| RAB7A | |||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | RAB7A , PRO2706, RAB7, член семейства онкогенов RAS, CMT2B | ||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | OMIM : 602298 MGI : 105068 HomoloGene : 3408 GeneCards : RAB7A | ||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| Ортологи | |||||||||||||||||||||||||
| Разновидность | Человек | Мышь | |||||||||||||||||||||||
| Entrez |
|
| |||||||||||||||||||||||
| Ансамбль |
|
| |||||||||||||||||||||||
| UniProt |
|
| |||||||||||||||||||||||
| RefSeq (мРНК) |
|
| |||||||||||||||||||||||
| RefSeq (белок) |
|
| |||||||||||||||||||||||
| Расположение (UCSC) | Chr 3: 128,69 - 128,83 Мб | Chr 6: 88 - 88,05 Мб | |||||||||||||||||||||||
| PubMed поиск | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
Ras-белок , связанный с Rab-7a представляет собой белок , который у человека кодируется RAB7A гена . [5] [6]
Связанный с Ras белок Rab-7a участвует в эндоцитозе , который представляет собой процесс, при котором вещества попадают в клетку. Процесс эндоцитоза заключается в сворачивании клеточной мембраны вокруг вещества за пределами клетки (например, белка), а затем образует везикулу . Затем везикула попадает в клетку и отщепляется от клеточной мембраны. RAB7A играет важную роль в перемещении пузырьков в клетку, а также в переносе пузырьков. [7]
Различные мутации RAB7A связаны с наследственной сенсорной нейропатией типа 1C (HSN IC), также известной как синдром Шарко-Мари-Тута типа 2B (CMT2B). [8]
Функция [ править ]
Члены RAB- семейства связанных с RAS GTP-связывающих белков являются важными регуляторами везикулярного транспорта и расположены в определенных внутриклеточных компартментах. RAB7 был локализован в поздних эндосомах и, как было показано, играет важную роль в позднем пути эндоцитоза. Кроме того, было показано, что он играет фундаментальную роль в клеточной вакуолизации, вызванной цитотоксином VacA Helicobacter pylori . [9]
RAB7A функционирует как ключевой регулятор в эндолизосомном переносе, управляет ранним и поздним созреванием эндосом, направленной на минус-конец и положительным концом микротрубочки миграцией и положением эндосомы и транспортом эндосома-лизосома посредством различных каскадов белок-белковых взаимодействий .
RAB7A также участвует в регуляции некоторых специализированных перемещений через эндосомные мембраны , таких как созревание меланосом посредством модуляции SOX10 и онкогена MYC . Мутации в лизосомном пути приводят к прогрессированию опухоли в клетках меланомы.
Распределение тканей [ править ]
RAB7 выражен широко; высокая экспрессия обнаружена в скелетных мышцах [10], поскольку она играет роль в ретроградном транспорте сигнальных эндосом в аксоны на большие расстояния .
Джин [ править ]
Ген RAB7A расположен на хромосоме 3 у человека, в частности, на длинном плече q от пары оснований 128,726,135 до 128,814,797. Местоположение было найдено с помощью картографирования, которое впервые было выполнено Davies et al. в 1997 г. для картирования гена RAB7A на хромосоме 3 с помощью ПЦР-анализа . [5] В 1995 году Барбоза и соавт. Картировали его на хромосоме 9 у мышей. Наконец, используя флуоресцентную гибридизацию in situ (FISH), Kashuba et al. смогли сопоставить ген RAB7A с 3q21 в 1997 г. [6]
RAB7a был клонирован путем скрининга библиотеки кДНК плаценты человека с кДНК Rab7 крысы, чтобы показать, что кДНК RAB7a кодирует белок из 207 аминокислот, последовательность которого на 99% идентична таковой Rab7a мыши, крысы и собаки и на 61% идентична таковой. дрожжей Rab7a. Используя Нозерн-блот-анализ , Vitelli et al. (1996) обнаружили, что RAB7a экспрессируется в виде транскриптов 1,7 и 2,5 т.п.н. во всех исследованных клеточных линиях, но что существует большая разница в общем количестве мРНК RAB7a между клеточными линиями. [11]
Регламент [ править ]
Это связано с тем, что уровни и функция RAB7a не зависели от факторов транскрипции, специфичных для клонов меланоцитов ( MITF ), но недавние исследования показали, что SOX10 (нейроэктодермальный главный модулятор) и MYC (онкоген) являются основными регуляторами. Rab7a регулируется SOX10 и MYC соответственно в проводке, зависящей от линии. Исследования показывают, что RAB7a может специфически повышаться с помощью MITF-независимых способов, таких как изменение уровней SOX10 или MYC, чтобы влиять на пролиферацию опухоли, особенно при меланоме [14] .
