Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
PHGDH
Белок PHGDH PDB 2g76.png
Доступные конструкции
PDBОртолог поиск: PDBe RCSB
Список идентификационных кодов PDB

2G76

Идентификаторы
ПсевдонимыPHGDH , 3-PGDH, 3PGDH, HEL-S-113, NLS, PDG, PGAD, PGD, PGDH, PHGDHD, SERA, NLS1, фосфоглицератдегидрогеназа
Внешние идентификаторыOMIM : 606879 MGI : 1355330 HomoloGene : 39318 GeneCards : PHGDH
Расположение гена ( человек )
Хромосома 1 (человек)
Chr.Хромосома 1 (человека) [1]
Хромосома 1 (человек)
Геномное расположение PHGDH
Геномное расположение PHGDH
Группа1п12Начинать119 648 411 п.н. [1]
Конец119 744 226 п.н. [1]
Расположение гена ( Мышь )
Хромосома 3 (мышь)
Chr.Хромосома 3 (мышь) [2]
Хромосома 3 (мышь)
Геномное расположение PHGDH
Геномное расположение PHGDH
Группа3 | 3 F2.2Начинать98 313 170 п.н. [2]
Конец98 339 990 п.н. [2]
Паттерн экспрессии РНК
PBB GE PHGDH 201397 в fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология
Молекулярная функция• активность оксидоредуктазы, действующая на группу CH-OH доноров, NAD или NADP в качестве акцептора
• связывание NAD
• активность фосфоглицератдегидрогеназы
• активность электронного переноса
• активность оксидоредуктазы
• активность L-малатдегидрогеназы
Сотовый компонент• цитозоль
• внеклеточная экзосома
Биологический процесс• Процесс биосинтеза L-серина
• Развитие мозга
• метаболизм
• окислительно-восстановительный процесс
• процесс биосинтеза аминокислот в клетке
• цепь переноса электронов
• процесс метаболизма аминокислот в клетке
• процесс метаболизма глутамина
• процесс метаболизма глицина
• процесс метаболизма L-серина
• процесс метаболизма треонина
• метаболический процесс гамма-аминомасляной кислоты
• регуляция экспрессии генов
• метаболический процесс таурина
• развитие спинного мозга
• развитие глиальных клеток
• развитие нервной трубки
• нейрогенез
• развитие проекции нейрона
• переход от G1 к G0
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

26227

236539

Ансамбль

ENSG00000092621

ENSMUSG00000053398

UniProt

O43175

Q61753

RefSeq (мРНК)

NM_006623

NM_016966

RefSeq (белок)

NP_006614

NP_058662

Расположение (UCSC)Chr 1: 119.65 - 119.74 МбChr 3: 98.31 - 98.34 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши
фосфоглицератдегидрогеназа
Идентификаторы
Номер ЕС1.1.1.95
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
BRENDABRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
Структуры PDB RCSB PDB PDBe PDBsum
Поиск
ЧВКстатьи
PubMedстатьи
NCBIбелки

В энзимологии , D-3-фосфоглицератдегидрогеназа (PHGDH) ( EC 1.1.1.95 ) представляет собой фермент , который в первую очередь катализирует на химические реакции ,

3-фосфо-D-глицерат + НАД + 3-фосфоноксипируват + НАДН + Н +
2-гидроксиглутарат + НАД + 2-оксоглутарат + НАДН + H +

Таким образом, в первом случае двумя субстратами этого фермента являются 3-фосфо-D-глицерат и NAD + , тогда как его 3 продуктами являются 3-фосфогидроксипируватом , NADH и H + ; во втором случае двумя субстратами этого фермента являются 2-гидроксиглутарат и НАД + , тогда как его тремя продуктами являются 2-оксоглутарат , НАДН и Н + .

Этот фермент принадлежит к семейству оксидоредуктаз , в частности тех, которые действуют на группу CH-OH донора с НАД + или НАДФ + в качестве акцептора.

