Проопиомеланокортин ( ПОМК ) представляет собой полипептид- предшественник с 241 аминокислотным остатком . РОМС синтезирован в corticotrophs в передней доле гипофиза из 267-амино-кислоты длиной полипептида предшественника предварительно проопиомеланокортина ( предварительно РОМС ), путем удаления 26-амино-кислоты длиной сигнального пептида последовательности во время перевода . [5] ПОМК является частью центральной меланокортиновой системы .
Содержание
1 Функция
2 Синтез
3 Регулировка по световому периоду
4 Производные
5 Клиническое значение
6 собак
7 мишень для лекарства
8 взаимодействий
9 См. Также
10 Ссылки
11 Дальнейшее чтение
12 Внешние ссылки
Функция [ править ]
POMC разрезается (расщепляется) с образованием нескольких пептидных гормонов. Каждый из этих пептидов упакован в большие везикулы с плотным ядром , которые высвобождаются из клеток путем экзоцитоза в ответ на соответствующую стимуляцию:
α-МСГ производства нейронов в вентромедиальном ядре имеет важную роль в регуляции аппетита (РОМС результаты нейрона стимуляции в сытости . [6] ) и сексуальное поведение , в то время как α-МСГ выделяется из промежуточной доли от доли гипофиза регулирует движение меланин, продуцируемый меланоцитами кожи.
АКТГ является пептидный гормон , который регулирует секрецию глюкокортикоидов из коры надпочечников .
β-Эндорфин и [Met] энкефалин - эндогенные опиоидные пептиды, широко распространенные в головном мозге.
Синтез [ править ]
Ген POMC расположен на хромосоме 2p23.3. Ген POMC экспрессируется как в передней, так и в промежуточной долях гипофиза. Этот ген кодирует предшественник полипептидного гормона из 285 аминокислот, который подвергается обширному тканеспецифическому посттрансляционному процессингу посредством расщепления субтилизин- подобными ферментами, известными как прогормон-конвертазы . Кодируемый белок синтезируется в основном в кортикотрофных клетках передней доли гипофиза , где используются четыре сайта расщепления; адренокортикотропин (АКТГ), необходимый для нормального стероидогенеза и поддержания нормальной массы надпочечников, и β-липотропинявляются основными конечными продуктами. Однако внутри предшественника полипептида имеется по меньшей мере восемь потенциальных сайтов расщепления, и, в зависимости от типа ткани и доступных конвертаз, процессинг может давать до десяти биологически активных пептидов, участвующих в различных клеточных функциях. Сайты расщепления состоят из последовательностей Arg-Lys, Lys-Arg или Lys-Lys. Ферменты, ответственные за процессинг пептидов POMC, включают прогормон-конвертазу 1 (PC1), прогормон-конвертазу 2 (PC2), карбоксипептидазу E (CPE), пептидил-α-амидирующую монооксигеназу (PAM), N- ацетилтрансферазу (N-AT) и пролилкарбоксипептидазу (PRCP). ).
Процессинг POMC включает гликозилирование, ацетилирование и обширное протеолитическое расщепление в сайтах, которые, как показано, содержат области основных белковых последовательностей. Однако протеазы, распознающие эти сайты расщепления, тканеспецифичны. В некоторых тканях, включая гипоталамус , плаценту и эпителий , могут использоваться все участки расщепления, что дает пептиды, играющие роль в гомеостазе боли и энергии , стимуляции меланоцитов и иммунной модуляции. К ним относятся несколько различных меланотропинов , липотропинов и эндорфинов , которые содержатся в пептидах адренокортикотропина и β-липотропина.
