Плазматическая мембрана Са 2+ АТФазы ( PMCA ) представляет собой транспортный белок в плазматической мембране из клеток и функций для удаления кальция (Ca 2+ ) из клетки. Функция PMCA жизненно важна для регулирования количества Ca 2+ во всех эукариотических клетках. [1] [2] Существует очень большой трансмембранный электрохимический градиент Ca 2+, стимулирующий проникновение иона в клетки, но очень важно, чтобы они поддерживали низкие концентрации Ca 2+.для правильной клеточной передачи сигналов . Таким образом, клеткам необходимо использовать ионные насосы для удаления Ca 2+ . [3] PMCA и обменник кальция и натрия (NCX) вместе являются основными регуляторами внутриклеточной концентрации Ca 2+ . [2] Поскольку он транспортирует Ca 2+ во внеклеточное пространство, PMCA также является важным регулятором концентрации кальция во внеклеточном пространстве . [4]
PMCA принадлежат к семейству АТФаз первичного ионного транспорта P-типа, которые образуют промежуточные соединения аспартилфосфата. [2]
Различные формы PMCA экспрессируются в разных тканях , включая мозг . [5]
Действия
Насос питается от гидролиза из аденозинтрифосфата (АТФ), с стехиометрии одного Ca 2+ иона удалены для каждой молекулы АТФ гидролизуется. Он прочно связывается с Са 2+ ионов (имеет высокое сродство, с K м от 100 до 200 Н М ) , но не удаляет Ca 2+ в очень быстром темпе. [6] В этом отличие от NCX , который имеет низкое сродство и высокую емкость. Таким образом, PMCA эффективен в связывании Ca 2+, даже когда его концентрации в клетке очень низкие, поэтому он подходит для поддержания Ca 2+ на его обычно очень низком уровне. [3] Кальций является важным вторичным посредником , поэтому его уровень в клетках должен быть низким, чтобы предотвратить шум и обеспечить точность передачи сигналов. [7] NCX лучше подходит для быстрого удаления большого количества Ca 2+ , который необходим нейронам после потенциального действия . Таким образом, действия двух типов насосов дополняют друг друга.
PMCA работает аналогично другим ионным насосам p-типа. [3] АТФ передает фосфат PMCA, который образует фосфорилированный промежуточный продукт. [3]
Ca 2+ / кальмодулин связывается и далее активирует PMCA, увеличивая сродство Са в белке 2+ - сайт связывания от 20 до 30 раз. [6] Кальмодулин также увеличивает скорость, с которой насос вытесняет Ca 2+ из клетки, возможно, до десяти раз. [3]
В ткани мозга постулируется, что определенные типы PMCA важны для регулирования синаптической активности, поскольку PMCA участвует в регулировании количества кальция в клетке в синапсе [5], а Ca 2+ участвует в высвобождении синаптические везикулы . Кроме того, было показано, что активность PMCA модулируется и частично обеспечивается за счет гликолиза в соматах и дендритах нейронов . [8] Предположительно, это связано с близостью PMCA к переносчикам глюкозы в плазматической мембране.
Состав
Структура PMCA аналогична структуре кальциевых насосов SERCA , которые отвечают за удаление кальция из цитоплазмы в просвет саркоплазматического ретикулума . [2] Кальций имеет тенденцию иметь немного меньшее сродство к насосам PMCA, чем к насосам SERCA. [9] Считается, что насос PMCA имеет 10 сегментов, которые пересекают плазматическую мембрану, причем оба конца C и N находятся внутри клетки. [2] На С-конце находится длинный «хвост» длиной от 70 до 200 аминокислот . [2] Считается, что этот хвост отвечает за регулирование насоса. [2] Насосы PMCA имеют молекулярную массу около 140 кДа . [10]
Изоформы
Существует четыре изоформы PMCA, которые называются PMCA с 1 по 4. [5]
- ATP2B1 - PMCA1
- ATP2B2 - PMCA2
- ATP2B3 - PMCA3
- ATP2B4 - PMCA4
Каждая изоформа кодируется другим геном и экспрессируется в разных частях тела. [5] Альтернативный сплайсинг из мРНК транскриптов этих генов приводит к различным подтипам этих изоформ. [2] На данный момент идентифицировано более 20 вариантов сварки. [2]
Три изоформы PMCA, PMCA1, PMCA2 и PMCA3, встречаются в головном мозге в разном распределении. [6] PMCA1 присутствует повсеместно во всех тканях человека, и без него эмбрионы не выживают. [4] Нехватка PMCA4, который также очень часто встречается во многих тканях, позволяет выжить, но приводит к бесплодию у мужчин. [4] PMCA типов 2 и 3 активируются быстрее и, следовательно, лучше подходят для возбудимых типов клеток, таких как клетки нервной и мышечной ткани, которые испытывают большой приток Ca 2+ при возбуждении. [5] PMCA типов 1, 2 и 4 были обнаружены в глиальных клетках, называемых астроцитами, у млекопитающих, хотя ранее считалось, что в глии присутствует только NCX. [11] Астроциты помогают поддерживать ионный баланс во внеклеточном пространстве мозга.
