Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Периферическая толерантность - это вторая ветвь иммунологической толерантности после центральной толерантности . Это происходит на иммунной периферии (после выхода Т- и В-клеток из первичных лимфоидных органов ). Его основная цель - гарантировать, что самореактивные Т- и В-клетки, у которых отсутствует центральная толерантность, не вызывают аутоиммунное заболевание . [1]

Антиген-специфические механизмы периферической толерантности включают прямую инактивацию эффекторных Т-клеток либо клональной делецией, либо преобразованием в регуляторные Т-клетки (Treg), либо индукцией анергии . [2] Treg, которые также образуются во время развития Т-клеток тимуса, дополнительно подавляют эффекторные функции обычных лимфоцитов на периферии. [3] Зависимость того или иного антигена от центральной или периферической толерантности определяется его изобилием в организме. [4] Периферическая толерантность В-клеток изучена гораздо меньше и в значительной степени опосредована зависимостью В-клеток от помощи Т-клеток.

Невежество [ править ]

Антигены, которые обычно присутствуют в небольших количествах, могут игнорироваться иммунной системой без какого-либо дополнительного механизма, поскольку Т-клетки должны быть активированы до их миграции в нелимфоидные ткани. [4] [5] Специализированные механизмы, обеспечивающие игнорирование иммунной системой, разработаны в так называемых иммунопривилегированных органах . [2]

Иммунопривилегированные органы [ править ]

Потенциально самореактивные Т-клетки не активируются в иммунопривилегированных участках, где антигены экспрессируются в не контролируемых областях. Это может происходить, например, в яичках. Анатомические барьеры могут отделять лимфоциты от антигена, примером является центральная нервная система (гематоэнцефалический барьер). Наивные Т-клетки не присутствуют в больших количествах в периферической ткани, но остаются в основном в кровообращении и лимфоидной ткани.

Некоторые антигены имеют слишком низкую концентрацию, чтобы вызвать иммунный ответ - подпороговая стимуляция приведет к апоптозу Т-лимфоцитов.

Эти участки включают переднюю камеру глаза, яички, плаценту и плод, а также центральную нервную систему. Эти области защищены несколькими механизмами: экспрессия Fas-лиганда связывает Fas на лимфоцитах, вызывая апоптоз, противовоспалительные цитокины (включая TGF-бета и интерлейкин 10 ) и гемато-тканевой барьер с плотными контактами между эндотелиальными клетками.

В плаценте индоламин-2,3-диоксигеназа (IDO) расщепляет триптофан, создавая микросреду «триптофановой пустыни», которая препятствует пролиферации лимфоцитов.

Антиген-специфические механизмы [ править ]

Хотя большинство самореактивных клонов Т-клеток удаляются в тимусе за счет механизмов центральной толерантности , аутореактивные Т-клетки с низким сродством постоянно уходят на иммунную периферию. [4] Таким образом, существуют дополнительные механизмы для удаления аутореактивных Т-клеток из репертуара иммунной периферии.

Клональное удаление и преобразование Treg [ править ]

Дендритные клетки (ДК) - основная популяция клеток, ответственная за инициацию адаптивного иммунного ответа. [1] Однако незрелые ДК способны вызывать толерантность как к CD4, так и к CD8. Эти незрелые ДК приобретают антиген из периферических тканей (путем эндоцитоза апоптотических клеток) и представляют его наивным Т-клеткам во вторичных лимфоидных органах . Если Т-клетка распознает антиген, он либо удаляется, либо превращается в Treg. [6] ( BTLA + DC были идентифицированы как специализированная популяция антигенпрезентирующих клеток (APC), ответственная за конверсию Treg. [7]Тем не менее, при созревании (например, во время инфицирования) ДК в значительной степени теряют свои толерогенные способности. [6]

Помимо дендритных клеток, были идентифицированы дополнительные популяции клеток, которые способны индуцировать антиген-специфическую толерантность Т-клеток. В основном это члены стромальных клеток лимфатических узлов (LNSC). LNSC обычно делятся на несколько субпопуляций на основе экспрессии поверхностных маркеров gp38 ( PDPN ) и CD31. [8] Среди них было показано, что только фибробластные ретикулярные клетки и стромальные клетки лимфатических узлов играют роль в периферической толерантности. Обе эти популяции способны индуцировать толерантность Т-лимфоцитов CD8 путем презентации эндогенных антигенов на молекулах MHCI [9] [10] и даже толерантность Т-лимфоцитов CD4 путем презентации комплексов пептид-MHCII, которые они получили от ДК. . [11]

Подавление [ править ]

Другой механизм, который защищает организм от аутоиммунных реакций, - это подавление самореактивных эффекторных Т-клеток с помощью Treg. Tregs могут генерироваться либо в тимусе во время негативной селекции, либо на иммунной периферии с помощью механизмов, описанных выше. Те, которые генерируются в тимусе, называются естественными Treg (nTreg), а те, которые генерируются на периферии, называются индуцированными Treg (iTreg). Независимо от своего происхождения, однажды присутствующие Treg используют несколько различных механизмов для подавления аутоиммунных реакций. К ним относятся истощение IL-2 из окружающей среды и секреция толерогенных цитокинов IL-10 и TGF-β. [3]

Индуцированная анергия [ править ]

