Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Ландиолол
Структурная формула Ландиолола V1.svg
Клинические данные
AHFS / Drugs.comМеждународные названия лекарств
Пути
администрирования		IV
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Идентификаторы
  • [(4S) -2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил] метил 3- [4 - [(2S) -2-гидрокси-3- [2- (морфолин-4-карбониламино) этиламино]] пропокси] фенил] пропаноат
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
КЕГГ
Панель управления CompTox ( EPA )
Химические и физические данные
ФормулаC 25 H 39 N 3 O 8
Молярная масса509,600  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • CC1 (OCC (O1) COC (= O) CCC2 = CC = C (C = C2) OCC (CNCCNC (= O) N3CCOCC3) O) C
  • InChI = 1S / C25H39N3O8 / c1-25 (2) 35-18-22 (36-25) 17-34-23 (30) 8-5-19-3-6-21 (7-4-19) 33- 16-20 (29) 15-26-9-10-27-24 (31) 28-11-13-32-14-12-28 / ч 3-4,6-7,20,22,26,29H, 5,8-18H2,1-2H3, (H, 27,31) / t20-, 22 + / m0 / с1 ☒N
  • Ключ: WMDSZGFJQKSLLH-RBBKRZOGSA-N ☒N
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  

Ландиолол ( МНН ) представляет собой β1-суперселективный внутривенный адренергический антагонист сверхкороткого действия, который эффективно снижает частоту сердечных сокращений с меньшим отрицательным влиянием на артериальное давление или сократимость миокарда . [1] [2] По сравнению с другими бета-блокаторами, ландиолол имеет самый короткий период полувыведения (от 3 до 4 минут), сверхбыстрое начало эффекта (частота сердечных сокращений начинает уменьшаться сразу после завершения приема) и предопределяемую эффективность с неактивные метаболиты (частота сердечных сокращений возвращается к исходному уровню через 30 мин после завершения приема ландиолола гидрохлорида). [3] Чистый S- энантиомерПолагают, что структура ландиолола вызывает меньше побочных эффектов гипотензивного характера по сравнению с другими β-блокаторами. Это положительно влияет на лечение пациентов, когда желательно снижение частоты сердечных сокращений без снижения артериального давления . [4] Ландиолол был разработан путем модификации химической структуры эсмолола для получения соединения с более высокой кардиоселективностью и большей эффективностью без увеличения продолжительности его действия. Он продается как ландиолола гидрохлорид. На основании положительного профиля риска, пользы, ландиолол получил разрешение на продажу и представлен на европейских рынках под торговыми марками Rapibloc , Raploc , Runrapiq ,Ландиблок середина 2016 г. (в 2 формах: флакон по 300 мг и ампула по 20 мг). Ландиолол доступен в Японии под торговыми марками Onoact (50 мг) и Corbeta (12,5 мг для улучшения качества изображения при коронарной КТ-ангиографии).

Способ действия [ править ]