Наиболее широко изученные варианты PHGDH происходят из геномов E. coli и M. tuberculosis . [5] В организме человека этот фермент кодируется PHGDH гена . [6]

Функция [ править ]

3-Фосфоглицератдегидрогеназа катализирует превращение 3-фосфоглицерата в 3-фосфогидроксипируват, что является обязательной стадией фосфорилированного пути биосинтеза L-серина . Он также важен в синтезе цистеина и глицина , которые лежат ниже по течению. [7] Этот путь представляет собой единственный способ синтеза серина в большинстве организмов, за исключением растений, которые уникально обладают множеством синтетических путей. Тем не менее, предполагается, что фосфорилированный путь, в котором участвует PHGDH, играет важную роль в синтезе серина, используемого в онтогенетической передаче сигналов растений. [8] [9]

Из-за роли серина и глицина как нейротрофических факторов в развивающемся головном мозге было показано, что PHGDH имеет высокую экспрессию в глиальных и астроцитарных клетках во время нервного развития. [10]

Механизм и регулирование [ править ]

3-фосфоглицератдегидрогеназа работает через механизм индуцированной подгонки, чтобы катализировать перенос гидрида от субстрата к НАД +, необходимому кофактору . В активной конформации активный центр фермента имеет несколько катионных остатков, которые, вероятно, стабилизируют переходное состояние реакции между отрицательно заряженным субстратом и NAD + . Расположение таково, что альфа-углерод субстрата и C4 никотинамидного кольца находятся в непосредственной близости, что облегчает перенос гидрида с образованием НАДН и окисленного субстрата. [5] [11]

Активный сайт PHGDH человека. Показаны ключевые остатки (два Arg и один His) и субстраты. Расстояние 4,2 Å находится между атомами углерода, подвергающимися гидридному переносу. Из рендеринга 2G76 PHGDH кристаллизовался с NAD + и D-малатом.

PHGDH аллостерически регулируется его последующим продуктом, L-серином. Это ингибирование обратной связи понятно, учитывая, что 3-фосфоглицерат является промежуточным звеном в гликолитическом пути. Учитывая, что PHGDH представляет собой коммитируемую стадию продукции серина в клетке, поток через этот путь должен тщательно контролироваться.

Было показано, что связывание L-серина проявляет кооперативное поведение. Мутанты, которые снижают эту кооперативность, также увеличивают чувствительность к аллостерическому ингибированию серина, что предполагает разделение химических механизмов, которые приводят к кооперативности аллостерического связывания и ингибированию активного сайта. [12] Механизм ингибирования относится к типу Vmax, что указывает на то, что серин влияет на скорость реакции, а не на аффинность связывания активного сайта. [11] [13]

Хотя аллостерические эффекты L-серина обычно являются предметом регуляторных исследований, было отмечено, что в некоторых вариантах фермента 3-фосфоглицератдегидрогеназа ингибируется в отдельном положительно заряженном аллостерическом сайте за счет высоких концентраций ее собственного субстрата. [5] [14]

Структура [ править ]

3-Фосфоглицератдегидрогеназа представляет собой тетрамер , состоящий из четырех идентичных асимметричных субъединиц. В любой момент только максимум две соседние субъединицы представляют каталитически активный сайт; два других вынуждены перейти в неактивное состояние. Это приводит к половинной активности сайтов в отношении как активных, так и аллостерических сайтов, что означает, что только два сайта активных субъединиц должны быть связаны для по существу максимального эффекта в отношении катализа и ингибирования соответственно. [15] Есть некоторые свидетельства того, что дальнейшее ингибирование происходит при связывании третьей и четвертой молекул серина, но оно относительно минимально. [13]

Субъединицы PHGDH E. coli имеют три различных домена, тогда как субъединицы M. tuberculosis - четыре. Отмечено, что фермент человека более похож на фермент M. tuberculosis , включая сайт ингибирования аллостерического субстрата. В частности, были предложены три основных типа PHGDH: Тип I, II и III. Тип III имеет два различных домена, лишен обоих аллостерических сайтов и обнаружен у различных одноклеточных организмов. Тип II имеет сайты связывания серина и включает хорошо изученный PHGDH E. coli . Тип I обладает сайтами аллостерического связывания как серина, так и субстрата и включает M. tuberculosis и PHGDH млекопитающих. [5]