Т-клетки могут стать невосприимчивыми к представленным антигенам, если Т-клетка взаимодействует с молекулой МНС на антигенпрезентирующей клетке (сигнал 1) без взаимодействия костимулирующих молекул (сигнал 2). Костимулирующие молекулы активируются цитокинами (сигнал 3) в контексте острого воспаления. Без провоспалительных цитокинов костимулирующие молекулы не будут экспрессироваться на поверхности антигенпрезентирующей клетки, и поэтому возникнет анергия, если существует взаимодействие MHC-TCR между Т-клеткой и APC. [2]

Разделенный допуск [ править ]

Поскольку многие механизмы иммунитета взаимозависимы, нет необходимости их всех допускать. Например, толеризованные Т-клетки не активируют аутореактивные В-клетки. Без этой помощи Т-лимфоцитов CD4 В-клетки не будут активированы. [1]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c Джейнвей, Чарльз (01.01.2001). Иммунобиология Five . Гарленд Паб. ISBN 9780815336426.
  2. ^ a b c Мюллер, Дэниел Л. (2010). «Механизмы поддержания периферической толерантности». Иммунология природы . 11 (1): 21–27. DOI : 10.1038 / ni.1817 . PMID  20016506 .
  3. ^ а б Кретни, Эрика; Каллис, Аксель; Натт, Стивен Л. (2013). «Дифференциация и функция эффекторных регуляторных Т-клеток Foxp3 +». Направления иммунологии . 34 (2): 74–80.DOI : 10.1016 / j.it.2012.11.002 . PMID  23219401 .
  4. ^ a b c Малхотра, Дипали; Линехан, Джонатан Л; Дилипан, Тамотарампиллай; Ли, Ю Чжон; Purtha, Whitney E; Лу, Дженнифер Ви; Нельсон, Райан В; Файф, Брайан Т; Орр, Гарри Т; Андерсон, Марк S; Хогквист, Кристин А; Дженкинс, Марк К (2016). «Толерантность устанавливается в поликлональных CD4 + Т-клетках с помощью различных механизмов, в соответствии с паттернами экспрессии собственного пептида» . Иммунология природы . 17 (2): 187–195. DOI : 10.1038 / ni.3327 . PMC 4718891 . PMID 26726812 .  
  5. ^ Masopust, Дэвид; Шенкель, Джейсон М. (2013). «Интеграция миграции, дифференцировки и функции Т-клеток». Обзоры природы Иммунология . 13 (5): 309–320.DOI : 10.1038 / nri3442 . PMID  23598650 .
  6. ^ a b Steinman, Ralph M .; Хавигер, Дэниел; Нуссенцвейг, Мишель К. (1 апреля 2003 г.). «Толерогенные дендритные клетки» . Ежегодный обзор иммунологии . 21 (1): 685–711. DOI : 10.1146 / annurev.immunol.21.120601.141040 . ISSN 0732-0582 . PMID 12615891 .  
  7. ^ Джонс, Эндрю; Бурк, Джессика; Куем, Линдси; Опеджин, Адели; Тиг, Райан М .; Гросс, Синди; Хавигер, Дэниел (2016). «Иммуномодулирующие функции BTLA и HVEM регулируют индукцию экстратимических регулирующих Т-клеток и толерантность дендритных клеток» . Иммунитет . 45 (5): 1066–1077. DOI : 10.1016 / j.immuni.2016.10.008 . ЧВК  5112132 . PMID  27793593 .
  8. ^ Конинг, Джаспер Дж .; Мебиус, Рейна Э. (2012). «Взаимозависимость стромальных и иммунных клеток для функции лимфатических узлов». Направления иммунологии . 33 (6): 264–270. doi : 10.1016 / j.it.2011.10.006 . PMID  22153930 .
  9. ^ Флетчер, Энн Л .; Лукач-Корнек, Вероника; Рейносо, Эрика Д .; Пиннер, Софи Э .; Бельмар-Пеллетье, Анжелика; Карри, Марк S .; Кольер, Ай-Рис; Бойд, Ричард Л .; Терли, Шеннон Дж. (12 апреля 2010 г.). «Фибробластные ретикулярные клетки лимфатических узлов непосредственно представляют антиген периферической ткани в стационарных и воспалительных условиях» . Журнал экспериментальной медицины . 207 (4): 689–697. DOI : 10,1084 / jem.20092642 . ISSN 0022-1007 . PMC 2856033 . PMID 20308362 .   
  10. ^ Коэн, Джариш Н .; Guidi, Cynthia J .; Тьюолт, Эрик Ф .; Цяо, Хуэй; Рухани, Шерин Дж .; Рудделл, Аланна; Фарр, Эндрю Дж .; Tung, Kenneth S .; Энгельгард, Виктор Х. (12 апреля 2010 г.). «Резидентные лимфатические эндотелиальные клетки в лимфатических узлах опосредуют периферическую толерантность через Aire-независимую прямую презентацию антигена» . Журнал экспериментальной медицины . 207 (4): 681–688. DOI : 10,1084 / jem.20092465 . ISSN 0022-1007 . ЧВК   2856027 . PMID  20308365 .
  11. ^ Дубро, Хуан; Duraes, Fernanda V .; Потин, Ламберт; Капотости, Франческа; Бригхаус, Дейл; Сутер, Тобиас; Лейбунд Гут-Ландманн, Саломе; Гарби, Наталио; Райт, Уолтер (2014-06-02). «Стромальные клетки лимфатических узлов приобретают комплексы пептид-MHCII из дендритных клеток и индуцируют антиген-специфическую толерантность к CD4 + Т-клеткам» . Журнал экспериментальной медицины . 211 (6): 1153–1166. DOI : 10,1084 / jem.20132000 . ISSN 0022-1007 . PMC 4042642 . PMID 24842370 .