• синтазы порфобилиногена • ион цинк связывание • иона металл связывание • каталитическая активности • лиазы активности • идентичное связывание с белками • протеасомы ядра комплекс связывания
Сотовый компонент
• цитозоль • внеклеточная экзосома • ядро клетки • внеклеточная область • внеклеточная • просвет секреторной гранулы • просвет гранулы, богатый фиколином-1 • комплекс ядра протеасомы
Биологический процесс
• клеточный ответ на интерлейкин-4 • ответ на ионизирующее излучение • ответ на ион платины • ответ на ион селена • ответ на аминокислоту • клеточный ответ на ион свинца • ответ на гипоксию • ответ на ион кадмия • ответ на жирную кислоту • ответ на витамин B1 • ответ на органические циклические соединения • ответ на витамин • ответ на питательные вещества • ответ на ион металла • ответ на ион цинка • ответ на глюкокортикоид • реакция на вещество, содержащее мышьяк • процесс биосинтеза протопорфириногена IX • реакция на окислительный стресс • реакция на органическое вещество • ответ на активность • процесс биосинтеза тетрапирролов • процесс биосинтеза порфиринсодержащих соединений • ответ на витамин E • ответ на ион железа • процесс биосинтеза гема • реакция на липополисахарид • реакция на уровни питательных веществ • реакция на ион свинца • реакция на неорганические вещества • реакция на ион алюминия • ответ на гормон • ответ на ион ртути • метаболизм • ответ на метилртуть • ответ на этанол • ответ на ион кобальта • гомоолигомеризация белка • ответ на токсическое вещество • ответ на гербицид • ответ на лекарственное средство • дегрануляция нейтрофилов • негативная регуляция катаболического процесса протеасомных белков
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
Разновидность
Человек
Мышь
Entrez
210
17025
Ансамбль
ENSG00000148218
ENSMUSG00000028393
UniProt
P13716
P10518
RefSeq (мРНК)
NM_000031 NM_001003945 NM_001317745
NM_001276446 NM_008525
RefSeq (белок)
NP_000022 NP_001003945 NP_001304674
NP_001263375 NP_032551
Расположение (UCSC)
Chr 9: 113,39 - 113,4 Мб
Chr 4: 62,51 - 62,52 Мб
PubMed поиск
[3]
[4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека
Просмотр / редактирование мыши
порфобилиногенсинтаза
ДАЛА-дегидратаза
Идентификаторы
ЕС нет.
4.2.1.24
№ CAS
9036-37-7
Базы данных
IntEnz
Просмотр IntEnz
BRENDA
BRENDA запись
ExPASy
Просмотр NiceZyme
КЕГГ
Запись в KEGG
MetaCyc
метаболический путь
ПРИАМ
профиль
Структуры PDB
RCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтология
Amigo / QuickGO
Поиск
ЧВК
статьи
PubMed
статьи
NCBI
белки
Дегидратаза дельта-аминолевулиновой кислоты
Идентификаторы
Условное обозначение
ALAD
Ген NCBI
210
HGNC
395
OMIM
125270
RefSeq
NM_001003945
UniProt
P13716
Прочие данные
Номер ЕС
4.2.1.24
Locus
Chr. 9 q32
Искать
Структуры
Швейцарская модель
Домены
ИнтерПро
ALAD
Кристаллическая структура с высоким разрешением mg2-зависимой дегидратазы 5-аминолевулиновой кислоты
Идентификаторы
Условное обозначение
ALAD
Pfam
PF00490
Клан пфам
CL0036
ИнтерПро
IPR001731
PROSITE
PDOC00153
SCOP2
1aw5 / SCOPe / SUPFAM
Доступные белковые структуры:
Pfam
структуры / ECOD
PDB
RCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsum
краткое изложение структуры
Кислоты дегидратаз дельта-аминолевулиновый ( порфобилиноген - синтазы или АЛК дегидратаз или aminolevulinate дегидратаз ) является фермент ( ЕС 4.2.1.24 ) , что в организме человека кодируется ALAD ген . [5] [6] порфобилиноген синтазы (или АЛК дегидратаза или aminolevulinate дегидратаз ) синтезирует порфобилиноген через асимметричную конденсацию два молекул из аминолевулиновой кислоты . Все натуральные тетрапирролы , в том числеГемы , хлорофиллы и витамин B 12 разделяют порфобилиноген как общий предшественник. Порфобилиногенсинтаза является прототипом морфеина . [7]
