Горячие точки рекомбинации - это области в геноме, которые демонстрируют повышенные скорости рекомбинации по сравнению с нейтральным ожиданием. Скорость рекомбинации внутри горячих точек может быть в сотни раз выше, чем в окружающей области. [1] Горячие точки рекомбинации возникают в результате более высокого образования разрывов ДНК в этих областях и относятся как к митотическим, так и к мейотическим клеткам. Это наименование может относиться к событиям рекомбинации, возникающим в результате неравномерного распределения запрограммированных мейотических двухцепочечных разрывов. [2]
Мейотическая рекомбинация
Считается, что мейотическая рекомбинация посредством кроссинговера является механизмом, с помощью которого клетка способствует правильной сегрегации гомологичных хромосом и восстановлению повреждений ДНК. Для кроссинговера требуется двухцепочечный разрыв ДНК, за которым следует инвазия цепи гомолога и последующая репарация. [3] Сайты инициации рекомбинации обычно идентифицируются путем картирования событий кроссинговера посредством анализа родословных или посредством анализа неравновесия по сцеплению . Нарушение равновесия по сцеплению выявило более 30 000 горячих точек в геноме человека. [3] У людей среднее количество событий перекрестной рекомбинации на одну горячую точку составляет один кроссовер на 1300 мейозов, а наиболее экстремальная горячая точка имеет частоту кроссовера один на 110 мейозов. [4]
Геномные перестройки
Рекомбинация также может происходить из-за ошибок репликации ДНК, которые приводят к геномным перестройкам. Эти события часто связаны с патологией. Однако геномная перестройка также считается движущей силой эволюционного развития, поскольку она дает начало новым комбинациям генов. [5] Горячие точки рекомбинации могут возникать в результате взаимодействия следующих сил отбора: выгода от стимулирования генетического разнообразия посредством перестройки генома в сочетании с отбором, действующим для поддержания благоприятных комбинаций генов. [6]
Сайты инициации
ДНК содержит «хрупкие сайты» в последовательности, которые более склонны к рекомбинации. Эти хрупкие сайты связаны со следующими тринуклеотидными повторами: CGG-CCG, GAG-CTG, GAA-TTC и GCN-NGC. [5] Эти хрупкие сайты законсервированы у млекопитающих и дрожжей, что позволяет предположить, что нестабильность вызвана чем-то, присущим молекулярной структуре ДНК, и связана с нестабильностью повторения ДНК. [5] Считается, что эти хрупкие сайты образуют шпильки на отстающей цепи во время репликации из спаривания оснований одноцепочечной ДНК с самими собой в области тринуклеотидного повтора. [5] Эти шпильки вызывают разрывы ДНК, что приводит к более высокой частоте рекомбинации в этих сайтах. [5]
Также считается, что горячие точки рекомбинации возникают из-за структуры хромосомы более высокого порядка, которая делает одни области хромосомы более доступными для рекомбинации, чем другие. [6] У мышей и дрожжей был идентифицирован сайт инициации двухцепочечного разрыва, расположенный по общему признаку хроматина: триметилированию лизина 4 гистона H3 ( H3K4me3 ). [3]
Горячие точки рекомбинации, по-видимому, не связаны исключительно с расположением последовательностей ДНК или структурой хромосом. Альтернативно сайты инициации горячих точек рекомбинации могут быть закодированы в геноме. Путем сравнения рекомбинации между разными линиями мышей локус Dsbc1 был идентифицирован как локус, который вносит вклад в спецификацию сайтов инициации в геноме по крайней мере в двух горячих точках рекомбинации. [3] Дополнительное картирование кроссинговера расположило локус Dsbc1 в области от 12,2 до 16,7 Mb хромосомы 17 мыши, которая содержит ген PRDM9. Ген PRDM9 кодирует гистон-метилтрансферазу в области Dsbc1, что свидетельствует о неслучайной генетической основе сайтов инициации рекомбинации у мышей. [3] Быстрая эволюция гена PRDM9 объясняет наблюдение, что человек и шимпанзе разделяют несколько горячих точек рекомбинации, несмотря на высокий уровень идентичности последовательностей. [7]
Рекомбинация, связанная с транскрипцией
Гомологичная рекомбинация в функциональных областях ДНК сильно стимулируется транскрипцией , как это наблюдается у ряда различных организмов. [8] [9] [10] [11] Связанная с транскрипцией рекомбинация, по-видимому, связана, по крайней мере частично, со способностью транскрипции открывать структуру ДНК и повышать доступность ДНК для экзогенных химических веществ и внутренних метаболитов, которые вызывают рекомбиногенную ДНК. убытки . [10] Эти данные предполагают, что рекомбинация, связанная с транскрипцией, может вносить значительный вклад в образование горячих точек рекомбинации.