Его синтезируют:
Corticotrope клеток передней доли гипофиза железы
Melanotrope клетки промежуточной доли от гипофиза железы
Нейроны в дугообразном ядре в гипоталамусе [7]
Меньшие популяции нейронов в дорсомедиальном гипоталамусе и стволе мозга
Меланоциты в коже
Регулирование по световому периоду [ править ]
Уровни проопиомеланокортина ( pomc ) косвенно регулируются у некоторых животных фотопериодом . Он относится к световым часам в течение дня и меняется в зависимости от времени года. Его регуляция зависит от метаболизма гормонов щитовидной железы, который регулируется непосредственно фотопериодом. Примером являются сибирские хомяки.которые испытывают физиологические сезонные изменения в зависимости от светового периода. Весной у этого вида, когда световой день более 13 часов, йодтиронин дейодиназа 2 (DIO2) способствует превращению прогормона тироксина (T4) в активный гормон трийодтиронин (T3) за счет удаления атома йода на поверхности тела. внешнее кольцо. Это позволяет T3 связываться с рецептором гормона щитовидной железы (TR), который затем связывается с элементами ответа на гормон щитовидной железы (TRE) в последовательности ДНК. РОМС последовательность промотора содержит проксимальных два щитовидных-рецептор 1b (Thrb) тайм-сайты: ТСС-TGG-ТГ и ТС-ССТ-GGA , указывающий , что Т3 может быть способен непосредственно регулирующим РОМС транскрипции. По этой причине весной и в начале лета уровень pomc увеличивается из-за повышения уровня T3.[8]
Однако осенью и зимой, когда световой день менее 13 часов, йодтирониндезиодиназа 3 удаляет атом йода, который превращает тироксин в неактивный обратный трийодтиронин (rT3) или который преобразует активный трийодтиронин в дийодтиронин (T2). Следовательно, T3 меньше, и он блокирует транскрипцию pomc , что снижает его уровень в эти сезоны. [9]
Регулирование проопиомеланокортина фотопериодом и гормонами щитовидной железы
Влияние фотопериодов на соответствующие аналогичные биологические эндокринные изменения, которые демонстрируют модификации регуляции тироидных гормонов у людей, еще предстоит должным образом задокументировать.
Производные [ править ]
производные проопиомеланокортина
POMC
γ-MSH
АКТГ
β-липотропин
α-МСГ
ЗАЖИМ
γ-липотропин
β-эндорфин
β-MSH
Большая молекула ПОМК является источником нескольких важных биологически активных веществ. POMC может ферментативно расщепляться на следующие пептиды :
N- Конечный пептид проопиомеланокортина (NPP, или про-γ-MSH)
α-Меланотропин (гормон, стимулирующий α-меланоциты, или α-MSH)
β-Меланотропин (β-MSH)
γ-Меланотропин (γ-MSH)
𝛿 -меланоцит-стимулирующий гормон ( 𝛿 -MSH, присутствует у акул [10] )
ε-меланоцит-стимулирующий гормон (ε-MSH, присутствует в некоторых костистых костях [11] )
Кортикотропин (адренокортикотропный гормон или АКТГ)
Хотя N-концевые 5 аминокислот β-эндорфина идентичны последовательности [Met] энкефалина , обычно не считается, что β-эндорфин превращается в [Met] энкефалин. [ Править ] Вместо этого, [Met] энкефалина получают из своего собственного предшественника, Проэнкефалиновый A .
Продукция β-MSH происходит у людей, но не у мышей или крыс из-за отсутствия сайта ферментативного процессинга в POMC грызунов.
Клиническое значение [ править ]
Мутации в этом гене были связаны с ранним началом ожирения , [12] недостаточностью надпочечников и красной пигментацией волос . [13]
Исследование пришло к выводу, что полиморфизм был связан с более высоким уровнем инсулина натощак только у пациентов с ожирением . Эти данные подтверждают гипотезу о том, что путь меланокортина может модулировать метаболизм глюкозы у субъектов с ожирением, что указывает на возможное взаимодействие генов и окружающей среды. Вариант POMC может быть вовлечен в естественное течение полигенного ожирения, внося вклад в связь между диабетом 2 типа и ожирением. [14]
Собаки [ править ]
Делеционная мутация, распространенная у собак лабрадора и ретриверов с плоской шерстью , связана с повышенным интересом к пище и последующим ожирением. [15]
Цель лекарства [ править ]
POMC используется в качестве мишени для лекарств, используемых для лечения ожирения у людей. Комбинация бупропиона и налтрексона действует через нейроны POMC гипоталамуса, снижая аппетит. [16]
Два человека с дефицитом ПОМК получали сетмеланотид , агонист рецептора меланокортина-4. [17]
Взаимодействия [ править ]
Было показано, что проопиомеланокортин взаимодействует с рецептором меланокортина 4 . [18] [19] Эндогенные агонисты рецептора меланокортина 4 включают α-MSH , β-MSH , γ-MSH и ACTH . Тот факт, что все это продукты расщепления POMC, указывает на вероятные механизмы этого взаимодействия.