СОДЕРЖАНИЕ
1 Функция
2 Структура
3 Аллостерические регуляторы
3.1 Внутренние аллостерические регуляторы
3.1.1 Магний
3.1.2 pH
3.2 Внешние аллостерические регуляторы
3.2.1 Стабилизация низкомолекулярного гексамера
3.3 Отравление свинцом
4 Дефицит
5 PBGS как прототип морфеина
6 Ссылки
7 Внешние ссылки
8 Дальнейшее чтение
Функция [ править ]
Он катализирует следующую реакцию, вторую стадию биосинтеза порфирина :
2 δ-аминолевулиновой кислоты порфобилиногена + 2 Н 2 О
Следовательно, он катализирует конденсацию 2 молекул дельта-аминолевулината с образованием порфобилиногена (предшественника гема , цитохромов и других гемопротеинов). Эта реакция - первый общий шаг в биосинтезе всех биологических тетрапирролов. Цинк необходим для ферментативной активности.
Структура [ править ]
Структурной основой аллостерической регуляции порфобилиногенсинтазы (PBGS) является модуляция равновесия четвертичной структуры между октамером и гексамером (через димеры), которая схематично представлена как 6-мер * 2мер * ↔ 2мер ↔ 8мер. * Представляет собой переориентацию между двумя доменами каждой субъединицы, которая происходит в диссоциированном состоянии, поскольку это стерически запрещено в более крупных мультимерах. [7]
PBGS кодируется одним геном, и каждый мультимер PBGS состоит из нескольких копий одного и того же белка. Каждая субъединица PBGS состоит из αβ-бочкообразного домена из ~ 300 остатков, в центре которого находится активный сайт фермента, и N-концевого плечевого домена из 25 остатков. Аллостерическая регуляция PBGS может быть описана в терминах ориентации домена αβ-бочонка по отношению к домену N-концевого плеча.
Каждое N-концевое плечо имеет до двух взаимодействий с другими субъединицами в мультимере PBGS. Одно из этих взаимодействий помогает стабилизировать «закрытую» конформацию крышки активного сайта. Другое взаимодействие ограничивает доступ растворителя с другого конца αβ-цилиндра.
В неактивном мультимерном состоянии N-концевой домен плеча не участвует во взаимодействии, стабилизирующем крышку, и в кристаллической структуре неактивной сборки крышка активного центра неупорядочена.
Аллостерические регуляторы [ править ]
Как почти универсальный фермент с высококонсервативным активным сайтом, PBGS не будет главной мишенью для разработки противомикробных препаратов и / или гербицидов . Напротив, аллостерические сайты могут быть гораздо более филогенетически изменчивыми, чем активные сайты, что открывает больше возможностей для разработки лекарств. [7]
Филогенетические вариации в аллостерии PBGS приводят к обсуждению аллостерической регуляции PBGS с точки зрения внутренних и внешних факторов.
Внутренние аллостерические регуляторы [ править ]
Магний [ править ]
Аллостерический ион магния находится на высокогидратированной границе раздела двух прооктамерных димеров. По-видимому, он легко диссоциирует, и было показано, что гексамеры накапливаются при удалении магния in vitro . [8]
pH [ править ]
Хотя ионы гидроксония не принято рассматривать как аллостерические регуляторы, в случае PBGS было показано, что протонирование боковой цепи в местах, отличных от активного центра, влияет на равновесие четвертичной структуры и, таким образом, влияет на скорость его катализируемой реакции как Что ж.
При осмотре PBGS 6mer * обнаруживается полость на поверхности, которой нет в 8mer. Было высказано предположение, что связывание малых молекул с этой филогенетически изменчивой полостью стабилизирует 6mer * целевого PBGS и, следовательно, ингибирует активность.
