Ингибитор апоптоза
Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлено с C-IAP1 )
Перейти к навигации Перейти к поиску

Ингибиторы апоптоза представляют собой группу белков, которые в основном действуют на внутренний путь, блокируя запрограммированную гибель клеток, которая часто может приводить к раку или другим последствиям для клетки, если она мутирована или неправильно регулируется. Многие из этих ингибиторов блокируют каспазы , семейство цистеиновых протеаз , которые играют важную роль в апоптозе. [1] Некоторые из этих ингибиторов включают семейство Bcl-2 , вирусный ингибитор crmA и IAP.

Апоптоз , или запрограммированная гибель клеток, является строго регулируемым процессом, используемым многими многоклеточными организмами. Как и любой регулируемый процесс, апоптоз может активироваться или ингибироваться различными химическими факторами. Апоптоз может быть запущен двумя основными путями; внешние и внутренние пути. Внешний путь в основном включает внеклеточные сигналы, запускающие механизмы внутриклеточного апоптоза путем связывания с рецепторами в клеточной мембране и отправки сигналов извне клетки. Внутренние пути включают внутриклеточную передачу сигналов, прежде всего, через митохондрии . [2]

Семейство Bcl-2

Кристаллическая структура Bcl-2 с видимыми доменами

Семейство белков Bcl-2 может либо ингибировать, либо стимулировать апоптоз, и члены характеризуются гомологичными доменами Bcl-2 BH1, BH2, BH3 и BH4. Комбинации доменов в белках определяют его роль в процессе апоптоза. Члены семейства, которые ингибируют апоптоз, включают сам Bcl-2, Bcl-XL и Bcl-w, которые обладают всеми четырьмя доменами. [3] Bcl-2 является наиболее известным из антиапоптотических членов и классифицируется как онкоген . Исследования показали, что онкоген Bcl-2 может ингибировать апоптоз двумя способами; либо путем прямого контроля активации каспаз, либо путем нарушения каналов, которые позволяют проапоптотическим факторам покидать митохондрии.

Активность в клетке

Что касается активации каспаз, у C. elegans существует ген, называемый ced-9 , который защищает от гибели клеток и является частью семейства Bcl-2. ced-9 кодирует белок, структурно сходный с Bcl-2, который связывается с другим белком ced-4 , гомологом APAF - 1 у человека, и предотвращает его активацию каспазы ced-3 , необходимой для уничтожения клетки. . [4] У людей APAF-1 фактически не взаимодействует с Bcl-2; скорее он активируется цитохромом с, выход которого из митохондрий регулируется Bcl-2. BAX и BAK представляют собой многодоменные проапоптотические члены семейства Bcl-2, которые располагаются в цитозоле и митохондриях соответственно. После активации нескольких стимулов, приводящих к гибели клеток, ВАХ также перемещается в митохондрии, где выполняет там свои функции. Было обнаружено, что Bcl-2 и Bcl-xl изолируют молекулы домена BH3 в митохондриях, что предотвращает активацию BAX и BAK. [5]

crmA

Модификатор цитокинового ответа А
Crmaedit.png
структура crmA с видимым доменом
Идентификаторы
ОрганизмВирус коровьей оспы
СимволCrmA
Альт. символыИнгибитор сериновой протеиназы 2
Энтрез1486086
RefSeq (прот.)НП_619988.1
ЮниПротP07385
Другие данные
хромосомагеномный: 0,19 - 0,19 Мб
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

crmA, или модификатор цитокинового ответа A, представляет собой серпин коровьей оспы , который ингибирует каспазы 1, 6 и 8, образуя комплексы с этими каспазами, что делает их неспособными выполнять свои апоптотические функции. Коровья оспа — это ортопоксвирус , который увеличивает шансы на выживание и инфекцию за счет ингибирования специфических каспаз и предотвращения воспалительных реакций и апоптоза. [6]

