Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

В области обнаружения наркотиков , retrometabolic разработка лекарств является стратегией для проектирования более безопасные препаратов либо с помощью предсказуемого метаболизма неактивного фрагмента или с использованием адресной доставки лекарственных подходов. Фраза «ретрометаболический дизайн лекарств» была придумана Николасом Бодором. [1] Метод аналогичен ретросинтетическому анализу.где синтез целевой молекулы планируется в обратном порядке. При разработке ретрометаболических лекарств информация о метаболических реакциях лекарств используется для разработки исходных лекарств, метаболизм и распределение которых можно контролировать для нацеливания и устранения лекарственного средства для повышения эффективности и минимизации нежелательных побочных эффектов. Новые лекарства, разработанные таким образом, обеспечивают селективное нацеливание на органы и / или терапевтические участки и производят безопасные терапевтические агенты и безопасные химические вещества для окружающей среды. Эти подходы представляют собой систематические методологии, которые полностью интегрируют взаимосвязи структура-активность (SAR) и структура-метаболизм (SMR) и нацелены на разработку безопасных, местных активных соединений с улучшенным терапевтическим индексом (соотношение пользы и побочного эффекта). [2] [3] [4] [5][6]

Цикл разработки ретрометаболических лекарств, включающий разработку систем доставки химических веществ (CDS) и разработку мягких лекарств (SD). Возможные пути метаболизма лекарств (D) в целом указаны в пунктирной рамке.

Классификация [ править ]

Концепция разработки ретрометаболических препаратов включает два разных подхода. Один из подходов - это разработка мягких лекарств (SD), [4] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15]] новых активных терапевтических агентов, часто изостерических. или изолэлектронные аналоги соединения свинца с химической структурой, специально разработанной для обеспечения предсказуемого метаболизма в неактивные метаболиты после оказания желаемого терапевтического эффекта (-ов). Другой подход - это разработка систем доставки химикатов (CDS). [4] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] CDS представляют собой биологически инертные молекулы, предназначенные для улучшения доставки лекарственного средства в конкретный орган или участок и требующие нескольких стадий преобразования перед высвобождением активного лекарственного средства.

Хотя оба подхода к ретрометаболическому дизайну включают химические модификации молекулярной структуры и оба требуют ферментативных реакций для нацеливания на лекарство, принципы дизайна SD и CDS существенно отличаются. В то время как CDS неактивны при введении, а последовательные ферментативные реакции обеспечивают дифференциальное распределение и, в конечном итоге, высвобождают активное лекарство, SDs активны при введении и предназначены для легкого метаболизма в неактивные виды. В идеальной ситуации с CDS лекарство присутствует в этом месте и нигде больше в организме, потому что ферментативные процессы разрушают лекарство в этих местах. В то время как CDS предназначены для нацеливания лекарств на выбранный орган или участок, SD предназначены для обеспечения дифференциального распределения, которое можно рассматривать как обратное нацеливание.

Легкие наркотики [ править ]

С момента своего введения Николасом Бодором в конце 1970-х годов концепция мягких наркотиков стала предметом значительных исследований как в академических, так и в промышленных условиях. Бодор определил мягкие лекарства как биологически активные, терапевтически полезные химические соединения, характеризующиеся предсказуемым и контролируемым метаболизмом in vivo до нетоксичных фрагментов после того, как они достигают своей терапевтической роли. [24] Есть несколько рационально разработанных легких наркотиков, которые либо уже вышли на рынок, например,

или находятся на поздней стадии развития ( ремимазолам , будиодарон , целиварон , AZD3043 , текафарин ). [25] Есть также соединения, которые можно рассматривать как мягкие химические вещества (например, малатион) или легкие наркотики (например, артикаин, метилфенидат), даже если они не были разработаны как таковые. [25]

Системы доставки химикатов [ править ]

С момента своего появления в начале 80-х годов прошлого века CDS также породили значительную исследовательскую работу, особенно в отношении нацеливания на мозг и глаза различных терапевтических агентов, в том числе тех, которые не могут самостоятельно преодолевать гематоэнцефалический барьер или гемато-ретинальный барьер. В рамках этого подхода были определены три основных общих класса CDS:

