Cereblon является белком , который в организме человека кодируется CRBN гена . [4] Ген, кодирующий белок церблона, находится на хромосоме 3 человека , на коротком плече в положении p26.3 от пары оснований 3 190 676 до пары оснований 3 221 394. Ортологи CRBN высоко консервативны от растений к человеку. [4]
СОДЕРЖАНИЕ
1 Клиническое значение
1.1 Врожденные дефекты
1.2 Умственная отсталость
2 Функция
2.1 Убиквитинирование и роль в развитии
2.2 Регулирование калиевых каналов
3 ссылки
4 Дальнейшее чтение
5 Внешние ссылки
Клиническое значение [ править ]
Врожденные дефекты [ править ]
Лекарственное средство талидомид связывается с головным мозгом и изменяет субстраты, которые он может разрушать, что приводит к антипролиферативному эффекту на клетки миеломы и, возможно, к тератогенному действию на развитие плода . [5] [6] [7] [8] Талидомид использовался для лечения утреннего недомогания с 1957 по 1961 год, но был снят с продажи после того, как было обнаружено, что он вызывает врожденные дефекты. [9] По оценкам, от 10 000 до 20 000 детей пострадали. [10] Однако идея о том, что модуляция головного мозга отвечает за тератогенную активность талидомида у цыплят и рыбок данио, была поставлена под сомнение из-за отчета 2013 года о том, что помалидомид (более мощный аналог талидомида) не вызывает тератогенных эффектов в тех же модельных системах, хотя он связывается с церблоном сильнее, чем талидомид. [11] [12]
Умственная отсталость [ править ]
Мутации в гене CRBN связаны с аутосомно - рецессивным несиндромальной умственной отсталости , [4] , возможно , в результате нарушения регуляции кальций-активируемых калиевых каналов в головном мозге (см ниже) в процессе разработки. [5]
Функция [ править ]
Убиквитинирование и роль в развитии [ править ]
Cereblon образует комплекс убиквитинлигазы E3 с поврежденным ДНК-связывающим белком 1 ( DDB1 ), Cullin-4A ( CUL4A ) и регулятором кулинов 1 ( ROC1 ). [13] Этот комплекс убиквитинирует ряд других белков. Благодаря механизму, который полностью не выяснен, это убиквитинирование приводит к снижению уровней фактора роста фибробластов 8 ( FGF8 ) и фактора роста фибробластов 10 ( FGF10 ). FGF8, в свою очередь, регулирует ряд процессов развития , таких как формирование конечностей и слуховых пузырьков . Конечный результат состоит в том, что этот комплекс убиквитин-лигазы важен для разрастания конечностей уэмбрионы . [5]
В отсутствие церблона DDB1 образует комплекс с DDB2, который функционирует как белок, связывающий повреждения ДНК . Кроме того, церблон и DDB2 связываются с DDB1 конкурентным образом. [5]
Регулирование калиевых каналов [ править ]
Цереблон связывается с активированным кальцием калиевым каналом с большой проводимостью ( KCNMA1 ) и регулирует его активность. [14] [15] Более того, у мышей, лишенных этого канала, развиваются неврологические расстройства. [16]
Ссылки [ править ]
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000113851 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ a b c Хиггинс JJ, Pucilowska J, Lombardi RQ, Rooney JP (ноябрь 2004 г.). «Мутация в новом гене АТФ-зависимой протеазы Lon у родственников с легкой умственной отсталостью» . Неврология . 63 (10): 1927–31. DOI : 10.1212 / 01.wnl.0000146196.01316.a2 . PMC 1201536 . PMID 15557513 .
^ а б в г Ито Т, Андо Х, Сузуки Т, Огура Т, Хотта К., Имамура Й, Ямагути Й, Ханда Х (2010). «Идентификация основной мишени тератогенности талидомида» . Наука . 327 (5971): 1345–1350. DOI : 10.1126 / science.1177319 . PMID 20223979 . S2CID 17575104 . Краткое содержание - BBC News .
↑ Карл Циммер (15 марта 2010 г.). «Начинают появляться ответы о том, как талидомид вызывает дефекты» . Нью-Йорк Таймс . Проверено 21 марта 2010 . Как они сообщают в текущем выпуске журнала Science, белок, известный как церблон, прочно прикрепился к талидомиду.
^ «Обнаружен белок, связывающий талидомид» . Мир химии . Королевское химическое общество. 2010-03-11 . Проверено 11 марта 2010 .