В исследованиях с использованием антисмысловой РНК подавление экспрессии гена RAB7 в клетках HeLa с помощью антисмысловой РНК вызывает тяжелую клеточную вакуолизацию, которая напоминает фенотип, наблюдаемый в фибробластах пациентов с синдромом Чедиака-Хигаши . [12]
В присутствии фактора роста , фактор роста ингибирование Rab7 млекопитающих не оказывает никакого влияния на питательной экспрессии переносчика у мышей про-В-лимфоцитарную клетку. Однако в клетках, лишенных фактора роста, блокирование функции Rab7 предотвращает клиренс глюкозы и белков- переносчиков аминокислот с поверхности клетки. Когда Rab7 ингибировался, лишенные фактора роста клетки сохраняли свой потенциал митохондриальной мембраны и демонстрировали длительную, независимую от фактора роста, зависимую от питательных веществ клеточную выживаемость. Авторы пришли к выводу, что RAB7 действует как проапоптотический белок, ограничивая клеточно-автономное потребление питательных веществ. [13]
Взаимодействия [ править ]
Было показано, что RAB7A взаимодействует с RILP [14] [15] и CHM . [16] [17] Было показано, что RILP играет ключевую роль в контроле транспорта в компартменты деградации вместе с Rab7 и может связывать функцию Rab7 с цитоскелетом . RILP играет роль нижестоящего эффектора для Rab7, и вместе оба эти белка действуют, регулируя поздний эндоцитозный трафик. [18]
Другие ключевые взаимодействия включают RAC1 (по сходству), NTRK1 / TRKA (по сходству), C9orf72 (по сходству), CHM (субстрат-связывающая субъединица комплекса геранилгеранилтрансферазы Rab) и RILP, [19], а также PSMA7 , RNF115. и FYCO1 . Взаимодействует с комплексом PIK3C3 / VPS34-PIK3R4. Форма, связанная с GTP, взаимодействует с OSBPL1A и CLN3 . [20] Rab7A также взаимодействует с комплексом ретромера , скорее всего, через субъединицу Vps35 . [21]
Клиническое значение [ править ]
RAB7 представляет собой небольшую GTPase , которая потенциально может вызывать злокачественные новообразования более чем 35 типов опухолей. Обнаружено, что RAB7 является драйвером ранней индуцированной меланомы, уровни которого могут определять метастатический риск. Ген RAB7A принадлежит к семейству генов RAB , которое является членом семейства онкогенов RAS . Эти гены в семействе RAB предоставляют инструкции, необходимые для создания белков для доставки везикул. Эти белки являются GTPases и действуют как переключатель, который включается и выключается молекулами GTP и GDP . [7]
Меланома [ править ]
Клетки меланомы сохраняют память о развитии, которая отражает уникальное соединение путей перемещения везикул. Rab7, как видно, контролирует пролиферативный и инвазивный потенциал этих агрессивных опухолей после идентификации обогащенного меланомой кластера эндолизосомных генов . Лизосомно-ассоциированная деградация, универсальная особенность эукариотических клеток , может быть захвачена в зависимости от типа и стадии опухоли. Обнаружение того, что RAB7 контролируется SOX10 и MYC независимо от MITF, имеет важные базовые и трансляционные последствия. [22] Sox10 не ингибируется механизмами, подавляющими MITF, некоторые из которых включают BRAF.мутации относительно часто встречаются при злокачественных меланомах. Это может гарантировать развитие памяти при экспрессии RAB7. Предполагается, что подавление RAB7 на инвазивном фронте агрессивных меланом модулируется механизмами, сходными с эпителиально-мезенхимальными, такими как недавно описанные, лежащие в основе переключения транскрипции, ассоциированного с прометастатическими фенотипами. Другими словами, существует врожденная зависимость клеток меланомы от небольшой GTPase RAB7, идентифицированной в кластере лизосомных генов, который отличает эту злокачественную опухоль от более чем 35 типов опухолей. Анализы человеческих клеток, клинических образцов и мышей продемонстрировали, что RAB7 является драйвером ранней индуцированной меланомы, уровни которого можно регулировать, чтобы способствовать инвазии опухоли, что в конечном итоге определяет риск метастазирования. Важно отметить, чтоУровни и функция RAB7 не зависели от MITF, и вместо этого нейроэктодермальный главный модулятор SOX10 и онкоген MYC являются ключевыми регуляторами RAB7a.[22]
Шарко-Мари-Зуб 2B [ править ]
Также известна как нейропатия Шарко – Мари – Тута, наследственная моторная и сенсорная нейропатия (HMSN) и малоберцовая мышечная атрофия (PMA). Это генетически и клинически неоднородная группа наследственных заболеваний, характеризующихся выраженной потерей чувствительности, часто осложненной тяжелыми язвенными повреждениями пальцев ног или стоп и различными двигательными поражениями. [23] [24] Миссенс-мутациив RAB7A, ген, кодирующий малую GTPase Rab7, вызывает CMT2B и увеличивает активность Rab7. Rab7 экспрессируется повсеместно и участвует в деградации через лизосомный путь. В настоящее время неизлечимое заболевание является одним из наиболее распространенных наследственных неврологических расстройств, которым страдает примерно 1 из 2500 человек, что составляет примерно 23000 человек в Соединенном Королевстве и 125000 человек в США. ШМТ ранее классифицировался как подтип мышечной дистрофии . [25]
Ссылки [ править ]
- ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000075785 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000079477 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ a b Дэвис Дж. П., Коттер П.Д., Иоанну Ю.А. (апрель 1997 г.). «Клонирование и картирование последовательностей кДНК Rab7 и Rab9 человека и идентификация псевдогена Rab9». Геномика . 41 (1): 131–4. DOI : 10.1006 / geno.1997.4644 . PMID 9126495 .