Считается, что регуляция каталитической активности является результатом движения жестких доменов вокруг гибких «петель». Когда субстрат связывается с открытым активным центром, шарнир вращается и закрывает щель. Таким образом, аллостерическое ингибирование, вероятно, работает, блокируя шарнир в состоянии, при котором образуется открытая щель в активном центре. [13] [16]

Кристаллическая структура ингибированного PHGDH из M. tuberculosis за счет аллостерически связанного серина. Из рендеринга 3DC2.

Вариант M. tuberculosis также демонстрирует необычный двойной оптимум pH для каталитической активности. [14]

Эволюция [ править ]

3-Фосфоглицератдегидрогеназа обладает менее чем 20% гомологией с другими НАД-зависимыми оксидоредуктазами и демонстрирует значительные различия между видами. По-видимому, существует консервативность в остатках специфических связывающих доменов, но все же есть некоторые различия в положительно заряженных остатках активного сайта между вариантами. Например, ферменты PHGDH типа III можно разделить на два подкласса, в которых ключевой остаток гистидина заменен остатком лизина . [5] [17]

Актуальность болезни [ править ]

Гомозиготные или сложные гетерозиготные мутации в 3-фосфоглицератдегидрогеназе вызывают синдром Neu-Laxova [18] [19] и дефицит фосфоглицератдегидрогеназы . [20] Помимо значительного сокращения продолжительности жизни, дефицит PHGDH, как известно, вызывает врожденную микроцефалию , психомоторную отсталость и трудноизлечимые судороги как у людей, так и у крыс, предположительно из-за важной передачи сигналов в нервной системе о том, что серин, глицин и другие нижестоящие молекулы являются тесно связан с. Лечение обычно включает пероральный прием серина и глицина, и было показано, что оно наиболее эффективно в начале лечения.внутриутробно через рот матери. [21] [22]

Мутации, которые приводят к увеличению активности PHGDH, также связаны с повышенным риском онкогенеза , включая некоторые виды рака груди . [23] Это открытие предполагает, что пути, обеспечивающие выход углерода из гликолиза, могут быть полезными для быстрого роста клеток. [24]