  • Ферментативные физико-химические (например, нацеленные на мозг) CDS: используют специфические для сайта свойства трафика путем последовательных метаболических преобразований, которые приводят к значительному изменению свойств
  • CDS, активируемые сайт-специфическими ферментами (например, нацеленные на глаза): используют специфические ферменты, обнаруженные в основном, исключительно или с более высокой активностью в месте действия
  • Рецепторные временные CDS якорного типа (например, нацеленные на легкие): обеспечивают повышенную селективность и активность за счет временного обратимого связывания на рецепторе

Эта концепция была распространена на многие лекарства и пептиды, ее важность проиллюстрирована тем фактом, что ее первые приложения и применения были опубликованы в Science [26] [27] [28] в 1975, 1981 и 1983 годах. Доставка нейропептидов была включена в Harvard Health Letter [29] как одно из 10 лучших медицинских достижений 1992 года. Некоторые соединения достигли продвинутой стадии клинической разработки, например

  • E 2 -CDS (Estredox) для адресной доставки эстрадиола в мозг [30] и
  • бетаксоксим для адресной доставки бетаксолола в глаза [31]

В первом примере CDS, нацеленные на мозг, используют последовательное метаболическое преобразование на основе окислительно-восстановительного фрагмента-мишени, который тесно связан с повсеместно распространенной коферментной системой NAD (P) H NAD (P) + , чтобы использовать уникальные свойства гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). После ферментативного окисления конъюгата лекарственного средства типа НАДН в его соответствующее лекарственное средство НАД + - все еще неактивный предшественник «блокируется» позади ГЭБ, чтобы обеспечить целенаправленную и устойчивую доставку в ЦНС интересующего соединения.

Второй пример включает глаза специфические доставку betaxoxime , в оксят производные бетаксолол . Введенный неактивный β-амино-кетоксим превращается в соответствующий кетон через оксимгидролазу , фермент, недавно идентифицированный с преимущественной активностью в глазах, а затем стереоспецифически восстанавливается до спиртовой формы. Снижающая ВГД активность демонстрируется без системного продуцирования активных β-блокаторов , что делает их лишенными какой-либо сердечно-сосудистой активности, что является основным недостатком классических средств против глаукомы. Благодаря преимуществам, обеспечиваемым этим уникальным профилем нацеливания на глаза, CDS на основе оксима, нацеленные на глаза, могут заменить β-блокаторы, используемые в настоящее время для офтальмологических применений.

История и значение [ править ]

Эти стратегии ретрометаболического дизайна были введены Николасом Бодором, одним из первых и наиболее выдающихся сторонников ранней интеграции метаболизма, фармакокинетических и общих физико-химических соображений в процесс разработки лекарств. [32] [33] [34] Эти концепции дизайна лекарств признают важность контролируемого дизайном метаболизма и прямо сосредотачиваются не только на увеличении активности, но на увеличении отношения активности / токсичности (терапевтического индекса), чтобы доставить максимальная польза при одновременном снижении или устранении нежелательных побочных эффектов. Важность этой области рассматривается в книге, посвященной этой теме (Bodor, N .; Buchwald, P .; Retrometabolic Drug Design and Targeting, 1-е изд., Wiley & Sons, 2012), а также в полной главе журнала Burger's Medicinal Chemistry and Drug Design , 7-е изд. (2010) около 150 химических структур и более 450 ссылок. [35] На момент своего появления идея спроектированного метаболизма представляла собой значительную новинку и противоречила господствовавшему тогда мышлению, которое вместо этого было сосредоточено на минимизации или полном устранении метаболизма лекарств. Работа Бодора над этими концепциями дизайна развивалась в конце 1970-х - начале 1980-х годов и приобрела известность в середине 1990-х годов. Лотепреднол этабонат, мягкий кортикостероид, разработанный и запатентованный [36] [37]от Bodor получил окончательное одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в 1998 году в качестве активного ингредиента двух офтальмологических препаратов (Lotemax и Alrex), в настоящее время единственный кортикостероид, одобренный FDA для использования при всех воспалительных и связанных с аллергией офтальмологических заболеваниях. Его безопасность при длительном применении [38] еще раз подтверждает концепцию мягких лекарств, и в 2004 году лотепреднол этабонат [39] [40] [41] был также одобрен как часть комбинированного препарата (Zylet). Второе поколение мягких кортикостероидов, таких как этипреднол диклоацетат [42], находится в разработке для полного спектра других возможных применений, таких как назальный спрей от ринита или ингаляционные продукты от астмы.