Такие аллостерические регуляторы известны как морфлоки, потому что они блокируют PBGS в специфической форме морфеина (6mer *). [9]
Отравление свинцом [ править ]
Ферментативная активность ALAD подавляется свинцом , начиная с уровней свинца в крови, которые когда-то считались безопасными (<10 мкг / дл), и продолжая отрицательно коррелировать в диапазоне от 5 до 95 мкг / дл. [10] Ингибирование ALAD свинцом приводит к анемии в первую очередь потому, что он подавляет синтез гема и сокращает продолжительность жизни циркулирующих эритроцитов , но также стимулирует чрезмерное производство гормона эритропоэтина , что приводит к неадекватному созреванию эритроцитов из их предшественников. . Дефект структурного гена ALAD может вызвать повышенную чувствительность к отравлению свинцом и острой печеночной порфирии.. Были идентифицированы альтернативно сплайсированные варианты транскриптов, кодирующие разные изоформы. [11]
Дефицит [ править ]
Дефицит порфобилиногенсинтазы обычно приобретенный (а не наследственный) и может быть вызван отравлением тяжелыми металлами , особенно отравлением свинцом , поскольку фермент очень чувствителен к ингибированию тяжелыми металлами. [12]
Наследственная недостаточность порфобилиногенсинтазы называется дефицитом порфобилиногенсинтазы (или ALA-дегидратазы) попририей . Это чрезвычайно редкая причина порфирии , [13] с менее чем 10 случаев когда - либо зарегистрированных. [14] Все варианты белков, ассоциированных с заболеванием, способствуют образованию гексамеров по сравнению с человеческим ферментом дикого типа. [13]
Синтез гема - обратите внимание, что некоторые реакции происходят в цитоплазме, а некоторые - в митохондрии (желтый)
PBGS как прототип морфеина [ править ]
Морфеиновая модель аллостерии, представленная PBGS, добавляет дополнительный уровень понимания потенциальных механизмов регуляции функции белка и дополняет повышенное внимание, которое сообщество белковых ученых уделяет динамике структуры белка. [7]
Эта модель иллюстрирует, как динамика таких явлений, как альтернативные конформации белков, альтернативные олигомерные состояния и временные белок-белковые взаимодействия могут быть использованы для аллостерической регуляции каталитической активности.
Ссылки [ править ]
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000148218 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000028393 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Eiberg H, J Mohr, Nielsen LS (февраль 1983). «дельта-аминолевулинатдегидраза: синтения с ABO-AK1-ORM (и отнесение к хромосоме 9)». Клиническая генетика . 23 (2): 150–4. DOI : 10.1111 / j.1399-0004.1983.tb01864.x . PMID 6839527 . S2CID 27267679 .
^ Бомонт С, Foubert С, Грандчамп В, Д Вейль, Гросс МС, Нордманн Y (май 1984 г.). «Присвоение человеческого гена дельта-аминолевулинатдегидразы хромосоме 9 путем гибридизации соматических клеток и специфического иммуноферментного анализа». Анналы генетики человека . 48 (2): 153–9. DOI : 10.1111 / j.1469-1809.1984.tb01010.x . PMID 6378062 . S2CID 24098976 .
^ a b c d Джаффе EK, Лоуренс SH (март 2012). «Аллостерия и динамическая олигомеризация порфобилиногенсинтазы» . Архивы биохимии и биофизики . 519 (2): 144–53. DOI : 10.1016 / j.abb.2011.10.010 . PMC 3291741 . PMID 22037356 .
^ Брейниг С., Кервинен Дж., Стит Л., Уоссон А.С., Фэрман Р., Влодавер А. и др. (Сентябрь 2003 г.). «Контроль биосинтеза тетрапирролов с помощью альтернативных четвертичных форм порфобилиногенсинтазы». Структурная биология природы . 10 (9): 757–63. DOI : 10.1038 / nsb963 . PMID 12897770 . S2CID 24188785 .
^ Лоуренс SH, Jaffe EK (2008). «Расширение концепций взаимосвязи структуры и функции белка и кинетики ферментов: обучение с использованием морфеинов» . Биохимия и молекулярная биология образования . 36 (4): 274–283. DOI : 10.1002 / bmb.20211 . PMC 2575429 . PMID 19578473 .