Сообщалось, что PHGDH может также катализировать превращение альфа-кетоглутарата в 2-гидроксиглутаровую кислоту в некоторых вариантах. Таким образом, предполагается, что мутация в ферменте вносит вклад в 2-гидроксиглутаровую ацидурию у людей, хотя есть споры относительно того, является ли этот катализ общим для PHGDH человека. [5] [25]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000092621 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000053398 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Б с д е е Grant GA (март 2012). «Противопоставление каталитических и аллостерических механизмов фосфоглицератдегидрогеназ» . Архивы биохимии и биофизики . 519 (2): 175–85. DOI : 10.1016 / j.abb.2011.10.005 . PMC 3294004 . PMID 22023909 .  
  6. ^ "PHGDH фосфоглицератдегидрогеназа [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI" . www.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 1 марта 2016 .
  7. ^ "MetaCyc L-серин биосинтез" . biocyc.org . Проверено 1 марта 2016 .
  8. Перейти ↑ Ros R, Muñoz-Bertomeu J, Krueger S (сентябрь 2014 г.). «Серин в растениях: биосинтез, метаболизм и функции». Тенденции в растениеводстве . 19 (9): 564–9. DOI : 10.1016 / j.tplants.2014.06.003 . PMID 24999240 . 
  9. ^ Хо CL, Ноджи М, Сайто М, Saito K (январь 1999). «Регулирование биосинтеза серина в Arabidopsis. Решающая роль пластидной 3-фосфоглицератдегидрогеназы в нефотосинтезирующих тканях» . Журнал биологической химии . 274 (1): 397–402. DOI : 10.1074 / jbc.274.1.397 . PMID 9867856 . 
  10. ^ Ямасаки М, Ямада К, Фуруйя S, Mitoma Дж, Hirabayashi Y, М Ватанабе (октябрь 2001 г.). «3-Фосфоглицератдегидрогеназа, ключевой фермент для биосинтеза l-серина, предпочтительно экспрессируется в линии радиальной глии / астроцитов и обонятельной обволакивающей глии в мозге мышей» . Журнал неврологии . 21 (19): 7691–704. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.21-19-07691.2001 . PMID 11567059 . S2CID 3547638 .  
  11. ^ а б Грант GA, Ким SJ, Xu XL, Hu Z (февраль 1999 г.). «Вклад соседних субъединиц в активные центры D-3-фосфоглицератдегидрогеназы» . Журнал биологической химии . 274 (9): 5357–61. DOI : 10.1074 / jbc.274.9.5357 . PMID 10026144 . 
  12. ↑ Grant GA, Hu Z, Xu XL (январь 2001 г.). «Специфические взаимодействия на границе раздела регуляторный домен-субстрат-связывающий домен влияют на кооперативность ингибирования и связывания эффектора в D-3-фосфоглицератдегидрогеназе Escherichia coli» . Журнал биологической химии . 276 (2): 1078–83. DOI : 10.1074 / jbc.M007512200 . PMID 11050089 . 
  13. ^ a b c Грант Г.А., Шуллер Д.Дж., Банашак Л.Дж. (январь 1996 г.). «Модель регуляции D-3-фосфоглицератдегидрогеназы, аллостерического фермента типа Vmax» . Белковая наука . 5 (1): 34–41. DOI : 10.1002 / pro.5560050105 . PMC 2143248 . PMID 8771194 .  
  14. ^ a b Бертон Р.Л., Чен С., Сюй XL, Грант Г.А. (октябрь 2007 г.). «Новый механизм ингибирования субстрата в D-3-фосфоглицератдегидрогеназе Mycobacterium tuberculosis» . Журнал биологической химии . 282 (43): 31517–24. DOI : 10.1074 / jbc.M704032200 . PMID 17761677 . 
  15. ↑ Grant GA, Xu XL, Hu Z (апрель 2004 г.). «Количественные отношения сайта к сайту взаимодействия в D-3-фосфоглицератдегидрогеназе Escherichia coli, выявленные с помощью асимметричных гибридных тетрамеров» . Журнал биологической химии . 279 (14): 13452–60. DOI : 10.1074 / jbc.M313593200 . PMID 14718528 . 