  • Ингибируя каспазу 1, также известную как фермент, превращающий интерлейкин 1β (ICE), crmA предотвращает образование цитокинов интерлейкина 1β, предотвращая воспалительную реакцию. Хотя свободно плавающий crmA относительно нестабилен, он становится невероятно стабильным после связывания с каспазой 1, образуя необратимый стабильный комплекс. [7]
  • Каспаза 8 инициирует апоптоз, активируя каспазы «палач», пронумерованные 3, 6 и 7. Ингибируя каспазу 8, crmA предотвращает активацию других каспаз. Ингибирование каспазы 8 также предотвращает сигналы гибели клеток за счет лигирования члена суперсемейства TNF , известного как рецепторы смерти , которые сигнализируют об апоптозе через каспазу 8. [7]

Серпины обычно ингибируют сериновые протеазы с помощью механизма ингибирования суицидального субстрата, в котором серпин претерпевает резкое изменение структуры с образованием промежуточного соединения ацильного фермента. Реактивная центральная петля протеазы связана с центральной бета-петлей серпина, удерживая протеазу в состоянии, в котором она больше не может выполнять свои каталитические функции. Исследования показали, что crmA использует метод, аналогичный серпиновому ингибированию сериновых протеаз, для ингибирования каспаз цистеиновых протеаз. [6]

IAP

Ингибиторы апоптозных белков (IAP) представляют собой семейство функционально и структурно родственных белков, которые служат эндогенными ингибиторами запрограммированной гибели клеток ( апоптоза ). Общей чертой всех IAP является наличие BIR (бакуловирусный повтор IAP, домен ~70 аминокислот) в одной-трех копиях. Семейство IAP человека состоит из 8 членов, и гомологи IAP были идентифицированы во многих организмах.

Первыми идентифицированными членами IAP были IAP бакуловируса , Cp-IAP и Op-IAP, которые связываются с каспазами и ингибируют их как механизм, который способствует его эффективному циклу инфицирования и репликации в хозяине. Позже были обнаружены еще пять IAP человека, которые включали XIAP , cIAP1 , C-IAP2 , NAIP , Livin и Survivin .

Наиболее охарактеризованным IAP является XIAP , который связывает каспазу-9 , каспазу-3 и каспазу-7 , тем самым ингибируя их активацию и предотвращая апоптоз . Также было показано, что cIAP1 и cIAP2 связывают каспазы, хотя механизм ингибирования IAP апоптоза на молекулярном уровне до конца не ясен.

Активность XIAP блокируется связыванием с белками DIABLO (Smac) и HTRA2 (Omi), высвобождаемыми из митохондрий после проапоптотических стимулов. [8]

С середины 2000-х годов был достигнут значительный прогресс в разработке низкомолекулярных имитаторов эндогенного лиганда IAP Smac. Один недавний пример, опубликованный в 2013 году, описывает синтез и тестирование пептидомиметиков, структура которых основана на мотиве связывания IAP-тетрапептида AVPI, присутствующем на N-конце зрелого Smac. Эти пептидомиметические соединения были особенно отмечены за их исключительно высокий уровень связывания с ливином, одним из важных членов семейства IAP, который еще не привлек большого внимания с точки зрения открытия лекарств. [9]

LCL161 — это препарат, который способствует гибели раковых клеток, противодействуя IAP. Клинические испытания продолжаются, но получили смешанный ответ. Клинические испытания фазы I показали, что LCL161 хорошо переносится пациентами с запущенными солидными опухолями, хотя у них наблюдались рвота , тошнота , утомляемость и потеря аппетита . [10] Другое исследование показало, что LCL161 снижает выживаемость и способствует развитию эндотоксического шока при использовании при лимфоме , вызванной MYC . [11] Другие клинические испытания все еще продолжаются, чтобы определить эффективность лекарств. [12]

Смотрите также

  • Бкл-2
  • Каспаза
  • cIAP1
  • cIAP2
  • Ингибитор домена апоптоза
  • выжить
  • СИАП