- ^ a b Кашуба В.И., Гизатуллин Р.З., Протопопов А.И., Алликметс Р., Королев С., Ли Дж., Болдог Ф., Тори К., Забаровская В., Марчек З., Сумеги Дж., Клейн Г., Забаровский Э. Р., Киселев Л. (декабрь 1997 г.). «Связывающие / прыгающие клоны NotI хромосомы 3 человека: картирование генов TFRC, RAB7 и HAUSP в области, реорганизованные при лейкемии и удаленные в солидных опухолях» . Письма FEBS . 419 (2–3): 181–5. DOI : 10.1016 / S0014-5793 (97) 01449-X . PMID 9428630 . S2CID 10164824 .
- ^ a b «Домашний справочник по генетике RAB7A» . Национальная медицинская библиотека США . Проверено 21 октября 2014 года .
- ^ Auer-Грумбах M (март 2008). «Наследственная сенсорная нейропатия I типа» . Журнал "Орфанет редких болезней" . 3 (7): 7. DOI : 10,1186 / 1750-1172-3-7 . PMC 2311280 . PMID 18348718 .
- ^ «Энтрез Ген: RAB7A RAB7A, член семейства онкогенов RAS» .
- ^ Верховен К, Де Йонге Р, Коен К, Verpoorten Н, Ауер-Грумбах М, Kwon JM, Фитцпатрик D, Schmedding Е, Де Vriendt Е, Jacobs А, Ван Гервен В, Вагнер К, Гартунг HP, Тиммерман В (март 2003 ). «Мутации в малом GTP-азе позднего эндосомального белка RAB7 вызывают невропатию Шарко-Мари-Тута типа 2B» . Американский журнал генетики человека . 72 (3): 722–727. DOI : 10.1086 / 367847 . PMC 1180247 . PMID 12545426 .
- ^ Вителли R, Chiariello М, Lattero D, Бруни CB, Bucci С (декабрь 1996). «Молекулярное клонирование и анализ экспрессии комплементарной дезоксирибонуклеиновой кислоты Rab7 GTP-азы человека». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 229 (3): 887–890. DOI : 10.1006 / bbrc.1996.1897 . PMID 8954989 .
- ^ Дэвис JP, Коттер PD, Ioannou Ю.А. (апрель 1997). «Клонирование и картирование последовательностей кДНК Rab7 и Rab9 человека и идентификация псевдогена Rab9». Геномика . 41 (1): 131–134. DOI : 10.1006 / geno.1997.4644 . PMID 9126495 .
- ^ Edinger AL, Cinalli RM, Томпсон CB (октябрь 2003). «Rab7 предотвращает независимое от фактора роста выживание путем ингибирования автономной клеточной экспрессии переносчика питательных веществ». Клетка развития . 5 (4): 571–82. DOI : 10.1016 / s1534-5807 (03) 00291-0 . PMID 14536059 .
- ^ Канталупо G, Alifano Р, Роберти В, Бруни CB, Bucci С (февраль 2001 г.). «Rab-взаимодействующий лизосомный белок (RILP): эффектор Rab7, необходимый для транспорта в лизосомы» . Журнал EMBO . 20 (4): 683–93. DOI : 10.1093 / emboj / 20.4.683 . PMC 145419 . PMID 11179213 .
- ^ Каплан S, Hartnell LM, Агилар RC, Naslavsky N, Bonifacino JS (июль 2001). «Человеческий Vam6p способствует кластеризации и слиянию лизосом in vivo» . Журнал клеточной биологии . 154 (1): 109–22. DOI : 10.1083 / jcb.200102142 . PMC 2196876 . PMID 11448994 .