  16. ^ Al-Rabiee R, Ли EJ, Grant GA (май 1996). «Механизм модулированной скорости аллостерической регуляции в D-3-фосфоглицератдегидрогеназе. Сшивка соседних регуляторных доменов с помощью сконструированных дисульфидов имитирует связывание эффектора» . Журнал биологической химии . 271 (22): 13013–7. DOI : 10.1074 / jbc.271.22.13013 . PMID 8662776 . S2CID 28327405 .  
  17. ↑ Tobey KL, Grant GA (сентябрь 1986 г.). «Нуклеотидная последовательность гена serA Escherichia coli и аминокислотная последовательность кодируемого белка D-3-фосфоглицератдегидрогеназы». Журнал биологической химии . 261 (26): 12179–83. PMID 3017965 . 
  18. ^ Шахин Р., Рахбини З., Альхашем А., Факей Э, Чжао К., Сюн Й., Альмойшир А., Аль-Каттан С.М., Альмадани Х.А., Аль-Онази Н., Аль-Бакави Б.С., Салех М.А., Алькурая Ф.С. (июнь 2014 г.). «Синдром Ней-Лаксовой, врожденная ошибка метаболизма серина, вызвана мутациями в PHGDH» . Американский журнал генетики человека . 94 (6): 898–904. DOI : 10.1016 / j.ajhg.2014.04.015 . PMC 4121479 . PMID 24836451 .  
  19. ^ Акуна-Идальго Р., Шанце Д., Кариминеджад А., Нордгрен А., Кариминеджад М. Х., Коннер П., Григелиониене Г., Нильссон Д., Норденшельд М., Веделл А., Фрейер С., Вреденберг А., Вичорек Д., Гиллессен-Кесзербах Г., Кайсербах. Elcioglu N, Ghaderi-Sohi S, Goodarzi P, Setayesh H, van de Vorst M, Steehouwer M, Pfundt R, Krabichler B, Curry C, MacKenzie MG, Boycott KM, Gilissen C, Janecke AR, Hoischen A, Zenker M (сентябрь 2014). «Синдром Ней-Лаксовой - это гетерогенное нарушение обмена веществ, вызванное дефектами ферментов пути биосинтеза L-серина» . Американский журнал генетики человека . 95 (3): 285–93. DOI : 10.1016 / j.ajhg.2014.07.012 . PMC 4157144 . PMID  25152457 .
  20. ^ Jaeken Дж, Detheux М, Ван Maldergem л, Фулон М, Carchon Н, Ван Schaftingen Е (июнь 1996). «Дефицит 3-фосфоглицератдегидрогеназы: врожденная ошибка биосинтеза серина» . Архив болезней детства . 74 (6): 542–5. DOI : 10.1136 / adc.74.6.542 . PMC 1511571 . PMID 8758134 .  
  21. ^ Де Конинг TJ, Дюран M, L, Дорленд Gooskens R, Van Schaftingen E, J, Jaeken Blau N, R, Berger Опрос-БТ (август 1998 г.). «Благоприятные эффекты L-серина и глицина в лечении судорог при дефиците 3-фосфоглицератдегидрогеназы». Анналы неврологии . 44 (2): 261–5. DOI : 10.1002 / ana.410440219 . PMID 9708551 . S2CID 46565109 .  
  22. ^ де Конинг Т.Дж., Кломп Л.В., ван Оппен А.С., Бимер Ф.А., Дорланд Л., ван ден Берг I, Бергер Р. (2004-12-18). «Пренатальное и раннее послеродовое лечение при недостаточности 3-фосфоглицератдегидрогеназы». Ланцет . 364 (9452): 2221–2. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (04) 17596-X . PMID 15610810 . S2CID 40121728 .  
  23. ^ Possemato R, знаки КМ, Шауль Ю.Д., Pacold М.Е., Ким Д, Birsoy К, Sethumadhavan S, В HK, Джанг HG, Дж А.К., Чен WW, Барретта ФГ, Странский N, Тсун Зи, Каул Г.С., Barretina Дж, Kalaany NY, Hsu PP, Ottina K, Chan AM, Yuan B, Garraway LA, Root DE, Mino-Kenudson M, Brachtel EF, Driggers EM, Sabatini DM (август 2011 г.). «Функциональная геномика показывает, что путь синтеза серина важен при раке груди» . Природа . 476 (7360): 346–50. Bibcode : 2011Natur.476..346P . DOI : 10,1038 / природа10350 . PMC 3353325 . PMID 21760589 .  
  24. ^ Locasale JW, Grassian AR, Melman T, Lyssiotis CA, Mattaini KR, Bass AJ, Heffron G, Metallo CM, Muranen T, Sharfi H, Sasaki AT, Anastasiou D, Mullarky E, Vokes NI, Sasaki M, Beroukhim R, Stephanopoulos G, Лигон А.Х., Мейерсон М., Ричардсон А.Л., Чин Л., Вагнер Дж., Асара Дж. М., Брюгге Дж. С., Cantley LC, Vander Heiden MG (сентябрь 2011 г.). «Фосфоглицератдегидрогеназа отклоняет гликолитический поток и способствует онкогенезу» (PDF) . Генетика природы . 43 (9): 869–74. DOI : 10.1038 / ng.890 . PMC 3677549 . PMID 21804546 .   