Концепция мягких наркотиков стимулировала исследовательскую работу как в академической (например, Университет Астон, Университет Гетеборга, Университет Окаяма, Университет Упсалы, Университет Исландии, Университет Флориды, Университет Луи Пастера, Йельский университет), так и в промышленности (например, AstraZeneca, DuPont, GlaxoSmithKline , IVAX, Janssen Pharmaceutica, Nippon Organon, Novartis, ONO Pharmaceutical, Schering AG). Помимо кортикостероидов, были изучены различные другие терапевтические области, такие как мягкие бета-блокаторы, мягкие опиоидные анальгетики, мягкие эстрогены, мягкие бета-агонисты, мягкие холинолитики, мягкие противомикробные препараты, мягкие антиаритмические средства, мягкие ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), мягкий дигидрофолат. ингибиторы редуктазы (DHFR), мягкие ингибиторы канциневрина (мягкие иммунодепрессанты), ингибиторы металлопротеиназы мягкого матрикса (MMP), мягкие ингибиторы цитокинов,мягкие каннабиноиды, мягкий CaБлокаторы 2+ каналов ( недавний обзор см. [35] ).

После внедрения концепции CDS работа в этом направлении началась во многих фармацевтических центрах по всему миру, и CDS, нацеленные на мозг, были исследованы для многих терапевтических агентов, таких как стероиды (тестостерон, прогестины, эстрадиол, дексаметазон), противоинфекционные агенты ( пенициллины, сульфаниламиды), противовирусные препараты (ацикловир, трифтортимидин, рибавирин), антиретровирусные препараты (зидовудин, ганцикловир), противоопухолевые средства (ломустин, хлорамбуцил), нейротрансмиттеры (дофамин, ГАМК), антиретровирусные препараты (валпроиндуцины) (валентоген) стирипентол), антагонисты Ca 2+ (фелодипин), ингибиторы МАО, НПВП и нейропептиды (триптофан, аналоги лей-энкефалина, аналоги TRH, аналоги киоторфина). На основе этих принципов был разработан ряд новых химических соединений (NCE), например E2- CDS (Estredox [30] или бетаксоксим [31]) находятся на продвинутой стадии клинической разработки.

Обзор текущих исследований с использованием общих подходов к ретрометаболическому дизайну проводится раз в два года на конференции по разработке и нацеливанию лекарств на основе ретрометаболизма , международной серии симпозиумов, разработанных и организованных Николасом Бодором. Материалы каждой проводимой конференции публиковались в международном фармацевтическом журнале Pharmazie . Прошедшие конференции и их опубликованные труды:

  • Май 1997 года, остров Амелия, Флорида; Аптека 52 (7) С1, 1997 г.
  • Май 1999 года, остров Амелия, Флорида; Аптека 55 (3), 2000 г.
  • Май 2001 года, остров Амелия, Флорида; Аптека 57 (2), 2002 г.
  • Май 2003 г., Палм-Кост, Флорида; Аптека 59 (5), 2004 г.
  • Май 2005 г., Хаконэ, Япония; Аптека 61 (2), 2006 г.
  • Июнь 2007 г., Гёд, Венгрия; Аптека 63 (3), 2008 г.
  • Май 2009 г., Орландо, Флорида; Аптека 65 (6), 2010 г.
  • Июнь 2011 г., Грац, Австрия; Аптека 67 (5), 2012 г.
  • Май 2013 г., Орландо, Флорида; Аптека 69 (6), 2014 г.
  • Октябрь 2015 года, Орландо, Флорида.