Препарат действует как β1-селективный блокатор ультракороткого действия. Он быстро гидролизуется до неактивной формы карбоксилэстеразой в печени и псевдохолинэстеразой в плазме, в результате чего период полувыведения составляет около 4 минут. [5]Ландиолол является высокоселективным антагонистом бета-1-адренорецепторов (селективность блокады бета-1-рецепторов в 255 раз выше, чем блокады бета-2-рецепторов), который подавляет положительные хронотропные эффекты катехоламинов адреналина и норадреналина на сердце. где преимущественно расположены бета-1-рецепторы. Считается, что ландиолол, как и другие бета-блокаторы, снижает симпатический драйв, что приводит к снижению частоты сердечных сокращений, уменьшению спонтанного срабатывания эктопических кардиостимуляторов, замедлению проводимости и увеличению рефрактерного периода АВ-узла. Ландиолол не проявляет мембраностабилизирующей активности или внутренней симпатомиметической активности in vitro. В доклинических и клинических исследованиях тахикардия контролировалась ландиололом.ультракороткого действия с быстрым началом и прекращением действия, а также продемонстрированным антиишемическим и кардиозащитным эффектами. [6] На сегодняшний день у ландиолола самое короткое время полувыведения из плазмы и самая высокая кардиоселективность среди β-адреноблокаторов при клиническом применении. Селективность ландиолола для блокады β1-рецептора в 255 раз выше, чем для блокады β2-рецептора. Для сравнения, метопролол имеет гораздо меньшую кардиоселективность (ландиолол в 100 раз более кардиоселективный, чем метопролол [7] и в 8 раз больше кардиоселективности, чем эсмолол [8] ), и в шестьдесят раз более длительный период полувыведения (3-4 часа по сравнению с 3 часами). –4 минуты в случае ландиолола). FDA указывает, что CYP2D6Слабые метаболизаторы будут иметь пониженную кардиоселективность в отношении метопролола из-за повышенных уровней метопролола в крови, поскольку изменение гена снижает превращение метопролола в неактивные метаболиты, что приводит к почти 5-кратному повышению концентрации метопролола в плазме. [9] Активация β2-адренорецепторов способствует расширению бронхов и ускорению клиренса альвеолярной жидкости в системе легочных дыхательных путей. Следовательно, кардиоселективный β1-блокатор с ограниченным действием на β2-рецептор снижает частоту сердечных сокращений без легочных побочных эффектов у пациентов с ХОБЛ.или астма. Фармакологическая стимуляция рецепторов β2 увеличивает коронарный кровоток у здоровых людей и у пациентов с атеросклеротическими коронарными артериями. Таким образом, кардиоселективный β1-блокатор не только снижает потребность миокарда в кислороде во время упражнений, но также выявляет опосредованную β2-рецепторами гиперемию при коронарных нагрузках, при этом избирательно снижая частоту сердечных сокращений. Интересно, что ландиолол не обладает антагонистическими свойствами натрия и кальция, что делает его более подходящим кардиоселективным β-блокатором для пациентов с сердечной недостаточностью из-за его меньшей активности в отношении отрицательной инотропии, но при этом он обладает более высокой эффективностью для снижения частоты сердечных сокращений. В отличие от ландиолола, воздействие других β-блокаторов, таких как эсмолол, усиливает повторную экспрессию β-рецепторов, что объясняет эффект толерантности к лекарству, наблюдаемый при длительной инфузии эсмолола. Длительное воздействие на клетки бета-блокаторов, действующих как фармакохапероны, приведет к увеличению общего поверхностного уровня β1-адренорецепторов, что приведет к усилению реакции на эндогенные агонисты, такие как катехоламины, если лечение внезапно прекратится. Этот феномен был описан как отскок отмены бета-блокаторов. Однако у ландиолола отсутствует заметная фармакохеперонирующая активность, так как ландиолол с трудом проникает через клеточные мембраны из-за большой площади полярной поверхности.

Биотрансформация [ править ]

Ландиолол метаболизируется путем гидролиза сложноэфирной части. Данные in vitro и in vivo позволяют предположить, что ландиолол в основном метаболизируется в плазме псевдохолинэстеразами и карбоксилэстеразами. Гидролиз высвобождает кеталь (спиртовой компонент), который далее расщепляется с образованием глицерина и ацетона, и компонент карбоновой кислоты (метаболит M1), который впоследствии подвергается бета-окислению с образованием метаболита M2 (замещенная бензойная кислота). Активность метаболитов М1 и М2 ландиолола по блокированию бета-1-адренорецепторов составляет 1/200 или менее от исходного соединения, что указывает на незначительное влияние на фармакодинамику, принимая во внимание максимальную рекомендуемую дозу ландиолола и продолжительность инфузии. Ни ландиолол, ни метаболиты M1 и M2 не проявили ингибирующего действия на метаболическую активность различных молекулярных форм цитохрома P450 (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4) in vitro. Содержание цитохрома Р450 у крыс не изменилось после многократного внутривенного введения ландиолола. Нет данных о потенциальном влиянии ландиолола или его метаболитов на индукцию CYP P450 или зависимое от времени ингибирование.

IV ß-блокаторМаксимум. период полувыведения (мин)кардиоселективность (ß1 / ß2)метабилизация
Ландиолол4250псевдохолинэстеразы
Эсмолол930эри-эстеразы
Метопролол4203цитохром P2D6 (Лебер)

Использует [ редактировать ]

Ландиолол показан как антиаритмическое средство в Европе при

  • Наджелудочковая тахикардия и для быстрого контроля частоты желудочков у пациентов с фибрилляцией предсердий или трепетанием предсердий в периоперационных, послеоперационных или других обстоятельствах, когда желателен краткосрочный контроль частоты желудочков с помощью агента короткого действия.
  • Некомпенсаторная синусовая тахикардия, при которой, по мнению врача, учащенное сердцебиение требует специального вмешательства.

Кроме того, ландиолол был одобрен для лечения фибрилляции желудочков или желудочковой тахикардии в Японии.