Нокаут PMCA2 вызывает проблемы с внутренним ухом , включая потерю слуха и проблемы с равновесием . [12]
PMCA4 существует в кавеолах . [12] Изоформа PMCA4b взаимодействует с синтазой оксида азота и снижает синтез оксида азота этим ферментом . [12]
Изоформа 4 PMCA имеет молекулярную массу 134 683, рассчитанную на основе ее последовательности. [13] Это хорошо согласуется с результатами гель-электрофореза в SDS. [14]
Патология
Когда PMCA не функционирует должным образом, это может привести к болезни. Было обнаружено, что неправильно функционирующие белки PMCA связаны с такими состояниями, как нейросенсорная глухота , диабет и гипертония . [4]
При эксайтотоксичности , процессе, при котором чрезмерное количество нейротрансмиттера глутамата чрезмерно активирует нейроны , что приводит к чрезмерному притоку Ca 2+ в клетки, активность PMCA может быть недостаточной для удаления избытка Ca 2+ .
В молочной ткани, молочных желез эпителиальные клетки выразить PMCA2, который транспортирует кальций через апикальную поверхность клеток в молоке . Экспрессия PMCA2 падает после отлучения от груди , что приводит к индуцированному кальцием апоптозу и инволюции молочных желез . Устойчивая экспрессия PMCA2 при некоторых формах рака молочной железы снижает уровень кальция в злокачественных клетках, что позволяет им избежать апоптоза. Эти опухоли также обычно положительны на белок HER2 , имеют тенденцию поражать лимфатические узлы и чаще встречаются среди молодых женщин, что может помочь объяснить их худший прогноз по сравнению с женщинами в постменопаузе. [15]
Куркумин может связываться с PMCA, вызывая конформационные изменения , препятствующие связыванию АТФ . [16]
История
PMCA были впервые обнаружены в 1960-х годах в мембранах красных кровяных телец . [2] Присутствие АТФазы в мембранах было обнаружено в 1961 году, а затем в 1966 году было обнаружено, что эти АТФазы выкачивают Ca 2+ из цитозоля . [3]
PMCA была впервые очищена из мембран красных кровяных телец в 1979 году. [17] [18]
Рекомендации
- ^ Дженсен, Томас П .; Бакби, Люси Э .; Эмпсон, Рут М. (2004). «Экспрессия членов семейства Ca 2+ АТФазы плазматической мембраны и ассоциированных синаптических белков в острых и культивируемых органотипических срезах гиппокампа крысы». Развитие мозга . 152 (2): 129–136. DOI : 10.1016 / j.devbrainres.2004.06.004 . PMID 15351500 .
- ^ Б с д е е г ч я J Strehler, Emanuel E .; Захария, Дэвид А. (2001). «Роль альтернативного сплайсинга в создании разнообразия изоформ среди кальциевых насосов плазматической мембраны». Physiol. Ред. 81 (1): 21–50. DOI : 10.1152 / Physrev.2001.81.1.21 . PMID 11152753 .
- ^ а б в г д е Карафоли, Э. (1991). «Кальциевый насос плазматической мембраны». Physiol. Ред. 71 (1): 129–153. DOI : 10.1152 / Physrev.1991.71.1.129 . PMID 1986387 .
- ^ а б в г Таларико младший, Эрнест Ф .; Кеннеди, Брайан Дж .; Марфурт, Карл Ф .; Loeffler, Karin U .; Мангини, Нэнси Дж. (2005). «Экспрессия и иммунолокализация изоформ кальция АТФазы плазматической мембраны в эпителии роговицы человека» . Мол. Vis. 11 : 169–178. PMID 15765049 . Проверено 25 декабря 2013 .
- ^ а б в г д Дженсен, Томас П .; Filoteo, Adelaida G .; Кнопфель, Томас; Эмпсон, Рут М. (2006). «Изоформа 2а Са2 + АТФазы пресинаптической плазматической мембраны регулирует возбуждающую синаптическую передачу в СА3 гиппокампа крысы» . J. Physiol. 579 (1): 85–99. DOI : 10.1113 / jphysiol.2006.123901 . PMC 2075377 . PMID 17170045 . Проверено 13 января 2007 .
- ^ а б в Альберс, Р. Уэйн; Сигел, Джордж Дж. (1999). «5. Мембранный транспорт» . В Siegel, George J .; и другие. (ред.). Основы нейрохимии: молекулярные, клеточные и медицинские аспекты (6-е изд.). Филадельфия: Липпинкотт-Рэйвен. АТФ-зависимые насосы для Ca2 +. ISBN 978-0-397-51820-3. OCLC 39013748 . Проверено 25 декабря 2013 .
- ^ Бюретка, Ален; Вайнберг, Ричард Дж. (Февраль 2007 г.). «Перисинаптическая организация кальциевых насосов плазматической мембраны в коре мозжечка». J. Comp. Neurol. (опубликовано 20 декабря 2006 г.). 500 (6): 1127–1135. DOI : 10.1002 / cne.21237 . PMID 17183553 .