^ Moisse K (2010-03-11). «Исследователи получают новое понимание тайны врожденного дефекта, вызванного талидомидом» . Scientific American . Проверено 11 марта 2010 .
^ Анон. «Талидомид - второй шанс? - краткое содержание программы» . BBC . Проверено 1 мая 2009 .
^ Анон. «Рожденный урод» . С Днем Рождения, талидомид . Канал 4 . Проверено 1 мая 2009 .
^ Мэгони С, Эрскин л, Найвен Дж, Грейг NH, Фигг WD, Vargesson N (2013). «Помалидомид нетератогенен для эмбрионов кур и рыбок данио и не является нейротоксичным in vitro» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 110 (31): 12703–8. DOI : 10.1073 / pnas.1307684110 . PMC 3732931 . PMID 23858438 .
↑ Лопес-Жирона А., Менди Д., Ито Т., Миллер К., Ганди А. К., Кан Дж., Карасава С., Кармел Г., Джексон П., Аббасиан М., Махмуди А., Катерс Б., Рычак Е., Гайдарова С., Чен Р., Шафер PH , Ханда Х, Даниэль ТО, Эванс Дж. Ф., Чопра Р. (2012). «Цереблон является прямой белковой мишенью для иммуномодулирующей и антипролиферативной активности леналидомида и помалидомида» . Лейкоз . 26 (11): 2326–35. DOI : 10.1038 / leu.2012.119 . PMC 3496085 . PMID 22552008 .
^ Анже S, Li T, Yi X, MacCoss MJ, Moon RT, Чжэн N (октябрь 2006). «Молекулярная архитектура и сборка оборудования DDB1-CUL4A убиквитин-лигазы». Природа . 443 (7111): 590–3. DOI : 10,1038 / природа05175 . PMID 16964240 . S2CID 4337993 .
↑ Jo S, Lee KH, Song S, Jung YK, Park CS (сентябрь 2005 г.). «Идентификация и функциональная характеристика церблона как связывающего белка для кальций-активированного калиевого канала с большой проводимостью в головном мозге крысы» . J. Neurochem . 94 (5): 1212–24. DOI : 10.1111 / j.1471-4159.2005.03344.x . PMID 16045448 . S2CID 20578294 .
^ Хиггинс JJ, Hao J, Kosofsky BE, Rajadhyaksha AM (июль 2008). «Нарушение регуляции экспрессии активированного Ca2 + канала K + с большой проводимостью при несиндромальной умственной отсталости из-за мутации церблона p.R419X». Нейрогенетика . 9 (3): 219–23. DOI : 10.1007 / s10048-008-0128-2 . PMID 18414909 . S2CID 20729122 .
^ Sausbier M, Hu H, Arntz C, Feil S, Kamm S, Adelsberger H, Sausbier U, Sailer CA, Feil R, Hofmann F, Korth M, Shipston MJ, Knaus HG, Wolfer DP, Pedroarena CM, Storm JF, Ruth P (июнь 2004 г.). «Мозжечковая атаксия и дисфункция клеток Пуркинье, вызванная дефицитом Са2 + -активированных К + каналов» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 101 (25): 9474–8. DOI : 10.1073 / pnas.0401702101 . PMC 439001 . PMID 15194823 .
Дальнейшее чтение [ править ]
Хиггинс Дж. Дж., Розен Д. Р., Лавлесс Дж. М. и др. (2000). «Ген несиндромной умственной отсталости отображается на хромосоме 3p25-pter». Неврология . 55 (3): 335–40. DOI : 10,1212 / wnl.55.3.335 . PMID 10932263 . S2CID 19568703 .
Ота Т., Сузуки Ю., Нисикава Т. и др. (2004). «Полное секвенирование и характеристика 21 243 полноразмерных кДНК человека» . Nat. Genet . 36 (1): 40–5. DOI : 10,1038 / нг1285 . PMID 14702039 .
Xin W, Xiaohua N, Peilin C и др. (2008). «Анализ первичной функции человеческого гена CRBN, связанного с умственной отсталостью». Мол. Биол. Rep . 35 (2): 251–6. DOI : 10.1007 / s11033-007-9077-3 . PMID 17380424 . S2CID 5810442 .
Ху RM, Хан ZG, Song HD и др. (2000). «Профили экспрессии генов в человеческой оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники и клонирование полноразмерной кДНК» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 97 (17): 9543–8. DOI : 10.1073 / pnas.160270997 . PMC 16901 . PMID 10931946 .