Ссылки [ править ]

  1. ^ Бодор N, P Бухвальд (2012). Дизайн и нацеливание ретрометаболических препаратов . Хобокен, Нью-Джерси: Джон Уайли и сыновья. п. 418. ISBN 978-0-470-94945-0.
  2. ^ Bodor, N .; Бухвальд, П. (1999). «Последние достижения в нацеливании нейрофармацевтических препаратов на мозг с помощью систем доставки химических веществ». Adv. Препарат Делив. Ред . 36 (2–3): 229–254. DOI : 10.1016 / s0169-409x (98) 00090-8 . PMID 10837718 . 
  3. ^ Миллер, Г. (2002). «Разрушая преграды». Наука . 297 (5584): 1116–1118. DOI : 10.1126 / science.297.5584.1116 . PMID 12183610 . 
  4. ^ a b c Regier, DA; Бойд, JH; Берк, JD младший; Рэй, DS; Майерс, Дж. К.; Kramer, M .; Робинс, LN; Джордж, LK; Карно, М .; Локк, Б.З. (1988). «Распространенность психических расстройств в США за месяц». Arch. Генеральная психиатрия . 45 (11): 977–986. DOI : 10,1001 / archpsyc.1988.01800350011002 . PMID 3263101 . 
  5. ^ Крона; Томпсон, AM (1970). Crone, C .; Лассен, штат Северная Каролина (ред.). Капиллярная проницаемость: перенос молекул и ионов между капиллярной кровью и тканью (C. ed.). Мунксгаард: Копенгаген, Дания. С. 447–453.
  6. ^ Oldendorf, WH (1974). «Липидорастворимость и проникновение лекарств через гематоэнцефалический барьер». Труды Общества экспериментальной биологии и медицины . 147 (3): 813–816. DOI : 10.3181 / 00379727-147-38444 . PMID 4445171 . 
  7. Перейти ↑ Rapoport, SI (1976). Гемато-мозговой барьер в психологии и медицине . Raven Press, Нью-Йорк.
  8. Перейти ↑ Bradbury, M. (1979). Концепция гематоэнцефалического барьера . Вили, Нью-Йорк.
  9. ^ Bodor, N .; Брюстер, Мэн (1983). «Проблемы доставки лекарств в мозг». Pharmacol. Ther . 19 (3): 337–386. DOI : 10.1016 / 0163-7258 (82) 90073-0 . PMID 6765182 . 
  10. ^ Fenstermacher, JD; Рапопорт, С.И. (1984). «Гематоэнцефалический барьер. В микроциркуляции, часть 2». В Ренкине Е.М. Michel, CC (ред.). Справочник по физиологии, Раздел 2: Сердечно-сосудистая система, Том. 4 . Американское физиологическое общество, Bethesda, MD. С. 969–1000.
  11. ^ Гольдштейн, GW; Бец, А.Л. (1986). «Гематоэнцефалический барьер». Sci. Am . 255 (3): 74–83. Bibcode : 1986SciAm.255c..74G . DOI : 10.1038 / Scientificamerican0986-74 . PMID 3749857 . 
  12. ^ Брэдбери, MWB, изд. (1992). Физиология и фармакология гематоэнцефалического барьера, Справочник по экспериментальной фармакологии, Vol. 103 . Спрингер, Берлин.
  13. Перейти ↑ Begley, DJ (1996). «Гематоэнцефалический барьер: принципы нацеливания пептидов и лекарств на центральную нервную систему». J. Pharm. Pharmacol . 48 (2): 136–146. DOI : 10.1111 / j.2042-7158.1996.tb07112.x . PMID 8935161 . 
  14. ^ Schlossauer, B .; Штойер, Х. (2002). «Сравнительная анатомия, физиология и модели гематоэнцефалического и гемато-сетчатого барьеров in vitro». Curr. Med. Chem. - Агенты центральной нервной системы . 2 (3): 175–186. DOI : 10.2174 / 1568015023357978 .