- ^ Иванников, Максим В .; Сугимори, Муцуюки; Ллинас, Родольфо Р. (2010). «Клиренс кальция и его энергетические потребности в нейронах мозжечка» . Клеточный кальций . 47 (6): 507–513. DOI : 10.1016 / j.ceca.2010.04.004 . PMC 2900537 . PMID 20510449 .
- ^ Лопес, Хосе Р .; Аллен, Пол Д. (2012-01-01), Хилл, Джозеф А.; Олсон, Эрик Н. (ред.), "Глава 56 - Контроль Отдыхая концентрации Ca2 + в скелетных мышцах" , Muscle , Boston / Waltham:. Academic Press, стр 801-810, DOI : 10.1016 / b978-0-12-381510 -1,00056-9 , ISBN 978-0-12-381510-1, получено 8 ноября 2020 г.
- ^ Эдес, Иштван; Kranias, Evangelia Г. (1995-01-01), Sperelakis, НИКОЛАЙ (ред.), "13 - Са2 + -ATPases" , Cell Physiology Source Book , Academic Press, стр 156-165,. Дои : 10.1016 / b978-0 -12-656970-4.50019-1 , ISBN 978-0-12-656970-4, получено 8 ноября 2020 г.
- ^ Фресу, Луиджа; Дехпур, Ахмед; Genazzani, Armando A .; Карафоли, Эрнесто; Герини, Данило (ноябрь 1999 г.). «Изоформы кальциевой АТФазы плазматической мембраны в астроцитах». Glia (опубликовано 22 октября 1999 г.). 28 (2): 150–155. DOI : 10.1002 / (SICI) 1098-1136 (199911) 28: 2 <150 :: AID-GLIA6> 3.0.CO; 2-7 . PMID 10533058 .
- ^ а б в Шух, Кай; Улдриджан, Степан; Телкамп, Мириам; Рётляйн, Никола; Neyses, Людвиг (2001). «Плазмамембранный кальмодулин-зависимый кальциевый насос: главный регулятор синтазы оксида азота I» . J. Cell Biol. 155 (2): 201–205. DOI : 10.1083 / jcb.200104131 . PMC 2198825 . PMID 11591728 .
- ^ Verma, Anil K .; Filoteo, Adelaida G .; Стэнфорд, Дэвид Р .; Wieben, Eric D .; Пеннистон, Джон Т. (1988). «Полная первичная структура Ca 2+ мембранного насоса человека» . J. Biol. Chem. 263 (28): 14152–14159. PMID 2844759 . Проверено 25 декабря 2013 .
- ^ Граф, Эрнст; Verma, Anil K .; Горски, Джеффри П .; Лопащук, Гэри; Ниггли, Верена; Зурини, Мауро; Carafoli, E .; Пеннистон, Джон Т. (1982). «Молекулярные свойства кальций-насосной АТФазы из эритроцитов человека». Биохимия . 21 (18): 4511–4516. DOI : 10.1021 / bi00261a049 . PMID 6215062 .
- ^ ВанХоутен, Джошуа; Салливан, Кэтрин; Базине, Кэролайн; Рю, Том; Кэмп, Роберт; Римм, Дэвид Л .; Чанг, Джина; Высолмерски, Джон (22.06.2010). «PMCA2 регулирует апоптоз во время инволюции молочной железы и предсказывает исход рака груди» . Proc. Natl. Акад. Sci. США (опубликовано 04.06.2010). 107 (25): 11405–11410. Bibcode : 2010PNAS..10711405V . DOI : 10.1073 / pnas.0911186107 . PMC 2895115 . PMID 20534448 .
- ^ Шехзад, Адиб; Шахзад, Рахим; Ли, Янг Суп (01.01.2014), Батаи, С. Захра; Таманои, Фуюхико (ред.), «Глава восьмая - Куркумин: мощный модулятор множественных ферментов при множественном раке» , Ферменты , натуральные продукты и сигнализация рака: изопреноиды, полифенолы и флавоноиды, Academic Press, 36 , стр. 149–174 , DOI : 10.1016 / b978-0-12-802215-3.00008-2 , извлекаются 2020-11-08
- ^ Ниггли, Верена; Пеннистон, Джон Т .; Карафоли, Эрнесто (1979). «Очистка (Ca 2+ -Mg 2+ ) АТФазы из мембран эритроцитов человека с использованием аффинной колонки с кальмодулином» . J. Biol. Chem. 254 (20): 9955–9958. PMID 158595 . Проверено 25 декабря 2013 ..
- ^ Пеннистон, Джон Т .; Гфилотео, Аделаида; McDonough, Carol S .; Карафоли, Эрнесто (1988). «Восстановление и регулирование очистки плазменных мембранных насосов Ca 2+ ». Методы Энзимол. 157 (27): 340–351. DOI : 10.1016 / 0076-6879 (88) 57089-1 . PMID 2976465 ..
Внешние ссылки
- Плазма + мембрана + переносчик кальция + АТФазы в Национальной медицинской библиотеке США по предметным заголовкам по медицинским предметам (MeSH)