Ландиолол может использоваться в качестве терапии первой линии для контроля острого желудочкового ритма у пациентов с фибрилляцией предсердий (рекомендация уровня I - Руководящие принципы Европейского общества кардиологов 2020 г. [10] )

Благоприятные эффекты ландиолола были продемонстрированы в более чем шестидесяти клинических испытаниях (поиск в Интернете - август 2018 г.). Ландиолол в целом хорошо переносился с относительно низким риском гипотензии и брадикардии . Большинство клинических испытаний ландиолола проводилось в периоперационных условиях для лечения или профилактики наджелудочковой тахикардии или тахиаритмии до или после кардиохирургических и внесердечных операций. Были опубликованы рандомизированные клинические испытания для сравнения ландиолола с плацебо < [11] [12] [13] дилтиаземом [14] и амиодароном [15] у пациентов с сердечной недостаточностью или без нее. Отчеты о случаях применения ландиолола после инфаркта миокарда, [16]огнеупорные электрические бури [17] . Быстрый оборот ландиолола снизит большинство побочных эффектов из-за самоограниченного приема. Ландиолол может оказывать кардиозащитное действие у крыс с сепсисом, нормализуя коронарную микроциркуляцию за счет блокирования вызванного сепсисом снижения экспрессии сигнальной системы VEGF, но независимо от воспалительных цитокинов.

Эффективность и безопасность ландиолола при септическом шоке изучалась в многоцентровом проспективном рандомизированном контролируемом исследовании, и результаты исследования были опубликованы в известном журнале Lancet Respiratory в 2020 году, демонстрируя клиническое влияние ландиолола на пациентов с сепсисом в значительной степени. уменьшение впервые возникшей аритмии и удержание пациентов в пределах целевого диапазона сердечных сокращений. Кроме того, ландиолол продемонстрировал положительное клиническое воздействие в отношении дней без вентиляции, дней без интенсивной терапии и дней без госпитализации. Пациенты в группе ландиолола имели выживаемость 88% к 28 дню, в отличие от уровня смертности 20% в контрольной группе к 28 дню. Это очень важные результаты, которые могут включать ландиолол в стандарт лечения пациентов с сепсисом , поскольку тахикардия и фибрилляция предсердий являются ключевыми прогностическими факторами сепсиса. Кроме того, тахикардия, превышающая 100 ударов в минуту при поступлении в отделение интенсивной терапии (ОИТ), является фактором риска ухудшения прогноза.[18]

Недавняя публикация в Journal of Cardiology проиллюстрировала в реальных условиях безопасность и эффективность ландиолола для лечения фибрилляции предсердий или трепетания предсердий при хронической сердечной недостаточности (более тысячи пациентов в 209 медицинских учреждениях по всей Японии). В этом обзоре, которое является одним из крупнейших исследований, когда-либо проводившихся у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, требующей внутривенного контроля, сообщение о серьезной гипотензии было у менее 1% пациентов, что подчеркивает кардиоселективность ландиолола с ограниченным влиянием на кровь. давление. Примечательно, что более 70% пациентов относились к классу III или IV по NYHA (35% по NYHA IV), и около 50% имели ФВЛЖ ниже 40%. Среднее время до первого возвращения к синусовому ритму после приема ландиолола составило 14 часов.[19]

Ландиолол - многообещающий препарат для лечения послеоперационной фибрилляции предсердий при внесердечной хирургии с профилем, который позволяет контролировать частоту сердечных сокращений с минимальным влиянием на артериальное давление. Ландиолол обладает ограниченным отрицательным инотропным действием и хорошо переносится дыхательной системой. Дополнительные преимущества, связанные с регуляцией воспалительного ответа и притуплением адренергического пути, вероятно, способствуют снижению частоты возникновения POAF. Использование низких доз (5–10 мкг / кг / мин) обычно достаточно для быстрого контроля частоты сердечных сокращений, что связано с более ранней и более высокой скоростью преобразования в синусовый ритм по сравнению с контролем.

