Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлено с сайта Proteolysis Targeting Chimera )
Перейти к навигации Перейти к поиску

Протеолиз ориентации химера ( Protac ) является Гетеробифункциональной малой молекулой состоит из двух активных доменов и линкера , способного удалять определенные нежелательные белки. Вместо того, чтобы действовать как обычный ингибитор ферментов, PROTAC работает, индуцируя селективный внутриклеточный протеолиз . PROTAC состоят из двух ковалентно связанных белок-связывающих молекул: одна способна взаимодействовать с убиквитин-лигазой E3 , а другая связывается с целевым белком, предназначенным для разложения. Привлечение лигазы E3 к белку-мишени приводит к убиквитинированию и последующей деградации белка-мишени протеасомой.. Поскольку PROTAC нужно только связывать свои мишени с высокой селективностью (а не ингибировать ферментативную активность целевого белка), в настоящее время предпринимаются многочисленные попытки переделать ранее неэффективные молекулы-ингибиторы в PROTAC для лекарств следующего поколения. [1]

Первоначально описанная Кэтлин Сакамото, Крейгом Крюсом и Рэем Деше в 2001 году [2] технология PROTAC применялась рядом лабораторий по поиску лекарств с использованием различных лигаз E3, [3] включая pVHL , [4] [5] [6] Mdm2 , [7] бета-TrCP1 , [2] церблон , [8] [9] и c-IAP1 . [10] Йельский университет передал Arvinas лицензию на технологию PROTAC в 2013–2014 годах. [11] [12]

Механизм [ править ]

Protacs достигают деградации за счет «захвата» убиквитин-протеосомной системы клетки (UPS). [13] UPS состоит из активирующего фермента E1, который соединяется с ферментом E2, переносящим молекулу убиквитина в E2. Затем E2 связывается с лигазой E3 в комплексе, который затем может распознавать целевые белки для последующего мечения убиквитина и деградации протеосомой 26S.

Ссылки [ править ]

  1. ^ Čermáková K, Ходжес HC (август 2018). «Лекарства и зонды нового поколения для биологии хроматина: от целевой деградации белков к фазовому разделению» . Молекулы . 23 (8): 1958. DOI : 10.3390 / modules23081958 . PMC  6102721 . PMID  30082609 .
  2. ^ a b Сакамото К.М., Ким К.Б., Кумагай А., Меркурио Ф., Экипаж К.М., Дешайс Р.Дж. (июль 2001 г.). «Protacs: химерные молекулы, которые направляют белки в комплекс Skp1-Cullin-F box для убиквитинирования и деградации» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (15): 8554–9. Bibcode : 2001PNAS ... 98.8554S . DOI : 10.1073 / pnas.141230798 . PMC 37474 . PMID 11438690 .  
  3. ↑ Chi KR (май 2016 г.). «Разработчики лекарств вникают в оборудование камеры по вывозу мусора». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 15 (5): 295–7. DOI : 10.1038 / nrd.2016.86 . PMID 27139985 . 
  4. ^ Zengerle M, Chan KH, Ciulli A (август 2015). «Селективная деградация, индуцированная малыми молекулами BET Bromodomain Protein BRD4» . ACS Химическая биология . 10 (8): 1770–7. DOI : 10.1021 / acschembio.5b00216 . PMC 4548256 . PMID 26035625 .  
  5. ^ Bondeson DP, Mares A, Smith IE, Ko E, Campos S, Miah AH и др. (Август 2015 г.). «Каталитический нокдаун белка in vivo низкомолекулярными PROTACами» . Природа Химическая биология . 11 (8): 611–7. DOI : 10.1038 / nchembio.1858 . PMC 4629852 . PMID 26075522 .  
  6. ^ Баклея Д.Л., Райна К, Дарикарэр Н, Хайнс Дж, Гастэфсон ДЛ, Смит И.Е., Miah АГ, Харлинг JD, Экипажи СМ (август 2015 г.). «HaloPROTACS: Использование малых молекул PROTAC для индукции деградации слитых белков HaloTag» . ACS Химическая биология . 10 (8): 1831–7. DOI : 10.1021 / acschembio.5b00442 . PMC 4629848 . PMID 26070106 .  
  7. ^ Schneekloth AR, Pucheault M, Tae HS Крюс CM (ноябрь 2008). «Нацеленная деградация внутриклеточного белка, индуцированная небольшой молекулой: на пути к химической протеомике» . Письма по биоорганической и медицинской химии . 18 (22): 5904–8. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2008.07.114 . PMC 3175619 . PMID 18752944 .  
  8. ^ Лу Дж, Цянь Y, Алтьери М, Донг Х, Ван Дж, Райна К., Хайнс Дж, Винклер Дж.Д., Экипаж А.П., Коулман К., Команды СМ (июнь 2015 г.). «Захват E3 Ubiquitin Ligase Cereblon для эффективного нацеливания BRD4» . Химия и биология . 22 (6): 755–63. DOI : 10.1016 / j.chembiol.2015.05.009 . PMC 4475452 . PMID 26051217 .  
  9. ^ Winter GE, Бакли DL, Полк J, Робертс JM, Souza A, Dhe-Paganon S, Bradner JE (июнь 2015 г.). «РАЗРАБОТКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. Конъюгация фталимида как стратегия деградации целевого белка in vivo» . Наука . 348 (6241): 1376–81. DOI : 10.1126 / science.aab1433 . PMC 4937790 . PMID 25999370 .  
  10. ^ Ито Y, Kitaguchi R, Ishikawa M, Найт M, Hashimoto Y (ноябрь 2011). «Дизайн, синтез и биологическая оценка индукторов деградации ядерных рецепторов». Биоорганическая и медицинская химия . 19 (22): 6768–78. DOI : 10.1016 / j.bmc.2011.09.041 . PMID 22014751 . 
  11. ^ «Коннектикут поддержит биотехнологию Нью-Хейвена на сумму 4,25 миллиона долларов» . Регистр Нью-Хейвена . 2013-09-26 . Проверено 13 мая 2016 .
  12. ^ "Ученый хочет угнать крошечные мусоровозы клеток, чтобы бороться с раком" . Бостон Глоуб . Проверено 21 мая 2016 .
  13. ^ Бондесон, Дэниел П .; Crews, Крейг М. (06.01.2017). «Целенаправленная деградация белков небольшими молекулами» . Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 57 : 107–123. DOI : 10,1146 / annurev-pharmtox-010715-103507 . ISSN 0362-1642 . PMC 5586045 . PMID 27732798 .