См. Также [ править ]
Афамеланотид
Агути-родственный пептид
Меланокортин
Меланотан II
Ссылки [ править ]
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000115138 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000020660 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
Перейти ↑ Varela L, Horvath TL (декабрь 2012 г.). «Лептин и инсулиновые пути в нейронах POMC и AgRP, которые модулируют энергетический баланс и гомеостаз глюкозы» . EMBO Reports . 13 (12): 1079–86. DOI : 10.1038 / embor.2012.174 . PMC 3512417 . PMID 23146889 .
^ Каули М. А., Смарт JL, Рубинштейн M, Cerdan MG, Диано S, Хорват TL, Cone RD, Low MJ (май 2001). «Лептин активирует анорексигенные нейроны POMC через нейронную сеть в дугообразном ядре» (PDF) . Природа . 411 (6836): 480–4. Bibcode : 2001Natur.411..480C . DOI : 10.1038 / 35078085 . ЛВП : 11336/71802 . PMID 11373681 . S2CID 4342893 .
^ Барретта Р, Ebling FJ, Schuhler S, D Уилсон, Росс AW, Warner А, и др. (Август 2007 г.). «Гипоталамический катаболизм тироидных гормонов действует как привратник для сезонного контроля массы тела и воспроизводства» . Эндокринология . 148 (8): 3608–17. DOI : 10.1210 / en.2007-0316 . PMID 17478556 .
^ Бао Р., Ониши К.Г., Толла Е., Эблинг Ф. Дж., Льюис Дж. Э., Андерсон Р. Л. и др. (Июнь 2019). «Секвенирование генома и анализ транскриптома гипоталамуса сибирского хомячка позволяют выявить механизмы сезонного энергетического баланса» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 116 (26): 13116–13121. DOI : 10.1073 / pnas.1902896116 . PMC 6600942 . PMID 31189592 .
^ Dores RM, Cameron E, Lecaude S, Дэниелсон PB (август 2003). «Присутствие последовательности дельта-MSH в кДНК проопиомеланокортина, клонированной из гипофиза галеоидной акулы Heterodontus portusjacksoni». Общая и сравнительная эндокринология . 133 (1): 71–9. DOI : 10.1016 / S0016-6480 (03) 00151-5 . PMID 12899848 .
Перейти ↑ Harris RM, Dijkstra PD, Hofmann HA (январь 2014 г.). «Сложная структурная и регуляторная эволюция семейства проопиомеланокортиновых генов». Общая и сравнительная эндокринология . 195 : 107–15. DOI : 10.1016 / j.ygcen.2013.10.007 . PMID 24188887 .
^ Kuehnen Р, Mischke М, Wiegand S, серов С, Horsthemke В, С Лау, Кейль Т, Ли Ю.А., Grueters А, Krude Н (2012). «Связанный с элементом Alu вариант гиперметилирования гена POMC связан с детским ожирением» . PLOS Genetics . 8 (3): e1002543. DOI : 10.1371 / journal.pgen.1002543 . PMC 3305357 . PMID 22438814 .
^ "Проопиомеланокортин ПОМК" . Entrez Gene .
Перейти ↑ Mohamed FE, Hamza RT, Amr NH, Youssef AM, Kamal TM, Mahmoud RA (2017). «Изучение полиморфизма гена проопиомеланокортина, связанного с ожирением: связь с метаболическим профилем и пищевыми привычками в выборке тучных египетских детей и подростков» . Египетский журнал медицинской генетики человека . 18 (1): 67–73. DOI : 10.1016 / j.ejmhg.2016.02.009 .
^ Raffan E, Деннис RJ, О'Донован CJ, Becker JM, Скотт Р., Смит П., Холка DJ, CJ Вуд, Conci E, Clements Д.Н., Summers К.М., немецкий AJ, Mellersh CS, Арендт ML, Iyemere В.П., Холка E , Седер Дж., Вернерссон С., Андерссон Дж., Линдблад-То К., Йео Г.С., О'Рахилли С. (май 2016 г.). «Делеция гена POMC у собак связана с весом и аппетитом у склонных к ожирению собак лабрадора-ретривера» . Клеточный метаболизм . 23 (5): 893–900. DOI : 10.1016 / j.cmet.2016.04.012 . PMC 4873617 . PMID 27157046 .