Превосходная переносимость ландиолола в более низких дозах (3-5 мкг / кг / мин) позволяет начинать профилактическое использование во время операции и в послеоперационный период. Профилактика ландиололом связана со снижением частоты послеоперационной фибрилляции предсердий, не вызывая побочных эффектов, связанных с бета-блокадой. Оптимизированная схема инфузии с продолжением инфузии ландиолола в послеоперационный период, по-видимому, связана с лучшим ответом, в то время как инфузии, ограниченной интраоперационным периодом, может быть недостаточно [20]

У пациентов с нарушением функции левого желудочка (ФВЛЖ <40%, ДИ <2,5 л / мин / м2, NYHA 3-4), например, после кардиохирургических операций , во время ишемии или при сепсисе , более низкие дозы, начиная с 1 микрограмма / кг МТ / мин. и постепенно увеличивались при тщательном мониторинге артериального давления до 10 мкг / кг / мин . [21]

Таблица преобразования для непрерывной внутривенной инфузии: мкг / кг / мин в мл / ч (пример ниже для Rapibloc 300 мг / 50 мл = 6 мг / мл концентрации):

кг массы тела5 мкг / кг / мин10 мкг / кг / мин20 мкг / кг / мин30 мкг / кг / мин40 мкг / кг / мин80 мкг / кг / мин
40248121632мл / ч
50510152040мл / ч
603612182448мл / ч
7071421 год28 год56мл / ч
804816243264мл / ч
90918273672мл / ч
10051020304080мл / ч

Формула для расчета часовой скорости инфузии в мл / ч = (Масса тела в кг x Дозировка в мкг / кг / мин) / 100

Ссылки [ править ]