- ^ Rak A, Пилипенко O, Никулай A, Гудите RS, Александрово K (январь 2003). «Кристаллизация и предварительный рентгеноструктурный анализ монопренилированной ГТФазы Rab7 в комплексе с Rab-эскортным белком 1». Журнал структурной биологии . 141 (1): 93–5. DOI : 10.1016 / S1047-8477 (02) 00634-2 . PMID 12576024 .
- ^ Александров К, Симон I, Яковенко A, B Holz, Гуди RS, Шайдиг AJ (апрель 1998). «Умеренная дискриминация REP-1 между Rab7 x GDP и Rab7 x GTP возникает из-за разницы в скорости диссоциации на порядок». Письма FEBS . 425 (3): 460–4. DOI : 10.1016 / S0014-5793 (98) 00290-7 . PMID 9563513 . S2CID 39125409 .
- ↑ Wu M, Wang T, Loh E, Hong W, Song H (апрель 2005 г.). «Структурная основа рекрутирования RILP малой GTPase Rab7» . Журнал EMBO . 24 (8): 1491–1501. DOI : 10.1038 / sj.emboj.7600643 . PMC 1142575 . PMID 15933719 .
- ↑ Wang T, Wong KK, Hong W (февраль 2004 г.). «Уникальный участок RILP отличает его от родственных ему белков регуляцией морфологии лизосом и взаимодействием с Rab7 и Rab34» . Молекулярная биология клетки . 15 (2): 815–826. DOI : 10,1091 / mbc.E03-06-0413 . PMC 329395 . PMID 14668488 .
- ^ Ууси-Rauva К, Kyttälä А, ван - дер - Kant R, Веса J, K, Tanhuanpää Neefjes J, Olkkonen В.М., Jalanko А (июнь 2012 г.). «Белок нейронального цероидного липофусциноза CLN3 взаимодействует с моторными белками и изменяет расположение поздних эндосомных компартментов». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 69 (12): 2075–2089. DOI : 10.1007 / s00018-011-0913-1 . PMID 22261744 . S2CID 5733226 .
- ^ Рохас Р., ван Влиджмен Т., Мардонес Г.А., Прабху Ю., Рохас А.Л., Мохаммед С., Хек А.Дж., Рапосо Г., ван дер Слуис П., Бонифачино Дж.С. (ноябрь 2008 г.). «Регулирование рекрутирования ретромеров в эндосомы последовательным действием Rab5 и Rab7» . Журнал клеточной биологии . 183 (3): 513–26. DOI : 10,1083 / jcb.200804048 . PMC 2575791 . PMID 18981234 .
- ^ a b Алонсо-Курбело Д., Ривейро-Фалькенбах Е., Перес-Гихарро Е., Сифдалос М., Каррас П., Остерло Л., Мегиас Д., Каньон Е., Кальво Т. Г., Ольмеда Д., Гомес-Лопес Г., Гранья О, Санчес-Арканчес Лобо В.Дж., Пизано Д.Г., Ван Х.В., Ортис-Ромеро П., Тормо Д., Хук К., Родригес-Перальто Д.Л., Джойс Д.А., Соенгас М.С. (июль 2014 г.). «RAB7 контролирует прогрессирование меланомы, используя клон-специфическую проводку эндолизосомного пути» . Раковая клетка . 26 (1): 61–76. DOI : 10.1016 / j.ccr.2014.04.030 . PMID 24981740 .
- ^ «Физическая медицина и реабилитация при болезни Шарко-Мари-Зуб» . Medscape . Проверено 4 ноября 2014 года .
- ↑ Krajewski KM, Lewis RA, Fuerst DR, Turansky C, Hinderer SR, Garbern J, Kamholz J, Shy ME (июль 2000 г.). «Неврологическая дисфункция и дегенерация аксонов при болезни Шарко-Мари-Тута типа 1А» . Мозг . 123 (7): 1516–27. DOI : 10,1093 / мозг / 123.7.1516 . PMID 10869062 .
- ^ Janssens K, Goethals S, Atkinson D, Ermanoska B, Fransen E, Jordanova A, Auer-Grumbach M, Asselbergh B, Timmerman V (май 2014 г.). «Человеческая мутация Rab7 имитирует особенности нейропатии Шарко-Мари-Тута типа 2B у дрозофилы». Нейробиология болезней . 65 : 211–9. DOI : 10.1016 / j.nbd.2014.01.021 . PMID 24521780 . S2CID 140204654 .
Внешние ссылки [ править ]
- GeneReviews / NCBI / NIH / UW запись о невропатии Шарко-Мари-Тута 2 типа