Смотрите также
Рекомендации
- ^ Джеффрис AJ, Kauppi L, Neumann R (октябрь 2001). «Интенсивно пунктированная мейотическая рекомбинация в районе класса II главного комплекса гистосовместимости». Nat. Genet . 29 (2): 217–22. DOI : 10.1038 / ng1001-217 . PMID 11586303 .
- ^ Секвёльдьи, Лорант; Охта, Кунихиро; Николя, Ален (2015-05-01). «Инициирование мейотической гомологичной рекомбинации: гибкость, влияние модификаций гистонов и ремоделирование хроматина» . Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 7 (5): a016527. DOI : 10.1101 / cshperspect.a016527 . ISSN 1943-0264 . PMC 4448624 . PMID 25934010 .
- ^ а б в г д Baudat, F .; и другие. (2010). «Prdm9 является основным детерминантом горячих точек мейотической рекомбинации у людей и мышей» . Наука . 327 (5967): 836–40. DOI : 10.1126 / science.1183439 . PMC 4295902 . PMID 20044539 .
- ^ Майерс С., Спенсер С.К., Аутон А. и др. (Август 2006 г.). «Распространение и причины мейотической рекомбинации в геноме человека». Биохим. Soc. Пер . 34 (Pt 4): 526–30. DOI : 10.1042 / BST0340526 . PMID 16856851 .
- ^ а б в г д Aguilera, A .; Гомес-Гонсалес, Б. (2008). «Нестабильность генома: механистический взгляд на ее причины и последствия». Природа Обзоры Генетики . 9 (3): 204–17. DOI : 10.1038 / nrg2268 . PMID 18227811 .
- ^ а б Lichten, M .; Гольдман, ASH (1995). «Горячие точки мейотической рекомбинации». Ежегодный обзор генетики . 29 : 423–44. DOI : 10.1146 / annurev.genet.29.1.423 . PMID 8825482 .
- ^ Аутон, Адам; Фледель-Алон, Ади; Пфайфер, Сюзанна; Венн, Оливер; Сегурель, Лор (2012). «Мелкомасштабная генетическая карта шимпанзе, полученная в результате секвенирования популяции» . Наука . 336 (6078): 193–198. DOI : 10.1126 / science.1216872 . PMC 3532813 . PMID 22422862 .
- ^ Гримм С., Шаер П., Мунц П., Кохли Дж. (1991). «Сильный промотор ADH1 стимулирует митотическую и мейотическую рекомбинацию в гене ADE6 Schizosaccharomyces pombe» . Мол. Клетка. Биол . 11 (1): 289–98. DOI : 10.1128 / mcb.11.1.289 . PMC 359619 . PMID 1986226 .
- ^ Николофф Я.А. (1992). «Транскрипция усиливает внутрихромосомную гомологичную рекомбинацию в клетках млекопитающих» . Мол. Клетка. Биол . 12 (12): 5311–8. DOI : 10.1128 / mcb.12.12.5311 . PMC 360468 . PMID 1333040 .
- ^ а б Гарсия-Рубио М., Уэртас П., Гонсалес-Баррера С., Агилера А. (2003). «Рекомбиногенные эффекты ДНК-повреждающих агентов синергетически усиливаются за счет транскрипции в Saccharomyces cerevisiae. Новые взгляды на рекомбинацию, связанную с транскрипцией» . Генетика . 165 (2): 457–66. PMC 1462770 . PMID 14573461 .
- ^ Гайяр Х, Агилера А (2016). «Транскрипция как угроза целостности генома». Анну. Rev. Biochem . 85 : 291–317. DOI : 10.1146 / annurev-biochem-060815-014908 . PMID 27023844 .
дальнейшее чтение
- Исследователи обнаружили удивительную разницу между геномами человека и шимпанзе «Несмотря на 99% сходства ДНК между людьми и нашим ближайшим родственником, шимпанзе, места обмена ДНК между омосомами chr , известные как горячие точки рекомбинации, почти полностью различаются. сообщается в статье, опубликованной [в 2005 г.] в журнале Science статистиками Оксфордского университета и генетиками из США и Нидерландов ».
- Что такого горячего в горячих точках рекомбинации? Праймер по горячим точкам рекомбинации от Джоди Хей в PLoS Biology