  1. ^ Ikeshita К, Нисикав К, Ториям S, Т Ямашита, Tani Y, Ямад Т, Асад А (2008). «Ландиолол имеет менее сильный отрицательный инотропный эффект, чем эсмолол в изолированных сердцах кроликов». Журнал анестезии . 22 (4): 361–6. DOI : 10.1007 / s00540-008-0640-4 . PMID  19011773 . S2CID  5731527 .
  2. ^ Вада Y, Аиба Т, Tsujita Y, Ито Н, Вада М, Накаджима я, Ишибаши К, Окамура Н, Миямото К, Нода Т, Сугано Y, Канзаки Н, Anzai Т, Кусано К, Ясуда S, Хори М, Огава H (апрель 2016 г.). «Практическая применимость ландиолола, β1-селективного блокатора ультракороткого действия, для лечения быстрых предсердных и желудочковых тахиаритмий с дисфункцией левого желудочка» . Журнал аритмии . 32 (2): 82–8. DOI : 10.1016 / j.joa.2015.09.002 . PMC 4823575 . PMID 27092187 .  
  3. ^ Atarashi Н, Курум А, Яшимы М, Saitoh Н, Ин Т, ЭндоН Y, Хаякав Н (август 2000 г.). «Фармакокинетика ландиолола гидрохлорида, нового бета-блокатора ультракороткого действия, у пациентов с сердечной аритмией». Клиническая фармакология и терапия . 68 (2): 143–50. DOI : 10.1067 / mcp.2000.108733 . PMID 10976545 . S2CID 46146913 .  
  4. ^ Игути S, Ивамура Н, Nishizaki М, Hayashi А, Senokuchi К, Кобаяши К, Сакаки К, Hachiya К, Ichioka Y, КАВАМУРА М (июнь 1992 г.). «Разработка высококардиоселективного бета-блокатора ультракороткого действия, ONO-1101» . Химико-фармацевтический бюллетень . 40 (6): 1462–9. DOI : 10,1248 / cpb.40.1462 . PMID 1356643 . 
  5. ^ ЦО J. 25 апреля 2016; 80 (5): 1106-7
  6. ^ «Краткое описание характеристик продукта Rapibloc» (PDF) .
  7. ^ Baker JG (февраль 2005). «Селективность антагонистов бета-адренорецепторов в отношении человеческих бета1, бета2 и бета3 адренорецепторов» . Британский журнал фармакологии . 144 (3): 317–22. DOI : 10.1038 / sj.bjp.0706048 . PMC 1576008 . PMID 15655528 .  
  8. ^ Okajima M, Takamura M, Танигучи T (август 2015). «Ландиолол, β1-блокатор ультракороткого действия, полезен для лечения наджелудочковых тахиаритмий при сепсисе» . Всемирный журнал реанимации . 4 (3): 251–7. DOI : 10,5492 / wjccm.v4.i3.251 . PMC 4524822 . PMID 26261777 .  
  9. ^ Дин L (2017). «Метопролол терапия и генотип CYP2D6» . В Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS, et al. (ред.). Резюме по медицинской генетике . Национальный центр биотехнологической информации (NCBI). PMID 28520381 . Идентификатор книжной полки: NBK425389. 
  10. ^ European Heart Journal, ehaa612, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa612 Опубликовано: 29 августа 2020 г.
  11. ^ Одзима Т, Накамори М, Накамура М, Кацуда М, Хаята К., Като Т, Китадани Дж, Табата Х, Такеучи А, Ямауэ Х (июль 2017 г.). «Рандомизированное клиническое испытание ландиолола гидрохлорида для профилактики фибрилляции предсердий и послеоперационных осложнений после эзофагэктомии по поводу рака». Британский журнал хирургии . 104 (8): 1003–1009. DOI : 10.1002 / bjs.10548 . PMID 28444964 . S2CID 1079409 .  
  12. ^ Сяо Дж, Хэ П, Цзоу Q, Чжао Y, Сюэ З, Дэн X, Ли С, Го Q, Тао Г, Ян Т, Ланг З, Хэ Дж, Ван X (март 2015). «Ландиолол в лечении интраоперационной наджелудочковой тахикардии: многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование». Журнал клинической анестезии . 27 (2): 120–8. DOI : 10.1016 / j.jclinane.2014.07.003 . PMID 25434501 . 
  13. ^ Сезай А, Мины К, Т Накаи, Хата М, Yoshitake я, Wakui S, Сионо М, Хираям А (июнь 2011 г.). «Ландиолола гидрохлорид для профилактики фибрилляции предсердий после аортокоронарного шунтирования: новые данные исследования PASCAL». Журнал торакальной и сердечно-сосудистой хирургии . 141 (6): 1478–87. DOI : 10.1016 / j.jtcvs.2010.10.045 . PMID 21269646 . 
  14. ^ Сакамото А, Китакадзе М, Такамото С, Намики А, Касануки Х, Хосода С (2012). «Ландиолол, β-блокатор ультракороткого действия, более эффективно устраняет фибрилляцию предсердий, чем дилтиазем, после операции на открытом сердце: проспективное многоцентровое рандомизированное открытое исследование (исследование JL-KNIGHT)» . Тираж журнала . 76 (5): 1097–101. DOI : 10,1253 / circj.CJ-11-1332 . PMID 22361918 . 
  15. Перейти ↑ Shibata SC, Uchiyama A, Ohta N, Fujino Y (апрель 2016 г.). «Эффективность и безопасность Ландиолола по сравнению с амиодароном для лечения послеоперационной фибрилляции предсердий у пациентов интенсивной терапии». Журнал кардиоторакальной и сосудистой анестезии . 30 (2): 418–22. DOI : 10,1053 / j.jvca.2015.09.007 . PMID 26703973 . 
  16. ^ Kiyokuni МЫ, Конисуйте М, Sakamaki К, Кавасим С, Narikawa М, Н Дои и др. (Октябрь 2016 г.). «Благоприятное влияние ранней инфузии ландиолола, блокатора бета-1-адренорецепторов очень короткого действия, на реперфузионный статус при остром инфаркте миокарда». Международный журнал кардиологии . 221 : 321–6. DOI : 10.1016 / j.ijcard.2016.07.076 . PMID 27404699 . 
  17. ^ Канамори К, Аояга Т, Т Mikamo, Цуцуй К, Kunishima Т, Инаб Н, Н Hayami, Murakawa Y (2015). «Успешное лечение рефрактерного ГРОЗЕ С Landiolol После более чем 100 электрических Defibrillations» . Международный кардиологический журнал . 56 (5): 555–7. DOI : 10.1536 / ihj.15-102 . PMID 26346519 . 
  18. ^ Kakihana Y, Nishida O, Taniguchi T и др. Эффективность и безопасность ландиолола, β1-селективного антагониста ультракороткого действия, для лечения тахиаритмии, связанной с сепсисом (J-Land 3S): многоцентровое открытое рандомизированное контролируемое исследование [опубликовано в Интернете в преддверии печати, март 2020 г. 31]. Ланцет Респир Мед. 2020; S2213-2600 (20) 30037-0. DOI: 10.1016 / S2213-2600 (20) 30037-0
  19. ^ Yamashita T, Nakasu Y, Mizutani H, Sumitani K. Проспективное обсервационное исследование ландиолола у пациентов с фибрилляцией предсердий / трепетанием предсердий с хронической сердечной недостаточностью - исследование ландиолола AF-CHF. J Cardiol. 2019; 74 (5): 418-425. DOI: 10.1016 / j.jjcc.2019.05.012
  20. ^ Eur Heart J Suppl. 2018 Янв; 20 (Дополнение A): A10 – A14
  21. ^ SmPC ландиолола гидрохлорид 300 мг

Внешние ссылки [ править ]

  • «Ландиолол» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.