатаза PTPRC, тип рецептора, C» .
↑ Holmes N (февраль 2006 г.). «CD45: еще не все кристально ясно» . Иммунология . 117 (2): 145–55. DOI : 10.1111 / j.1365-2567.2005.02265.x . PMC 1782222 . PMID 16423050 .
Перейти ↑ Leong AS, Cooper K, Leong FJ (2003). Руководство по диагностической цитологии (2-е изд.). Гринвич Медикал Медиа, Лтд., Стр. 121–124. ISBN 1-84110-100-1.
^ "Мини-обзор: характеристика CD45 и изоформы" . Bio-Rad Laboratories, Inc.
^ Арендт CW, Остергаард HL (май 1997). «Идентификация CD45-ассоциированных белков 116 и 80 кДа как альфа- и бета-субъединиц альфа-глюкозидазы II» . Журнал биологической химии . 272 (20): 13117–25. DOI : 10.1074 / jbc.272.20.13117 . PMID 9148925 .
^ Baldwin Т.А., Gogela-Spehar M, Остергаард HL (октябрь 2000). «Специфические изоформы резидентного протеина глюкозидазы II эндоплазматического ретикулума связываются с протеин-тирозинфосфатазой CD45 посредством лектин-подобного взаимодействия» . Журнал биологической химии . 275 (41): 32071–6. DOI : 10.1074 / jbc.M003088200 . PMID 10921916 .
^ Baldwin TA, Остергаард HL (октябрь 2001). «Изменения, регулируемые развитием в ассоциации глюкозидазы II с протеинтирозинфосфатазой CD45 и содержанием углеводов в ней» . Журнал иммунологии . 167 (7): 3829–35. DOI : 10.4049 / jimmunol.167.7.3829 . PMID 11564800 .
^ Коричневый VK, Глазеет EW, Буркхардт А.Л., Rowley РБ, Болен JB, Justement LB (июнь 1994). «Множественные компоненты комплекса рецепторов антигена В-клеток связываются с протеинтирозинфосфатазой CD45». Журнал биологической химии . 269 (25): 17238–44. PMID 7516335 .
^ Koretzky Г.А., Kohmetscher М, Росс S (апрель 1993). «Для активности CD45-ассоциированной киназы требуется lck, но не экспрессия Т-клеточного рецептора в линии Т-клеток Jurkat». Журнал биологической химии . 268 (12): 8958–64. PMID 8473339 .
^ Нг DH, Вт JD, Aebersold Р, Р Джонсон (январь 1996). «Демонстрация прямого взаимодействия между p56lck и цитоплазматическим доменом CD45 in vitro» . Журнал биологической химии . 271 (3): 1295–300. DOI : 10.1074 / jbc.271.3.1295 . PMID 8576115 .
↑ Wu L, Fu J, Shen SH (апрель 2002 г.). «SKAP55 в сочетании с CD45 положительно регулирует транскрипцию гена, опосредованную Т-клеточным рецептором» . Молекулярная и клеточная биология . 22 (8): 2673–86. DOI : 10.1128 / mcb.22.8.2673-2686.2002 . PMC 133720 . PMID 11909961 .
^ Габаев I, Стейнбрюк Л., Покойски С., Пич А., Стэнтон Р.Дж., Швинцер Р. и др. (Декабрь 2011 г.). «Белок UL11 цитомегаловируса человека взаимодействует с рецептором тирозинфосфатазы CD45, что приводит к функциональному параличу Т-клеток» . PLoS Патогены . 7 (12): e1002432. DOI : 10.1371 / journal.ppat.1002432 . PMC 3234252 . PMID 22174689 .
^ Виндхейм М, Сауткомб Дж. Х., Креммер Е., Чаплин Л., Урлауб Д., Фальк С. С., Клаус М., Михм Дж., Брейтуэйт М., Деннехи К., Ренц Х., Сестер М., Ватцл С., Бургерт Х. Г. Уникальный секретируемый белок аденовируса E3 связывается с общим антигеном лейкоцитов CD45 и модулирует функции лейкоцитов. Proc Natl Acad Sci US A. 10 декабря 2013 г .; 110 (50): E4884-93.
^ Mobraaten LE (1994). "JAX NOTES: Номенклатура гена Ly5, C57BL / 6J и SJL / J - История изменений" . Лаборатория Джексона. Архивировано из оригинала на 2015-01-08 . Проверено 8 января 2015 .
^ Мерсье, Франсуа Э .; Сайкс, Дэвид Б .; Скадден, Дэвид Т. (14 июня 2016 г.). «Мутация единственного целевого экзона создает истинно конгенированную мышь для конкурентной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: мышь C57BL / 6-CD45.1 (STEM)» . Отчеты о стволовых клетках . 6 (6): 985–992. DOI : 10.1016 / j.stemcr.2016.04.010 . ISSN 2213-6711 . PMC 4911492 . PMID 27185283 .
Чилиан Э.З., Беверли, ПК (2002). «CD45 в памяти и болезни». Archivum Immunologiae Et Therapiae Experimentalis . 50 (2): 85–93. PMID 12022705 .
Исикава Х., Цуяма Н., Абрун С., Лю С., Ли Ф.Дж., Оцуяма К. и др. (Сентябрь 2003 г.). «Интерлейкин-6, CD45 и src-киназы в пролиферации миеломных клеток». Лейкемия и лимфома . 44 (9): 1477–81. DOI : 10.3109 / 10428190309178767 . PMID 14565647 .
Стэнтон Т., Боксалл С., Беннетт А., Калебу П., Ватера С., Уитворт Дж. И др. (Май 2004 г.). «Вариантные аллели CD45: возможно повышенная частота нового полиморфизма CD45 экзона 4 у серопозитивных жителей Уганды». Иммуногенетика . 56 (2): 107–10. DOI : 10.1007 / s00251-004-0668-Z . PMID 15057492 .
Хантингтон Н.Д., Тарлинтон Д.М. (июль 2004 г.). «CD45: прямое и косвенное управление иммунной регуляцией». Письма иммунологии . 94 (3): 167–74. DOI : 10.1016 / j.imlet.2004.05.011 . PMID 15275963 .
Джеймсон Р. (2006). «CD45» . Курс иммунологии для магистрантов . Дэвидсон-колледж . Проверено 24 октября 2011 .
Внешние ссылки [ править ]
Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P08575 (тирозин-протеинфосфатаза C рецепторного типа) в PDBe-KB .
vтеPDB галерея
1ygr : кристаллическая структура тандемного фосфатазного домена RPTP CD45
1ygu : Кристаллическая структура тандемных фосфатазных доменов RPTP CD45 с пептидом pTyr
vтеБелки : кластеры дифференцировки (см. Также список человеческих кластеров дифференциации )