^ Abadin H, Ashizawa A, Stevens YW, Llados F, Diamond G, шалфей G, M Цитра, хиноны A, Bosch SJ, Swarts SG (август 2007). Токсикологический профиль свинца (PDF) . Атланта, Джорджия: Агентство регистрации токсичных веществ и заболеваний (США). С. 22, 30. PMID 24049859 . Проверено 22 ноября 2015 года .
^ «Энтрез Ген: ALAD аминолевулинат, дельта-, дегидратаза» .
^ Реакция дегидратазы ALA , от NetBiochem в Университете Юты. Последнее изменение 05.01.95
^ a b Jaffe EK, Stith L (февраль 2007 г.). «Порфирия ALAD - конформационное заболевание» . Американский журнал генетики человека . 80 (2): 329–37. DOI : 10.1086 / 511444 . PMC 1785348 . PMID 17236137 .
^ Обзор Porphyrias, заархивированный 22.07.2011 в Wayback Machine в Консорциуме Porphyrias (часть NIH Rare Diseases Clinical Research Network (RDCRN)) Дата обращения июнь 2011 г.
Внешние ссылки [ править ]
Человек ДАЛК место генома и ДАЛК ген подробно страницу в браузере УСК генома .
дельта-аминолевулиновая + кислота + дегидратаза в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
Бернар А., Лауверис Р. (1988). «Металл-индуцированные изменения дегидратазы дельта-аминолевулиновой кислоты». Летопись Нью-Йоркской академии наук . 514 : 41–7. DOI : 10.1111 / j.1749-6632.1987.tb48759.x . PMID 3327436 . S2CID 41966070 .
Яффе Э.К. (октябрь 2004 г.). «Механизм катализируемой порфобилиногенсинтазой реакции». Биоорганическая химия . 32 (5): 316–25. DOI : 10.1016 / j.bioorg.2004.05.010 . PMID 15381398 .
Роэлс Х.А., Букет Дж. П., Лауэрис Р. Р., Сонет Дж. (Август 1975 г.). «Сравнение in vivo эффекта неорганического свинца и кадмия на систему глутатионредуктазы и дельта-аминолевулинатдегидратазу в эритроцитах человека» . Британский журнал промышленной медицины . 32 (3): 181–92. DOI : 10.1136 / oem.32.3.181 . PMC 1008057 . PMID 1156566 .
Исида Н., Фудзита Х., Фукуда Й., Ногучи Т., Досс М., Каппас А., Сасса С. (май 1992 г.). «Клонирование и экспрессия дефектных генов от пациента с порфирии дельта-аминолевулинатдегидратазы» . Журнал клинических исследований . 89 (5): 1431–7. DOI : 10.1172 / JCI115732 . PMC 443012 . PMID 1569184 .
Доусон С.Дж., Белый Лос-Анджелес (май 1992 г.). «Лечение эндокардита Haemophilus aphrophilus ципрофлоксацином». Журнал инфекции . 24 (3): 317–20. DOI : 10.1016 / S0163-4453 (05) 80037-4 . PMID 1602151 .
Астрин К. Х., Кая А. Х., Ветмур Дж. Г., Десник Р. Дж. (Август 1991 г.). «Полиморфизм RsaI в гене дельта-аминолевулинатдегидратазы человека в 9q34» . Исследования нуклеиновых кислот . 19 (15): 4307. DOI : 10,1093 / NAR / 19.15.4307-а . PMC 328595 . PMID 1678509 .
Ветмур Дж. Г., Кайя А. Х., Плевинска М., Десник Р. Дж. (Октябрь 1991 г.). «Молекулярная характеристика аллеля дельта-аминолевулинатдегидратазы 2 человека (ALAD2): значение для молекулярного скрининга людей на генетическую предрасположенность к отравлению свинцом» . Американский журнал генетики человека . 49 (4): 757–63. PMC 1683158 . PMID 1716854 .
Plewinska M, Thunell S, Holmberg L, Wetmur JG, Desnick RJ (июль 1991 г.). «Порфирия с дефицитом дельта-аминолевулинатдегидратазы: идентификация молекулярных повреждений в сильно пораженной гомозиготе» . Американский журнал генетики человека . 49 (1): 167–74. PMC 1683193 . PMID 2063868 .