  15. ^ Бец, AL; Гольдштейн, GW "Капилляры мозга: структура и функции". В Лайта, А. (ред.). Структурные элементы нервной системы; Справочник по нейрохимии, Vol. 7 . Пленум Пресс, Нью-Йорк. С. 465–484.
  16. ^ Pardridge, WM (1991). Доставка пептидных лекарств в мозг . Raven Press, Нью-Йорк.
  17. ^ Эбботт, штат Нью-Джерси; Bundgaard, M .; Cserr, HF (1986). «Сравнительная физиология гематоэнцефалического барьера». In Suckling, AJ; Рамсби, MG; Брэдбери, MWB (ред.). Барьер между кровью и мозгом в здоровье и болезнях . Эллис Хорвуд: Чичестер, Великобритания. С. 52–72.
  18. ^ Lo, EH; Singhal, AB; Торчилин, В.П . ; Эбботт, Нью-Джерси (2001). «Доставка лекарств в поврежденный мозг». Brain Res. Ред . 38 (1–2): 140–148. DOI : 10.1016 / s0165-0173 (01) 00083-2 . PMID 11750930 . 
  19. ^ Смит, QR (1989). «Количественная оценка проницаемости гематоэнцефалического барьера». В Neuwelt, EA (ред.). Последствия гематоэнцефалического барьера и его манипуляции . Пленум Пресс, Нью-Йорк. С. 85–113.
  20. ^ Стюарт, Пенсильвания; Туор, UI (1994). «Кровь-глазные барьеры у крыс: корреляция ультраструктуры с функцией». J. Comp. Neurol . 340 (4): 566–576. DOI : 10.1002 / cne.903400409 . PMID 8006217 . 
  21. ^ Сигал, Т .; Зильбер-Кац, Э. (2002). «Стратегии увеличения доставки лекарств в мозг: фокус на лимфому мозга». Clin. Фармакокинет . 41 (3): 171–186. DOI : 10.2165 / 00003088-200241030-00002 . PMID 11929318 . 
  22. ^ Эрлих, П. (1885). Das Sauerstoff Bedürfnis des Organismus: Eine farbenanalytische Studie (на немецком языке). Хиршвальд, Берлин.
  23. ^ Янзер, RC; Рафф, MC (1987). «Астроциты вызывают свойства гематоэнцефалического барьера в эндотелиальных клетках». Природа . 325 (6101): 253–257. Bibcode : 1987Natur.325..253J . DOI : 10.1038 / 325253a0 . PMID 3543687 . 
  24. ^ Бодор, Николай (1984). «Легкие наркотики: принципы и методы создания безопасных лекарств». Обзоры медицинских исследований . 4 (4): 449–469. DOI : 10.1002 / med.2610040402 . PMID 6387331 . 
  25. ^ a b Bodor, N .; Бухвальд, П. (2012). Дизайн и нацеливание на ретрометаболические препараты . John Wiley & Sons, Нью-Йорк. ISBN 978-0-470-94945-0.
  26. ^ Bodor, N .; Shek, E .; Хигучи, Т. (1975). «Доставка четвертичной соли пиридиния через гематоэнцефалический барьер с помощью ее производного дигидропиридина». Наука . 190 (4210): 155–156. Bibcode : 1975Sci ... 190..155B . DOI : 10.1126 / science.1166305 . PMID 1166305 . 
  27. ^ Bodor, N .; Farag, HH; Брюстер, Мэн (1981). «Сайт-специфичное, длительное высвобождение лекарств в мозг». Наука . 214 (4527): 1370–1372. Bibcode : 1981Sci ... 214.1370B . DOI : 10.1126 / science.7313698 .
  28. ^ Bodor, N .; Симпкинс, JW (1983). «Редокс-система доставки для замедленного высвобождения дофамина, специфичного для мозга». Наука . 221 (4605): 65–67. Bibcode : 1983Sci ... 221 ... 65B . DOI : 10.1126 / science.6857264 .
  29. ^ Томас, П. (1993). «Десять лучших достижений 1992 года». Письмо Гарварда о здоровье . 18 : 1–4.