^ Billes SK, Sinnayah P, Коули MA (июнь 2014). «Налтрексон / бупропион для лечения ожирения: исследуемая комбинированная фармакотерапия для снижения веса» . Фармакологические исследования . 84 : 1–11. DOI : 10.1016 / j.phrs.2014.04.004 . PMID 24754973 .
^ Kühnen Р, Клеман К, Wiegand S, Бланкенштайн О, Gottesdiener К, Martini Л.Л., Май К, Блюм-Peytavi U, Grüters А, Krude Н (июль 2016). «Дефицит проопиомеланокортина, леченный агонистом рецепторов меланокортина-4» . Медицинский журнал Новой Англии . 375 (3): 240–6. DOI : 10.1056 / NEJMoa1512693 . PMID 27468060 .
↑ Ян YK, Фонг TM, Дикинсон CJ, Мао C, Ли JY, Tota MR, Мосли R, Ван Дер Плоег LH, Ганц I (декабрь 2000 г.). «Молекулярные детерминанты связывания лиганда с рецептором меланокортина-4 человека». Биохимия . 39 (48): 14900–11. DOI : 10.1021 / bi001684q . PMID 11101306 .
^ Ян Ю.К., Ollmann М. М., Уилсон Д., Дикинсон С, Т Ямада, Барша Г.С., Ганц I (март 1997 г.). «Влияние рекомбинантного сигнального белка агути на действие меланокортина» . Молекулярная эндокринология . 11 (3): 274–80. DOI : 10,1210 / me.11.3.274 . PMID 9058374 .
Дальнейшее чтение [ править ]
Millington GW (май 2006 г.). «Проопиомеланокортин (ПОМК): кожные роли его продуктов и рецепторов меланокортина». Клиническая и экспериментальная дерматология . 31 (3): 407–12. DOI : 10.1111 / j.1365-2230.2006.02128.x . PMID 16681590 . S2CID 25213876 .
Millington GW (сентябрь 2007 г.). «Роль нейронов проопиомеланокортина (ПОМК) в пищевом поведении» . Питание и обмен веществ . 4 : 18. DOI : 10,1186 / 1743-7075-4-18 . PMC 2018708 . PMID 17764572 .
Бхардвадж RS, Люгер Т.А. (1994). «Производство проопиомеланокортина эпидермальными клетками: доказательства иммунной нейроэндокринной сети в эпидермисе». Архив дерматологических исследований . 287 (1): 85–90. DOI : 10.1007 / BF00370724 . PMID 7726641 . S2CID 33604397 .
Раффин-Сансон ML, де Кейзер Y, Бертанья X (август 2003 г.). «Проопиомеланокортин, предшественник полипептида с множеством функций: от физиологии до патологических состояний» . Европейский журнал эндокринологии . 149 (2): 79–90. DOI : 10,1530 / eje.0.1490079 . PMID 12887283 .
Dores RM, Lecaude S (май 2005 г.). «Тенденции эволюции гена проопиомеланокортина». Общая и сравнительная эндокринология . 142 (1–2): 81–93. DOI : 10.1016 / j.ygcen.2005.02.003 . PMID 15862552 .
Кениг С., Люгер Т.А., Шольцен Т.Э. (октябрь 2006 г.). «Мониторинг нейропептид-специфических протеаз: обработка проопиомеланокортиновых пептидов адренокортикотропином и альфа-меланоцит-стимулирующим гормоном в коже» . Экспериментальная дерматология . 15 (10): 751–61. DOI : 10.1111 / j.1600-0625.2006.00472.x . PMID 16984256 . S2CID 32034934 .
Фаруки С., О'Рахилли С. (декабрь 2006 г.). «Генетика ожирения у человека» . Эндокринные обзоры . 27 (7): 710–18. DOI : 10.1210 / er.2006-0040 . PMID 17122358 .
Внешние ссылки [ править ]
Проопиомеланокортин в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P01189 (про-опиомеланокортин) в PDBe-KB .
Эта статья включает материалы, являющиеся общественным достоянием, с веб-сайта Национального центра биотехнологической информации https://www.ncbi.nlm.nih.gov/RefSeq/ . ( Коллекция эталонных последовательностей )
Эта статья включает материалы, являющиеся общественным достоянием, с веб-сайта Национального центра биотехнологической информации https://www.ncbi.nlm.nih.gov/RefSeq/ . ( Коллекция эталонных последовательностей )