использованная литература

  1. ^ Джейкобсон, Майкл; Маккарти, Никола (2002). Апоптоз . Оксфорд, Оксфорд: Издательство Оксфордского университета. стр. 93–101. ISBN 0199638497.
  2. ^ Шверк С., Шульце-Остхофф К. (июль 2005 г.). «Регулирование апоптоза путем альтернативного сплайсинга пре-мРНК» . Молекулярная клетка . 19 (1): 1–13. doi : 10.1016/j.molcel.2005.05.026 . PMID 15989960 . 
  3. ^ Майер Б., Обербауэр Р. (2003). «Митохондриальная регуляция апоптоза». Новости физиологических наук . 18 : 89–94. doi : 10.1152/nips.01433.2002 . PMID 12750442 . 
  4. ^ Конрад Б., Хорвиц Х.Р. (1998). «Белок C. elegans EGL-1 необходим для запрограммированной гибели клеток и взаимодействует с Bcl-2-подобным белком CED-9» . Сотовый . 93 (4): 519–29. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81182-4 . PMID 9604928 . 
  5. ^ Cheng EH, Wei MC, Weiler S, Flavell RA, Mak TW, Lindsten T, Korsmeyer SJ (2001). «BCL-2, BCL-X(L) изолируют молекулы, содержащие только домен BH3, предотвращая BAX- и BAK-опосредованный митохондриальный апоптоз» . Молекулярная клетка . 8 (3): 705–11. doi : 10.1016/S1097-2765(01)00320-3 . PMID 11583631 . 
  6. ^ a b Добо Дж., Суонсон Р., Салвесен Г.С., Олсон С.Т., Геттинс П.Г. (декабрь 2006 г.). «Модификатор ответа цитокинов ингибирование инициирующих каспаз приводит к образованию ковалентного комплекса и диссоциации тетрамера каспазы» . Журнал биологической химии . 281 (50): 38781–90. doi : 10.1074/jbc.M605151200 . PMID 17052983 . 
  7. ^ a b Каллус Б.А., Во Д.Л. (январь 2007 г.). «Ингибиторы каспаз: вирусные, клеточные и химические» . Гибель клеток и дифференцировка . 14 (1): 73–8. doi : 10.1038/sj.cdd.4402034 . PMID 16946729 . 
  8. ^ Такахаши Р., Деверо К., Тамм И., Уэлш К., Асса-Мунт Н., Салвесен Г.С., Рид Дж. К. (1998). «Одного домена BIR XIAP достаточно для ингибирования каспаз» . Журнал биологической химии . 273 (14): 7787–90. doi : 10.1074/jbc.273.14.7787 . PMID 9525868 . 
  9. ↑ Вамос М., Уэлш К., Финли Д., Ли П.С., Мейс П.Д., Снипас С.Дж., Гонсалес М.Л., Ганджи С.Р., Ардеки Р.Дж., Ридл С.Дж., Салвесен Г.С., Вуори К., Рид Д.К., Косфорд Н.Д. (апрель 2013 г.). «Целестный синтез сильнодействующих антагонистов белков-ингибиторов апоптоза (IAP) с уникальной селективностью в отношении ML-IAP» . ACS Химическая биология . 8 (4): 725–32. дои : 10.1021/cb3005512 . ПВК 3953502 . PMID 23323685 .  
  10. ↑ Инфанте Дж. Р., Диз Э. К., Ольшански А. Дж., Дуриа С. В., Сен С., Кэмерон С., Коэн Р. Б. (октябрь 2014 г.). «Исследование фазы I повышения дозы LCL161, перорального ингибитора ингибитора белков апоптоза, у пациентов с запущенными солидными опухолями». Журнал клинической онкологии . 32 (28): 3103–10. doi : 10.1200/JCO.2013.52.3993 . PMID 25113756 . 
  11. ^ Вест AC, Мартин Б.П., Эндрюс Д.А., Хогг С.Дж., Бенерджи А., Григориадис Г., Джонстон Р.В., Шорт Дж. (2016). «Миметик SMAC, LCL-161, снижает выживаемость при агрессивной лимфоме, вызванной MYC, одновременно повышая восприимчивость к эндотоксическому шоку» . Онкогенез . 5 : е216. doi : 10.1038/oncsis.2016.26 . ПВК 4848837 . PMID 27043662 .  
  12. ^ «Клинические испытания с использованием Smac Mimetic LCL161» . Национальный институт рака . Проверено 20 апреля 2018 г. .

внешние ссылки

  • Онлайн - база данных MEROPS по пептидазам и их ингибиторам: I32.002
  • Ингибитор+белков+апоптоза в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
Получено с https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Inhibitor_of_apoptosis&oldid=1032022332#IAPs .
Contribute a better translation