  25. ↑ Zhao G, Winkler ME (январь 1996 г.). «Новая альфа-кетоглутаратредуктазная активность кодируемой serA 3-фосфоглицератдегидрогеназы Escherichia coli K-12 и ее возможные последствия для 2-гидроксиглутаровой ацидурии человека» . Журнал бактериологии . 178 (1): 232–9. DOI : 10.1128 / JB.178.1.232-239.1996 . PMC 177644 . PMID 8550422 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Цанг Х. Т., Коннелл Дж. В., Браун С. Е., Томпсон А., Рид Е., Сандерсон С. М. (сентябрь 2006 г.). «Систематический анализ взаимодействий человеческих белков CHMP: дополнительные белки, содержащие домен MIT, связываются с множеством компонентов человеческого комплекса ESCRT III». Геномика . 88 (3): 333–46. DOI : 10.1016 / j.ygeno.2006.04.003 . PMID  16730941 .
  • Гуо Д., Хань Дж., Адам Б.Л., Колберн Н.Х., Ван М.Х., Донг З., Эйзирик Д.Л., Ше Дж. «Протеомный анализ субстратов SUMO4 в клетках HEK293 при стрессе, вызванном голоданием сыворотки». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 337 (4): 1308–18. DOI : 10.1016 / j.bbrc.2005.09.191 . PMID  16236267 .
  • Пинд С., Сломинский Е., Маут Дж, Перлман К., Свобода К. Дж., Уилкинс Дж. А., Саудер П., Натович М. Р. (март 2002 г.). «V490M, распространенная мутация при дефиците 3-фосфоглицератдегидрогеназы, вызывает дефицит фермента, снижая выход зрелого фермента» . Журнал биологической химии . 277 (9): 7136–43. DOI : 10.1074 / jbc.M111419200 . PMID  11751922 .
  • Кломп Л.В., де Конинг Т.Дж., Малингре Х.Э., ван Берден Э.А., Бринк М., Опдам Флорида, Дюран М., Джекен Дж., Пинеда М., Ван Малдергем Л., Poll-The BT, ван ден Берг И.Е., Бергер Р. (декабрь 2000 г.). «Молекулярная характеристика дефицита 3-фосфоглицератдегидрогеназы - нейрометаболического расстройства, связанного со сниженным биосинтезом L-серина» . Американский журнал генетики человека . 67 (6): 1389–99. DOI : 10.1086 / 316886 . PMC  1287916 . PMID  11055895 .
  • Пинеда М., Виласека М.А., Артуч Р., Сантос С., Гарсия Гонсалес М.М., Арасил А., Ван Шафтинген Е., Джекен Дж. (Сентябрь 2000 г.). «Дефицит 3-фосфоглицератдегидрогеназы у пациента с синдромом Веста». Медицина развития и детская неврология . 42 (9): 629–33. DOI : 10.1017 / S0012162200001171 . PMID  11034457 .
  • Пэк Дж.Й., Джун Д.Й., Тауб Д., Ким Ю.Х. (2000). «Отнесение человеческой 3-фосфоглицератдегидрогеназы (PHGDH) к полосе хромосомы человека 1p12 путем флуоресцентной гибридизации in situ». Цитогенетика и клеточная генетика . 89 (1–2): 6–7. DOI : 10.1159 / 000015577 . PMID  10894924 . S2CID  84077834 .
  • Чо Х.М., Джун Д.Й., Бэ М.А., Ан Дж.Д., Ким Й.Х. (март 2000 г.). «Нуклеотидная последовательность и дифференциальная экспрессия гена 3-фосфоглицератдегидрогеназы человека». Джин . 245 (1): 193–201. DOI : 10.1016 / S0378-1119 (00) 00009-3 . PMID  10713460 .
  • Jaeken J, Detheux M, Van Maldergem L, Foulon M, Carchon H, Van Schaftingen E (июнь 1996 г.). «Дефицит 3-фосфоглицератдегидрогеназы: врожденная ошибка биосинтеза серина» . Архив болезней детства . 74 (6): 542–5. DOI : 10.1136 / adc.74.6.542 . PMC  1511571 . PMID  8758134 .

Внешние ссылки [ править ]

  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : O43175 (D-3-фосфоглицератдегидрогеназа) в PDBe-KB .