  30. ^ a b Bodor, N .; Бухвальд, П. (2006). «Нацеленная на мозг доставка эстрадиола: терапевтический потенциал и результаты, полученные с помощью подхода с использованием системы химической доставки». Являюсь. J. Drug Deliv . 4 : 161–175. DOI : 10.2165 / 00137696-200604030-00004 .
  31. ^ a b Bodor, N .; Бухвальд, П. (2005). «Дизайн офтальмологических препаратов на основе метаболической активности глаза: мягкие лекарства и химические системы доставки» . ГПД Дж . 7 (4): статья 79 (E820-E833). DOI : 10.1208 / aapsj070479 . PMC 2750951 . PMID 16594634 .  
  32. ^ Бодор, N. (1977). «Новые подходы к дизайну мембранных транспортных свойств лекарственных средств». В Рош, Б. Б. (ред.). Дизайн биофармацевтических свойств с помощью пролекарств и аналогов . Академия фармацевтических наук; Вашингтон, округ Колумбия, стр. 98–135.
  33. ^ Бодор, Н. (1982). «Разработка более безопасных лекарств на основе подхода« мягких наркотиков ». Trends Pharmacol. Sci . 3 : 53–56. DOI : 10.1016 / 0165-6147 (82) 91008-2 .
  34. ^ Бодор, Н. (1984). «Новые подходы к разработке более безопасных лекарств: легкие лекарства и системы доставки химических веществ для конкретных участков». Adv. Drug Res . 13 : 255–331.
  35. ^ a b Разработка и нацеливание лекарств на основе ретрометаболизма (2010). «3». В Аврааме Д. (ред.). Медицинская химия Бургера, открытие и разработка лекарств; Vol. 2: Обнаружение молекул свинца . Wiley & Sons; Нью-Йорк.
  36. ^ Бодор, N. (1981). «Stéroïds doux exerçant une activité противовоспалительный препарат. (Стероиды, обладающие противовоспалительной активностью)». Патент Бельгии BE889,563 (на французском языке). Intl. Classif. C07J / A61K.
  37. ^ Бодор, Н. (1991). «Мягкие стероиды, обладающие противовоспалительным действием». Патент США 4,996,335 .
  38. ^ Ильяс, H .; Слоним, ЦБ; Braswell, GR; Фаветта-младший; Шульман, М. (2004). «Долгосрочная безопасность применения 0,2% лотепреднола этабоната при лечении сезонных и круглогодичных аллергических конъюнктивитов». Линзы для контакта с глазами . 30 (1): 10–13. DOI : 10.1097 / 01.icl.0000092071.82938.46 . PMID 14722462 . 
  39. ^ Bodor, N .; Бухвальд, П. (2002). «Дизайн и разработка мягкого кортикостероида, лотепреднола этабоната». В Schleimer, RP; О'Бирн, премьер-министр; Szefler, SJ; Браттсанд, Р. (ред.). Ингаляционные стероиды при астме. Оптимизирующие эффекты в дыхательных путях . Биология легких в здоровье и болезнях, Vol. 163 . Марсель Деккер, Нью-Йорк. стр.  541 -564.
  40. ^ Hermann, R .; Locher, M .; Siebert-Weigel, M .; LaVallee, N .; Дерендорф, Х. и Хоххаус, Г. (2004). «Интраназальный лотепреднол этабонат у здоровых мужчин: фармакокинетика и влияние на эндогенный кортизол». J. Clin. Pharmacol . 44 (5): 510–519. DOI : 10.1177 / 0091270004264163 .CS1 maint: multiple names: authors list (link)
  41. ^ Bodor, N .; Бухвальд, П. (2006). «Дизайн кортикостероидов для лечения астмы: структурные идеи и терапевтический потенциал мягких кортикостероидов». Curr. Pharm. Des . 12 (25): 3241–3260. DOI : 10,2174 / 138161206778194132 .
  42. ^ Бодор, Н. (1999). «Производные Андростена». Патент США 5,981,517 .