Потлури В. Р., Астрин К. Х., Ветмур Дж. Г., Бишоп Д. Ф., Десник Р. Дж. (Июль 1987 г.). «Человеческая дельта-аминолевулинатдегидратаза: хромосомная локализация в 9q34 путем гибридизации in situ». Генетика человека . 76 (3): 236–9. DOI : 10.1007 / BF00283614 . PMID 3036687 . S2CID 32211471 .
Гиббс П.Н., Джордан П.М. (июнь 1986 г.). «Идентификация лизина в активном центре человеческой 5-аминолаэвулинатдегидратазы» . Биохимический журнал . 236 (2): 447–51. DOI : 10.1042 / bj2360447 . PMC 1146860 . PMID 3092810 .
Ветмур Дж. Г., Бишоп Д. Ф., Кантельмо С., Десник Р. Дж. (Октябрь 1986 г.). «Человеческая дельта-аминолевулинатдегидратаза: нуклеотидная последовательность полноразмерного клона кДНК» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 83 (20): 7703–7. Bibcode : 1986PNAS ... 83.7703W . DOI : 10.1073 / pnas.83.20.7703 . PMC 386789 . PMID 3463993 .
Ветмур Дж. Г., Епископ Д. Ф., Остасевич Л., Десник Р. Дж. (1986). «Молекулярное клонирование кДНК дельта-аминолевулинатдегидратазы человека». Джин . 43 (1–2): 123–30. DOI : 10.1016 / 0378-1119 (86) 90015-6 . PMID 3758678 .
Досс М., фон Типерманн Р., Шнайдер Дж. (1981). «Синдром острой печеночной порфирии с дефектом порфобилиногенсинтазы». Международный журнал биохимии . 12 (5–6): 823–6. DOI : 10.1016 / 0020-711X (80) 90170-6 . PMID 7450139 .
Kaya AH, Plewinska M, Wong DM, Desnick RJ, Wetmur JG (январь 1994 г.). «Ген дельта-аминолевулинатдегидратазы человека (ALAD): структура и альтернативный сплайсинг мРНК эритроида и домашнего хозяйства». Геномика . 19 (2): 242–8. DOI : 10.1006 / geno.1994.1054 . PMID 8188255 .
Акаги Р., Ясуи Ю., Харпер П., Сасса С. (сентябрь 1999 г.). «Новая мутация дельта-аминолаэвулинатдегидратазы у здорового ребенка с 12% ферментативной активностью эритроцитов». Британский журнал гематологии . 106 (4): 931–7. DOI : 10.1046 / j.1365-2141.1999.01647.x . PMID 10519994 . S2CID 24044521 .
Акаги Р., Симидзу Р., Фуруяма К., Досс МО, Сасса С. (март 2000 г.). «Новые молекулярные дефекты гена дельта-аминолевулинатдегидратазы у пациента с наследственной острой печеночной порфирией» . Гепатология . 31 (3): 704–8. DOI : 10.1002 / hep.510310321 . PMID 10706561 . S2CID 8998084 .
Кервинен Дж., Яффе Е.К., Штауфер Ф., Нейер Р., Влодавер А., Зданов А. (июль 2001 г.). «Механистическая основа суицидальной инактивации порфобилиногенсинтазы 4,7-диоксозебациновой кислотой, ингибитором, демонстрирующим поразительную видовую селективность». Биохимия . 40 (28): 8227–36. CiteSeerX 10.1.1.374.9639 . DOI : 10.1021 / bi010656k . PMID 11444968 .
vтеPDB галерея
1e51 : КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА НАТУРАЛЬНОГО ЭРИТРОЦИТА ЧЕЛОВЕКА 5-АМИНОЛАЭВУЛИНОВАЯ КИСЛОТА ДЕГИДРАТАЗА
1pv8 : Кристаллическая структура низкоактивного мутанта F12L форфобилиногенсинтазы человека.
vтеФерменты , участвующие в метаболизме из гема и порфирина
